KR20220163501A - 담체 매트릭스를 사용하는 주사가능한 혈관 경화폼을 위한 디바이스 및 방법, 및 이의 용도 - Google Patents

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스위스 브이엑스 베넨쎄라피 운트 포르스청 게엠베하
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Abstract

본 발명은 상세하게는, 주사용 경화제 약물 폼(injectable sclerosant drug foam)에 관한 것으로서, 이러한 약물 폼은
(i) 매트릭스;
(ii) 적어도 하나의 유체;
(iii) 적어도 하나의 경화제 약물;
(iv) 정맥내 용도용으로 허용가능한 의료용 기체 또는 의료용 기체 혼합물
을 포함하며,
(v) 상기 매트릭스는 물리적 특성을 가지고, 이러한 물리적 특성은 변성된 혈액과 유사하며, 여기서, 변성된 혈액은 신선한 인간 정맥 전혈 검체 1 ml 부피로부터 수득가능하며, 이러한 변성된 혈액은 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서 약 70℃ 내지 100℃의 온도에서 약 0.5분 내지 약 10분 동안 가열되고/거나;
(vii) 상기 변성 수준은 지표(indicator)로서 갈색으로의 적색 헤모글로빈의 변화에 의해 한정(define)되며, 여기서, Fe2 +는 헤모글로빈 복합체에서 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 95%의 정도까지 Fe3 +로 환원된다.

Description

담체 매트릭스를 사용하는 주사가능한 혈관 경화폼을 위한 디바이스 및 방법, 및 이의 용도{DEVICES AND METHODS FOR INJECTABLE VASCULAR SCLEROFOAMS USING A CARRIER MATRIX AND USES THEREOF}
본 발명은 의약 및 치료제, 상세하게는 정맥 치료제 분야, 보다 상세하게는 경화요법(sclerotherapy) 분야에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 경화제(sclerosant) 약물, 상세하게는 경화제 약물 폼(foam), 및 경화제 약물 폼의 제조 방법, 및 이들의 용도에 관한 것이다.
인간 및 동물에서 혈관은 동맥 혈관 및 정맥 혈관으로 분류되며, 이러한 분류는 혈관 내 혈액이 심장으로부터 멀리 흐르는지(동맥) 또는 심장 쪽으로 흐르는지(정맥)에 따라 결정된다. 정맥은 기관, 근육, 결합 조직 및 피부로부터 혈액을 수집한다. 정맥혈은 산소 및 영양분의 함량은 낮으나, 이산화탄소 및 최종 대사 산물이 농화(enriched)되어 있다.
활성의 결여로 인한 후천성 기능적 약함(acquired functional weakness) 또는 선천성 결손에 의해 많은 사람들의 다리에서 정맥울혈(venous congestion)이 나타난다. 울혈은 혈액이 생리학적 수준을 초과하여 존재하는 것을 의미한다. 습관이 변하지 않는다면, 울혈은 몇년 이내에 기능 부전(insufficiency)으로 바뀐다. 기능 부전은, 정맥 판막의 기능이 무능해져서 혈액이 역류하는 것을 의미한다. 악순환 시, 기능 부전은 정맥혈 울혈을 더 증가시키고, 시간이 지남에 따라 질환이 증가한다. 정맥류성 정맥(varicose vein)이 기능 부전으로부터 발병하며, 이러한 정맥류성 정맥은 수년 동안 혈액의 과부하에 의해 응력(stress)을 받아 왔으며, 따라서 큰 직경 및 구불구불한 경로(tortuous course)를 나타내는 표재성 정맥(superficial vein)이다. 무능력한 다리 정맥(incompetent leg vein)은 35세 이상의 사람들 중 21% 내지 25%에서 발견되며, 거미 정맥(spider vein)은 심지어 50%에서 발견된다(Uldis Maurins, Barbara H. Hoffmann, Christian Loesch, Karl-Heinz Joeckel, Eberhard Rabe, Felicitas Pannier: Distribution and prevalence of reflux in the superficial and deep venous system in the general population - results from the Bonn Vein Study, Germany. Journal of Vascular Surgery, Vol 48, Issue 3, Sept. 2008, 680-687).
미용적인 문제 외에도, 기능 부전 정맥(insufficient vein) 및 정맥류성 정맥은 울혈, 및 영향을 받는 사지를 통한 불량한 혈액 순환으로 인해 주요 합병증을 유발한다. 이러한 합병증으로는, 통증, 무기력(heaviness), 장시간 걷거나 서 있을 수 없는 상태, 피부 염증, 특히 발목 주변에서 피부 손실 또는 통상적으로 정맥 궤양으로 지칭되는 피부 궤양의 소인이 되는 피부 손상, 작은 외상으로도 심각한 출혈, 영향을 받는 정맥 내에서의 혈액 응고(혈전 정맥염(thrombophlebitis), 혈전증(thrombosis), 색전증(embolic event)) 등이 있다. 클리페-트라우네이-베버 증후군(Klippel-Trenaunay-Weber of syndrome)과 같은 일부 혈관 기형들 또한, 정맥류성 정맥과 함께 발병한다.
팽창된 정맥의 경우, 표적 구조, 예를 들어 정맥류성 정맥의 수술적 제거가 수십년 동안 광범위하게 사용되는 치료법이 되어 왔다. 그러나, 모든 수술적 치료와 마찬가지로, 이는 몇몇 부분적으로 심각한 부작용, 즉 인접한 동맥, 신경 또는 림프관의 손상, 상처 및 반흔(cicatrix)의 발생, 상처 감염, 또는 진통제(narcotic) 약물에 대한 환자의 과민증을 동반할 수 있다. 더욱이, 모든 수술에서 동반되는 조직 손상, 특히 서혜부 또는 슬와 영역(popliteal area)과 같은 접합 영역(junction region)에서의 조직 손상은 질환이 발병된 새로운 정맥의 성장을 유도하는 것으로 보인다.
수술적 제거에 대한 대안으로서, 상이한 방식의 정맥내 폐쇄(endovenous closure) 방법들이 개발되어 왔으며, 이러한 방법들은 합병증 발병률(complication rate)이 매우 낮은 최소-침습 치료를 가능하게 한다.
정맥내(endovenous)라는 용어는, 치료가 질환이 발병된 정맥 내에서 정맥계를 통해 카테터 접근에 의해 수행되는 것을 의미한다. 카테터는 작은 루멘을 가진 관(tube)으로서, 단일 천공 부위(puncture site)를 통해 삽입된다. 이들 방법의 목적은 치료를 받는 정맥 또는 정맥 부분(vein segment)의 영구적인 폐쇄이다. 그 효과는 열 처리(예, 레이저, 고주파, 증기) 또는 화학적 작용제(유체, 폼, 접착제)의 주사에 의해 수득될 수 있다. 카테터 및 프로브의 사용으로 인해, 열 처리 및 접착은 상대적으로 선형 혈관으로 국한되지만, 화학적 작용제는 곡선형이고 구불구불한 부분 및 분지형 정맥 또는 망상 정맥(reticular vein)에도 도달할 수 있다.
말초 정맥에 적용되는 혈관내 방법으로 지칭되는 모든 방법들의 효과는 최내곽(innermost) 조직층, 소위 내피 세포 층 내의 기능성 단백질을 영구적으로 변성시키는 것이다. 상기 변성 과정은 정맥벽에서 혈액 세포, 특히 혈소판의 응집을 유도한다. 이는 정맥 내에서 폐색되는 인공 혈전증의 한 종류이다. 분해(resolve)될 것으로 희망할 수 있는 부수적 혈전증(incidental thrombosis)과는 대조적으로, 치료적 접근법에서, 목적은 치료하는 부분에서 모든 내피를 완전히 변성시키는 것이다. 열적 효과 또는 경화(sclerotic) 효과가 충분히 도달한 혈관벽 부분들만 영구적으로 폐쇄될 것으로 예상할 수 있는 한편, 손상을 입지 않은 내피는 재생되고, 병리학적 혈류를 재발시킬 것이다.
모든 정맥내 시술들은 내피층을 통과하고 근육층에 도달하는 효과로 인한 국소 정맥 경련(vein spasm)과 연관이 있다. 경련은 정맥 직경의 즉각적인 감소를 초래하는 근육 세포의 수축을 의미한다. 정맥내 기술(technique)에 의한 정맥 경련 촉발은 일반적으로, 촉발의 활성을 초과하여 수분 넘게 지속되지 않는다. 그러나, 치료를 받은 정맥 내에서 혈액이 응고하는 한, 경련 또는 경련에 의해 감소된 정맥 크기를 유지하며, 정맥 크기를 조직화하고 고정하는 것이 바람직할 것이다. 폐색 및 혈관 직경 감소는 이러한 종류의 요법의 가장 중요한 2개의 목적이다. 실제 초기 축소는 오로지, 근육층 내에 깊이 도달하여 섬유를 영구적으로 단축시키는 효과에 의해서만 수득될 수 있었다. 한편, 근육층 상에 미치는 효과가 증가할수록, 정맥 천공의 위험이 증가하고, 따라서, 외막(adventitia)으로 지칭되는 고도로 신경지배되는(innervated) 외벽층에 대한 거리가 불과 마이크로미터(㎛)이기 때문에, 치료 동안과 치료 후에 통증이 발생한다. 지금까지 기존의 경화제 또는 열-폐색(thermo-occlusive) 기술들은 모두 이들 문제를 해결하지 못하며, 따라서, 제한된 가치를 가진다. 접착제의 사용은 미래의 해결안일 수 있었으나, 기술들은 여전히 불충분하고, 효과적인 생체적합성 및 완전히 생분해성 기술은 아직까지 혈관내 사용에 이용가능하지 않다.
단순 경화요법은 60년 넘게 알려져 있다. 오늘날 보편적인 액체 경화제 약물은 예를 들어, 세제 특성을 가진 알코올, 예컨대 폴리도카놀 또는 소듐 테트라데실 설페이트이다. 가장 오래된 양식에서, 액체 경화제 약물은 금속 캐뉼러를 통해 혈관 내에 직접 주사된다. 이의 높은 유동성으로 인해, 액체 경화제 약물은 혈류와 함께 흐르고, 혈액과 신속하게 혼합되어, 곧 비효과적인 희석에 도달한다. 혈액 단백질 결합은 유체 경화제의 효과를 부가적으로 제한한다.
액체 경화제 약물의 일부 단점들을 피하기 위해, 액체 경화제 약물을 기체와 혼합함으로써, 경화제 폼을 제조하는 것이 구축되어 왔다. 생성된 경화제 약물 품은 표적 구조, 예를 들어 정맥류성 정맥 내에 주사된다. 포밍(foaming)을 위해, 경화제 약물(예, 소듐 테트라데실 설페이트 또는 폴리도카놀)은 무균 공기 또는 생리학적 기체(이산화탄소, 산소)와 주사기 내에서 또는 기계적 펌프를 사용하여 혼합된다.
문헌에서, 용어 "폼 경화요법", "경화폼(sclerofoam)", "마이크로폼(microfoam)" 및 "경화제 약물 폼"이 사용된다. 경화폼은 액체 경화제를 O2 또는 CO2와 같은 의료용 기체 또는 실내 공기(room air)와, TESSARI 방법을 사용하여 정지 꼭지(stopcock) 또는 루어-연결장치(Luer-connector)를 통해 하나의 주사기에서 또 다른 주사기로 10회 내지 20회 왕복으로 주사함으로써, 주사기를 흔듦으로써, 유체 및 기체를 동시에 흡인함으로써, 또는 펌프, 양압 디바이스, 음압 디바이스, 천공 배출구, 천공 밸브, 프로펠러 또는 회전 브러쉬에 의해 기계적으로 혼합함으로써 제조될 수 있다(GEROULAKOS G.: Foam sclerotherapy for the management of varicose veins: a critical reappraisal, Phlebolymphology Vol 13, No.4 (2006) p181-220).
폼이 적절하게 주사된다면, 폼은 수초 내지 수분으로 다양한 특정한 시간 동안 혈액을 완전히 대체할 것이다. 이때, 정맥벽과의 접촉은 단순히 정맥벽을 지나가는 액체 볼루스(bolus)의 경우보다 더욱 강하다. 내피(최내곽 벽 층) 상에서의 경화제의 화학적 반응은 매개층(media layer)까지 확대되고, 근육 경련을 촉발할 것이며, 이는 동일한 화학적 농도의 유체 경화제의 경우보다 더 강할 수 있다.
포밍은 약물의 표면적을 증가시킨다. 이의 강성도 및 점성이 더 높기 때문에, 경화제 약물 품은 액체 경화제 약물보다 경화(sclerosis)를 유발하는 데 더 효과적이다(Thickening of the vessel wall and sealing off the blood flow; Yamaki T, Nozaki M, Iwasaka S,: Comparative study of duplex-guided foam sclerotherapy and duplex-guided liquid sclerotherapy for the treatment of superficial venous insufficiency, 2004, Dermatol Surg 30 (5): 718-22; Evaluation of the Efficacy of Polidocanol in the Form of Foam Compared With Liquid Form in Sclerotherapy of the Greater Saphenous Vein: Initial Results; Claudine Hamel-Desnos, Philippe Desnos, Jan-Christoph Wollmann, Pierre Ouvry, Serge Mako, Francois-Andre Allaer, Dermatol Surg 29 (12): 1170-1175 (2003); WO 95/00120 J. Cabrera et al. 1995).
점성 외에도, 경화폼의 중요한 특성은 음파 에너지를 반사시키는 기체의 함유로 인해 초음파 스캔에서의 이의 가시성(visibility)이다(도 1). 따라서, 폼 주사는 초음파에 의해 모니터링될 수 있고, 투여량은 개별 필요조건에 맞게 조정될 수 있으며, 이는 유체 경화제의 신호는 유체 혈액과 상이하지 않기 때문에 유체 경화제에서는 실현 가능하지 않다.
그러나, 기체는 축적되어 음향 음영(acoustic shadow)을 초래하여, 관련된 해부학적 구조를 가릴 수 있다. 모든 루멘이 폼으로 완전히 충전되어 있거나 혈액 상에 부유하는 폼 층만이 존재하는지 말하기가 곤란하다(도 1).
일부 초음파 조영제가 개발되어 있으며, 예를 들어, US 20020031476 A1은 초음파 조영 증강을 위해 인지질을 함유하는 안정화된 기체 에멸전을 개시하거나 US 4466442 A는 계면활성제(tenside)를 사용하여 초음파 진단용 조영 매질로서 기체 미세기포의 제조를 위한 담체 액체 용액을 개시하고 있긴 하지만, 이러한 매질들은 경화요법을 최적화하는 데 사용되어 오진 않았다.
임상 실시에서, 대부분의 경화요법은 총 원주 내피 변성의 측면에서 완전하지 않다. 예를 들어, 느린 주사의 경우와, 마찬가지로 주사 속도를 제한하는 복잡하고 구불구불한 정맥류 형성의 경우, 폼은 혈액을 대체하는 대신 혈액 상에 부유할 것이다. 오로지 내피의 일부 변성만이 달성될 것이다. 시도에서, 환자를 180° 축방향으로 회전시키더라도 폼은 반대쪽 정맥벽에 충분히 도달하지 않을 것임을 보여주었다.
보편적인 경화폼에는 몇몇 더 많은 단점들이 존재한다: 폼이 너무 빠르게 주사되는 경우, 폼은 건강한 정맥에도 확산될 것이며, 의도되지 않은 폐쇄 또는 혈전증을 초래할 수 있다. 폼 주사 후, 폼-유도 경련에 의해 정맥이 이의 본래 직경의 백분율까지 축소되는 경우, 상당량의 폼이 질환에 걸린 혈관 또는 건강한 이웃 혈관에 이동할 것이며, 동일한 결과를 낳을 것이다. 보편적인 폼은 제자리에서 지탱하여 머무르기에는 기계적으로 너무 약하다.
초기 경험에서, 신속한 제거라는 생각에서, 폼이 단기간 이내에 붕괴되는 것이 가장 환영받는 것이었다. 그러나, 신속한 폼 붕괴로 인해, 모든 화학물질들이 수분 이내에 순환계로 전달되어, 기관지 경련 또는 시력 장애와 같은 부작용을 초래할 수 있다. 안정성의 결여는 보편적인 경화제 폼의 가장 중요한 단점인 것으로 보인다.
경화요법 과정은 상세하게는, 경화폼이 질환에 걸린 정맥 내에 주사되는 경우, 경화폼은 혈액을 대체하며, 정맥벽과 접촉하고, 정맥 경련을 촉발하는 것이다. 이는 저항의 증가로서 폼 주사 동안에 느껴질 수 있으며, 이는 주사를 중단할 신호로서 간주된다. 현재 네이티브(native) 측 분지(side branche)가 경련성(spastic) 표적 정맥과 비교하여 낮은 흐름 저항을 가지므로, 추가의 주사는 통상 의도되지 않은 장소에 가게 될 것이다. 폼 주사가 이때 중단되는 경우, 방해받지 않은 부행 흐름(collateral flow)이 과잉투여량 중 소량을 희석시키고, 부작용을 예방할 것이다.
경련성 정맥의 근육계는 폼 주사 후 5분 내지 60분 이내에 이완될 것이며, 그런 다음, 보편적인 폼의 나머지가 늦게라도 세척되어 나갈 것이다. 정맥 경련이 사라질 때, 혈액은 표적 혈관으로 되돌아갈 것이다. 외부 압박(스타킹(stocking), 붕대)에 의해, 치료받은 정맥으로 되돌아가는 혈액의 양이 어느 정도 감소할 수 있긴 하지만, 이는 효과적으로 또는 심지어 완전히 피해질 수는 없다.
폼 주사 후, 정맥은 수시간 내지 수일 이내에 폐쇄될 것이다. 그러나, 정맥 폐쇄는 내피 변성으로 인해 발생할 수 있을 뿐만 아니라, 내피 중 일부만 변성되더라도 폐색성 혈전이 그 장소에서 형성되고 혈류를 감소시키거나 중단시킬 수 있기 때문에 발생할 수 있다. 그런 다음, 정맥 부분 중 추가의 부분들이 혈전증으로 인해 폐쇄될 것이며, 이는 성공인 것으로 보일 것이다. 그러나, 완전한 내피 변성을 갖지 않는 영역들에서의 모든 혈전성 폐색은, 내피가 여전히 필수적이기 때문에 가역적이다. 따라서, 치료 후 수일 내지 수주 이내에 초음파 검사에 의해 입증된 임의의 폐쇄는 내피 파괴 또는 폼 치료의 성공을 입증하지 못한다. 이러한 종류의 폐쇄가 발생하는 경우, 이는 완전하지 않거나, 안정하지 않거나 조기 재발을 보일 것이다. 사실상, 첫해 이내의 "재발"의 많은 경우들은 불충분한 폼 분포에 의해 유발되는 원발성 내피 파괴 실패를 나타낸다.
불완전한 내피 파괴의 경우, 혈전 기 및 재소통(recanalisation) 기가 경쟁하고, 임상적으로 통증성 정맥염(painful phlebitis)으로 나타날 것이다. 이는 종종, 내피 변성 후 일반적인 염증 반응보다 임상적으로 더 강하다.
최적화된 폼은 훨씬 더 높은 점성으로 인해, 질환에 걸린 정맥에서 혈액을 완전히 대체하여, 불완전한 폼 치료의 문제를 해결할 수 있어야 한다.
원발성 정맥 폐쇄에서, 이러한 혈관에 더 이상의 관류가 존재하지 않으며, 병리학적 역류가 제거된다. 이는 수술에 의해 달성되는 것과 동일한 혈류동태학적 효과(hemodynamic effect)("환류(reflux)의 제거")이며, 이는 치료 품질의 주요 종점이다.
수술과는 대조적으로, 정맥은 여전히 제자리에 존재한다. 최적의 결과를 위해, 이는 가시적이어서도 안 되고 만져져서도 안 된다. 환자는 움직이거나 쉬고 있을 때 이의 존재를 느껴서는 안 된다. 그러나, 이러한 목적은 오늘날의 경화요법에 의해서는 더 큰 정맥에 대해서는 도달되지 않는다. 그 이유는, 이들 기술이 오로지 복잡한 축소 및 조직화 과정을 촉발하며, 이러한 과정은 정맥의 크기에 따라 수주 내지 수개월이 소요될 것이기 때문이다.
빈번하게는, 정맥은 치료 전에 가졌던 것과 동일한 직경을 회복한다. 총 폐색 시 정맥 내에 함유된 응고된 혈액의 총 양은 조직화 과정의 기간 및 증상을 결정할 것이다. 혈관 내의 응고된 혈액은 대사에 의해 제거되어야 할 것이며, 큰 혈전성 정맥으로부터 결합 조직의 작은 스트링(string)으로의 변화를 수행할 것이다. 사실상, 통증성 염증, 갈색 변색, 장기간 지속되는 경화(induration) 및 여전히 가시적인 정맥류성 정맥과 같은 원하지 않는 부작용의 발생은 정맥 직경과 함께 상승하며, 치료받은 사례들 중 80% 이하에서 발생할 수 있다.
경화폼 치료의 효과는 이의 물리적 안정성에 따라 다른 것으로 가정된다. 폼 경화제의 안정성은, 폼의 50%가 붕괴될 때까지의 시간을 말하는 소위 용적 반감기(volume half life)에 의해 평가된다. 실리콘-무함유 플라스틱 주사기에서 제조되는 폴리도카놀 마이크로폼의 보편적인 용적 반감기는 60초 내지 180초이다. 하나의 주사기에서 또 다른 주사기로 왕복으로 주사함으로써 강제(forced) 포밍 시술 및 유리 주사기를 사용하여, 210초의 용적 반감기가 수득될 수 있으며, 이러한 종류의 폼을 적용한 후 훨씬 더 양호한 결과가 관찰된다.
따라서, 최적화된 폼 경화제에 대한 하나의 주요 목적은 연장된 용적 반감기를 수득하는 것이다. 달성 가능하다면, 내피에 미치는 효과 또한 더 강해질 것이다. 동일한 농도의 경화제를 사용하여, 변성 효과는 혈관벽에의 상호작용 시간과 함께 커질 것이다. 화학적 작용제의 투여량은 잠재적으로 감소될 수 있다.
선행 종류의 경화폼은 신속하게 분해되기 때문에, 원하지 않는 부작용의 비율이 높으며: 이동된 폼에 의해 유발되는 혈전증(심부 정맥(deep vein)의 폐색)이 4% 이하의 비율로 나타난다. 건강한 근막외 정맥(epifascial vein)의 원하지 않는 폐쇄는 20% 이하로 추정되며, 한편, 임상적 후유증은 아직 알려져 있지 않다.
대부분의 종래의 폼 치료법들은 목적으로 하는 성공을 위해 몇몇 세션(session)을 필요로 한다. 이따금, 치료 계획은 5회 내지 10회의 방문으로 이루어진다. 이는 환자 및 의사에 있어서 시간 소모적인 일이다. 또한, 붕대 또는 스타킹의 착용 시간이 연장된다.
요약하자면, 질환에 걸린 정맥을 보편적인 경화요법 기술로 치료하는 경우, 임의의 시도는 불완전하며, 관련된 부작용을 유도하거나 빈번하게는 재발을 나타낸다. 질환에 걸린 정맥이 시술 종료 시 영구적으로 폐쇄되지 않을 것이다. 공간 소모적이며 증상을 보이는 구조가 수주 내지 수개월 동안 남아 있을 수 있다. 질환에 걸린 정맥을 즉시 영구적으로 폐쇄하기 위한 수단을 가지는 것이 유리할 것이다.
폼 경화요법을 개선하기 위한 몇몇 시도들이 있어 왔다. WO 2006/037735 A1은 멸균 경화제 및 멸균 기체용 밀봉 용기를 사용함으로써 의료용 폼을 제조하기 위한 디바이스를 개시하고 있으며, 이는 기체 및 경화제가 더 큰 용기로부터 흡입될 필요가 없기 때문에 시술의 위생적인 양태 및 단순화에 기여한다. 그러나, 폼의 불충분한 물리적 특징은 변하지 않은 채로 남는다.
압축 기체에 의해 제조되는 개선된 치료용 경화폼은 US 8,091,801 B2에서 청구가 포기되어 있다. 그러나, 이들 폼 또한, 수분을 초과하는 용적 반감기에 도달하지 못한다.
이산화탄소 또는 제논과 같은 기체를 이용한 치료용 마이크로폼의 제조는 예를 들어, US 7,357,336 B2에서 청구가 포기된 바와 같이, 질소와 같은 다량의 느린 재흡수성 기체에 의해 유도되는 부작용을 감소시키는 것으로 제안되어 왔다. 그러나, 이러한 부작용은 1개 세션 당 10 cc 미만의 폼 용적을 적용하는 경우 드물게 나타난다. 기술적 폼 특성은 상당히 변하지 않으며, 특히 반감기는 불충분하게 짧은 채로 남아 있다.
국제공개특허 제2006-037735호(2006.04.13.)
선행 기술의 경화제 약물 및 경화제 약물 폼의 모든 단점들을 극복하기 위해, 이상적인 경화제 성분은 다양한 특징들을 충족시켜야 하며: 폼은, 표적 정맥을 완전하고 정확하게 채우기 위해 상당히 증가된 일관성(consistency) 또는 강성도를 가져야 한다. 상이한 접근법들에 맞게 점성은 조정되어야 하는데, 예를 들어 작고 긴 공동(cavity)에 주사하는 경우 점성이 낮아야 하거나, 짧거나 큰 공동에 대해서는 점성이 높아야 한다. 폼은 카테터를 통해 주사될 수 있어야 한다. 폼은 표적 구조의 장기간 지속되는 경련을 유도해야 한다. 표적 구조 내에 주사된 후, 폼은 폐색이 완료될 때까지 상기 구조 내에 남아 있어야 한다. 표적 정맥 내의 폼은 서서히 용해되어, 화학적 작용제가 순환계로 유입되는 것을 감소시켜야 한다. 이를 위해, 폼은 수시간 내지 수일에 달하는 용적 반감기를 가져야 한다. 폼은 초음파 스캔에서 명확하게 가시적이어야 하지만, 그렇더라도, 폼은 관련된 음향 음영을 생성하지 않아야 하고, 항상 모든 관련된 조직 및 혈관 구조를 보여주어야 한다. 더욱이, 폼은 인간에 적용하기에 안전해야 하며, 특히, 혈전증 또는 색전증과 같은 원하지 않는 부작용의 발생률이 이전의 폼 기술 및 제품보다 상당히 더 낮아야 한다. 마지막으로, 폼은 경화제 이외의 다른 화학물질을 함유하지 않아야 하고, 100% 생체적합성이며 생분해성이어야 한다. 따라서, 과제는 요망되는 특성을 가진 경화제 약물 폼을 제공하는 것이다.
본 발명은 매트릭스를 포함하는 경화제 약물 폼에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 매트릭스는 변성된 혈액, 바람직하게는 자가 혈액 검체로부터 제조되며, 적어도 하나의 유체 및 적어도 하나의 경화제 약물과 함께 분산되고, 정맥내 적용에 사용가능한 기체를 이용하여 포밍된(foamed) 변성된 혈액을 포함한다.
본 발명은 특히, 주사용 경화제 약물 폼에 관한 것이며,
이러한 약물 폼은
(i) 매트릭스;
(ii) 적어도 하나의 유체;
(iii) 적어도 하나의 경화제 약물;
(iv) 정맥내 용도용으로 허용가능한 의료용 기체 또는 의료용 기체 혼합물
을 포함하며,
(v) 상기 매트릭스는 물리적 특성을 가지고, 이러한 물리적 특성은 변성된 혈액과 유사하며, 여기서, 변성된 혈액은 신선한 인간 정맥 전혈 검체 1 ml 부피로부터 수득가능하며, 이러한 변성된 혈액은 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서 약 70℃ 내지 100℃의 온도에서 약 0.5분 내지 약 10분 동안 가열되고/거나;
(vii) 상기 변성 수준은 지표(indicator)로서 갈색으로의 적색 헤모글로빈의 변화에 의해 한정(define)되며, 여기서, Fe2 +는 헤모글로빈 복합체에서 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 95%의 정도까지 Fe3 +로 환원된다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 특히, 주사용 경화제 약물 폼에 관한 것이며,
이러한 약물 폼은
(i) 변성된 혈액;
(ii) 적어도 하나의 유체;
(iii) 적어도 하나의 경화제 약물;
(iv) 정맥내 용도용으로 허용가능한 의료용 기체 또는 의료용 기체 혼합물
을 포함하며,
(v) 여기서, 변성된 혈액은 특정한 변성 수준을 특징으로 하며;
(vi) 여기서, 상기 변성 수준은 변성된 혈액의 색상에 의해 한정되고, 변성된 혈액의 상기 색상은,
신선한 인간 정맥 전혈 검체 1 ml 부피를, 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서 약 70℃ 내지 100℃의 온도에서 약 0.5분 내지 약 10분 동안 가열하여 변성된 혈액과 유사 또는 동일하고/거나;
(vii) 상기 변성 수준은 지표로서 갈색으로의 적색 헤모글로빈의 변화에 의해 한정되며, 여기서, Fe2 +는 헤모글로빈 복합체에서 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 95%의 정도까지 Fe3 +로 환원된다.
인간 혈액을 변성시키는 방법에는 여러 가지가 있으므로, 요망되는 효과는, 전혈 검체 1 ml 부피를, 75℃ 내지 100℃의 온도에서 가열 요소와 0.5분 내지 10분 동안 원주 접촉시킴으로써 가열된 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서, 적절한 변성도에 대한 지표로서 가열 노출 동안 헤모글로빈의 적색이 갈색으로 변하는 것을 이용하여 변성을 수득하는 본 발명의 하나의 특정한 실시형태에 의해 정해진다. 이러한 구체적인 목적에 필요한 변성은 열 전도, 열 또는 에너지 방사선에 의해, 또는 가열된 유체 또는 기체와의 혼합에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 변성된 혈액은, 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서, 81℃에서 3분 동안 가열 요소와 원주 접촉에 의해 가열된 전혈 검체 1 ml 부피에 상응한다.
분산액은 변성된 혈액을 적어도 하나의 유체 및 적어도 하나의 경화제 매질과 가속(acceleration)과 같은 기계적 힘을 사용하여 혼합하고, 유체 내에 분산된 작은 입자를 수득하기 위해 유체 빔의 서행(slow down)에 의해 수득된다.
경화제 폼은 적어도 하나의 경화제를 포함하는 분산액을 의료용 기체, 예컨대 O2 또는 CO2 또는 이들의 조성물과 혼합함으로써 수득된다.
나아가, 본 발명은 매트릭스를 기재로 하는 경화제 약물 폼의 제조 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은
(a) 안정한(stabile) 매트릭스를 생성하는 단계;
(b) 입자 크기를 5 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 120 ㎛ 미만, 보다 더 바람직하게는 50 ㎛ 미만으로 수득하기 위해 힘을 적용함으로써, 약학적으로 허용가능한 액체 내에서 매트릭스를 분산시키는 단계로서, 일 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 액체는 상기 적어도 하나의 경화제 약물이거나 상기 적어도 하나의 경화제 약물을 포함하는, 단계;
(c) 단계 (b)에서 수행되지 않는다면, 분산액을 적어도 하나의 경화제 약물과 혼합하는 단계;
(d) 선택적으로, 50 ㎛ 내지 120 ㎛보다 큰 입자를 배제하기 위해 현탁액 또는 에멀젼을 여과하는 단계;
(e) 정맥내 용도용으로 허용가능한 기체를 이용하여 분산액을 포밍하는 단계
를 포함한다.
나아가, 본 발명은 인간 혈액 매트릭스, 바람직하게는 자가 혈액으로부터 제조되는 인간 혈액 매트릭스를 기재로 하는 경화제 약물 폼의 제조 방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은
(a) 혈액 검체를 변성시키는 단계;
(b) 입자 크기를 5 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 120 ㎛ 미만, 보다 더 바람직하게는 50 ㎛ 미만으로 수득하기 위해 힘을 적용함으로써, 약학적으로 허용가능한 액체 내에서 변성된 혈액을 분산시키는 단계로서, 일 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 액체는 상기 적어도 하나의 경화제 약물이거나 상기 적어도 하나의 경화제 약물을 포함하는, 단계;
(c) 단계 (b)에서 수행되지 않는다면, 분산액을 적어도 하나의 경화제 약물과 혼합하는 단계;
(d) 선택적으로, 50 ㎛ 내지 120 ㎛보다 큰 입자를 배제하기 위해 현탁액 또는 에멀젼을 여과하는 단계;
(e) 정맥내 용도용으로 허용가능한 기체를 이용하여 분산액을 포밍하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스(도 5)에 관한 것으로서, 이러한 디바이스는
(a) 혈액 검체 추출 및 폼 분포용 카테터(1),
(b) 혈액 수집 및 변성용 제1 용기(4),
(c) 제1 용기에 물리적 또는 열적으로 연결되어 있는, 열, 방사선 또는 화학물질에 의해 변성시키기 위한 외부 요소(external element)(6),
(d) 적어도 하나의 유체 및/또는 적어도 하나의 경화제용 제2 용기(10),
(e) 제1 용기 및/또는 제2 용기의 내용물을 혼합/분산시키기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(7a),
(f) 분쇄 요소(chopping element)(7b),
(g) 필터 요소(13),
(h) 분산액을 담기 위한 제3 용기(14),
(i) 의료용 기체를 함유하는 제4 용기(18),
(j) 제3 용기 및/또는 제4 용기의 내용물을 포밍하기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(16),
(j) 2-웨이 스위치, 1-웨이 밸브, 단일 정지 꼭지(stop cock) 또는 이들의 조합(2, 3, 9, 15, 17),
(k) 디바이스에의 보조 접근물, 예를 들어, 음압 또는 양압을 적용하거나 유체 또는 기체를 공급하기 위한, 디바이스에의 보조 접근물(4a, 8, 11a, 11b, 19),
(l) 모든 모듈러 부분들을 연결하는 연결 요소
를 포함한다.
본원에서, 일정한 양의 혈액은 카테터(1)를 통해 표적 정맥으로부터 채혈된 다음, 제1 용기(4)로 이송되고, 여기서, 혈액은 변성 유닛(6)의 도움에 의해 변성된다. 변성된 혈액은 제2 용기(10) 유래의 유체 및/또는 경화제와 혼합되어, 기계적 힘(7)의 적용에 의해 분산액을 형성한다. 혼합 시술이 단독으로 120 ㎛보다 큰 입자를 남길 경우, 분쇄 유닛(7b)이 첨가되고, 분산액은 1회 또는 여러 번 통과한다. 120 ㎛보다 큰 입자가 분산액에 존재하지 않도록 보장하기 위해, 분산액은 여과되고(13), 제3 용기(14)에 이송될 수 있다. 그런 다음, 의료용 기체를 제공하는 제4 용기(18)에의 연결이 구축되고, 기계적 힘(16)을 적용함으로써 기체를 분산액과 혼합하여 폼이 생성된다. 마지막으로, 폼은 용기들(14, 18) 중 하나에 제공되고, 카테터(1)를 통해 질환에 걸린 정맥으로 옮겨진다.
나아가, 본 발명은 경화제 약물 폼 제조용 키트에 관한 것으로서, 이러한 키트는
(i) 자가 혈액을 멸균 변성시키기 위한 디바이스
(ii) 선택적으로 적어도 하나의 액체
(iii) (ii)에 포함되지 않는다면, 선택적으로 적어도 하나의 경화제
(iv) 선택적으로 의료용 기체, 예컨대 CO2 및/또는 O2 또는 이들의 혼합물
(v) 선택적으로, 정맥 접근 및 폼 전개(deployment)를 위한 하나 또는 몇몇의 카테터
를 포함한다.
나아가, 본 발명은 변성된 혈액의 매트릭스를 기재로 하는 경화제 약물 폼을 사용한 정맥 기능 부전의 치료 방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은
(i) 질환에 걸린 정맥에 접근하는 단계;
(ii) 변성된 혈액을 기재로 하는 경화제 약물 폼을 제조하는 단계;
(iii) 질환에 걸린 정맥을 따라 경화제 약물 폼을 전개하는 단계
를 포함한다.
도 1a 내지 도 1b: 폴리도카놀 마이크로폼의 주사 후, 정맥류성 정맥의 초음파 스캔으로서, a: 길이방향 도면, b: 단면도. 기체를 반사시키는 음향의 함량은 폼 컬럼의 가시성(visibility)에 관여할 뿐만 아니라, 중요한 정보를 가리는(hide) 음향 음영(화살표)의 형성에도 관여한다.
도 2a 내지 도 2b: 본 발명에 따른 폼의 적용 후, 초음파 영상으로서, a) 길이방향 도면, b) 단면도. 폼 침착물을 선명하게 볼 수 있으나(화살표), 초음파에 대해 상당히 투과성(transparent)이다.
도 3a 내지 도 3c: Tessari 방법에 따라 2 ml 애톡시스클레롤 2% + 8 ml 실내 공기로 제조된 것(M2), Tessari 방법에 따라 각각 2 ml 애톡시스클레롤 2%, 2 ml 글루코스 70% + 6 ml 실내 공기 2%로 제조된 것(GM7-04)인 보편적인 백색 경화폼(M2, GM7-04)과, 2 ml 변성된 혈액 매트릭스, 2 ml 애톡시스클레롤 2% 및 6 ml 실내 공기로 제조된 본 발명에 따른 경화폼(HS2)의 비교. 변성된 전혈의 함량으로 인해, 이러한 검체의 색상은 갈색이다. 시계는 혼합 후 시간을 보여준다. 보편적인 경화폼에서, 붕괴는 심지어 30초 후에 혈관의 바닥에서 보이고(a), 90초 후에는 15% 내지 20%에 도달하였으며(b), 이는 추정된 반감기 210초 이하에 상응한다. 이러한 검체에서, 개선된 폼은 4시간 후에도 여전히 안정하며, 부분적으로 확대된 기포가 있기는 하지만, 붕괴된 유체의 부분은 15% 미만이다(c).
도 4a 내지 도 4d: 보다 높은 강성도 및 점성으로 인해, 폼은 정맥 내에서 매우 정확하게 분포될 수 있다. 이는, c) 수직 관 위치 및 d) 심지어 수평 관 위치에서 본 발명에 따른 폼(애톡시스클레롤 1%, 2 ml, 2 ml 변성된 혈액 매트릭스 + 6 ml 여과된 실내 공기, 혼합 후 100초)과 비교하여, a) 수직 관 위치 및 b) 기울여진 관 위치에서 보편적인 폼(애톡시스클레롤 1%, 2 ml + 8 ml 여과된 실내 공기, 혼합 후 100초)을 보여주는 투명한 관을 사용하여 시험관내에서 나타난다. 보편적인 폼은 확산되고 웨지-형으로 분포되며(b), 폼 경계의 곡선은 시험관의 불균질한 비-점착성 코팅으로 인한 것이다. 본 발명의 폼은 시험관의 임의의 공간적인 배향에서 구별되는 직사각형 경계선을 형성한다(c, d).
도 5a: 인풋-아웃풋 스위치(IOS, 2)와 함께 카테터(1) 를 사용하여, 자가 혈액을 기재로 하는 매트릭스를 사용하여 주사용 경화폼을 제조하기 위한 디바이스의 도식으로서, 여기서, IOS는 제1 용기(4)에 연결된 2-웨이 정지 꼭지, 또는 단일 정지 꼭지의 쌍일 수 있으며, 이러한 용기는 인테그럴 또는 교환가능한 열 제공 및/또는 열 전달 유닛(6)에 맞게 되어 있다. 적합한 혈액 변성도는 열-변성 유닛(5)에 부착된 검출기 시스템(4b)에 의해 확인되며, 이러한 유닛(5)은 선택적인 IOS(3, 9)를 통해 제2 용기(10)에 연결되며, 한편, 분산 수단(7a), 선택적으로 절단 디바이스(7b)와 통합하고 있다. 유체 또는 경화제의 외부 공급을 위한 선택적인 연결장치(8), 헹굼을 위하거나 양압 또는 음압을 제공하기 위한 선택적인 연결장치(11a, 11b, 19a, 19b)는 용기(4 또는 10)와 관련하여 적합한 위치에 첨가될 수 있다. 점선은 (4)부터 (10)까지의 단일 경로를 나타내거나, 다수의 왕복 경로를 나타낼 수 있다. 용기(4), 용기(10), 관련 IOS 및 연결장치는 변성 및 분산 유닛(12)으로서 요약될 수 있다.
분산액은 선택적으로, 필터 요소(13)를 통해, 분산액을 담기 위한 용기(14), 의료용 기체를 함유하기 위한 용기(18) 및 기계적 힘 또는 에너지를 적용하기 위한 수단(16)으로 이루어진 포밍 유닛(20)까지 통과된다. 더욱이, IOS(15, 17), 및 의료용 기체를 외부에서 공급하기 위한 수단(19)도 나타나 있다.
용기들을 연결하는 선은 혈액(두꺼운 선), 분산액(두꺼운 점선) 및 폼(작은 점선)의 흐름을 가리킨다.
도 5b: 혈액 변성은 또한, 가열된 유체 또는 증기를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 경우, 가열 요소(6)는 용기들 중 하나에 부착되어, 가열된 유체, 가열된 경화제 및/또는 증기, 예컨대 가열된 기체를 제공하고, 가열된 성분은 변성 용기(4)로 이송된다.
도 5c: 간략화를 위해, 포밍 유닛(20)은 유닛(12)의 용기 및 다른 요소로 대체될 수 있으며, 필터 요소(13)를 사용하지 않거나 용기(4) 및 용기(10)를 연결하는 스위치드 바이패스 어레이에서 이를 옵션으로서 제공하고, 의료용 기체를 공급하기 위해 보조 접근점(8, 11)을 사용한다.
도 6: 80℃ 내지 95℃의 시술 온도에서 주사기에서 제조되고 조직 상에서 확산되는 검체를 비교하는 이러한 실시예에서, 내재하는(inherent) 고형체를 형성하는 열-변성된 혈액.
도 7: 발생 후 상이한 시점들, 7a) 1분, 7b) 3분, 7c) 30분, 7d) 24시간에서 본 발명에 따른 경화제 약물 폼의 안정성의 비교.
도 8: 통상적인 경화제 폼 및 본 발명에 따른 폼의 초음파 비교. Tessari 방법에 따라 2 ml 애톡시스클레롤 1% 및 8 ml 실내 공기로 제조된 보편적인 경화제 폼을 주사하여, 직경이 5 mm인 분지화된 인간 정맥을 충전하였으며(m), 1 ml 변성된 전혈로부터 제조된 본 발명의 폼의 검체를 주사하여, 직경이 5 mm인 동일한 정맥의 평행 분절을 충전하였다(hs). 4시간 후, 초음파는 잔여량의 보편적인 폼을 보여주지 않았으며(m), 한편, 본 발명의 폼은 여전히 존재한다(hs).
도 9: 보편적인 경화제 폼(9a) 및 본 발명에 따른 새로운 경화제 폼(9b)의 점성의 볼 시험 측정.
본 발명은 매트릭스를 포함하는 경화제 약물 폼에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 매트릭스는 변성된 혈액을 포함하거나, 변성된 혈액과 유사한 물리적 특성을 가진다.
본 발명은 특히, 주사용 경화제 약물 폼에 관한 것이며, 이러한 약물 폼은
(i) 매트릭스;
(ii) 적어도 하나의 유체;
(iii) 적어도 하나의 경화제 약물;
(iv) 정맥내 용도용으로 허용가능한 의료용 기체 또는 의료용 기체 혼합물
을 포함하며,
(v) 상기 매트릭스는 물리적 특성을 가지고, 이러한 물리적 특성은 변성된 혈액과 유사하며, 여기서, 변성된 혈액은 신선한 인간 정맥 전혈 검체 1 ml 부피로부터 수득가능하며, 이러한 변성된 혈액은 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서 약 70℃ 내지 100℃의 온도에서 약 0.5분 내지 약 10분 동안 가열되고/거나;
(vii) 상기 변성 수준은 지표로서 갈색으로의 적색 헤모글로빈의 변화에 의해 한정되며, 여기서, Fe2 +는 헤모글로빈 복합체에서 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 95%의 정도까지 Fe3+로 환원된다.
본 발명자들은, 안정화 매트릭스가 물리적 특성, 즉 높은 점성을 필요로 한다는 것을 발견하였다. 매트릭스의 점성은 볼 시험(ball test)을 사용하여 측정될 수 있으며, 이 시험에서, 폼은 10 ml 주사기에서 제조되고, 주사기는 수평으로 기울여진 위치로부터 60° 각도에 위치한다. 직경이 13 mm이고 중량이 1.3 g인 작고 둥근 볼을 폼의 상부에 위치시키고, 폼을 통해 이동하는 볼의 속도를 측정한다. 이러한 설정을 사용하여, 볼의 속도는 보편적인 마이크로폼에서 1.7 cm/s 내지 2.3 cm/s이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 폼은 볼을 1　cm/s 미만, 바람직하게는 0.7 cm/s 미만, 보다 바람직하게는 0.5 cm/s 미만, 가장 바람직하게는 0.25 cm/s 미만의 속도까지 서행시킨다.
용어 "매트릭스"는 물리적 담체로서 역할을 하는 구조를 한정(define)한다. 이는 몇몇 화학 결합을 배제하지 않으나, 주요 효과는 물리적이다. 경화제의 화학 결합을 피하거나 감소시키기 위해, 이들은 바람직하게는 매트릭스의 적절한 발생 후에 첨가된다.
매트릭스를 포함하는 폼은 여전히 생물학적으로 분해될 수 있으면서도, 보편적인 경화제 폼보다 시험관내에서 더 긴 반감기를 가지는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 매트릭스를 포함하는 폼은 적어도 30분 이상, 보다 바람직하게는 적어도 1시간 이상, 보다 더 바람직하게는 적어도 2시간, 보다 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간의 반감기를 가진다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 매트릭스를 포함하는 폼은 적어도 4시간 동안 정맥 내에서 안정하며, 이는 4시간 후 폼이 초음파 영상에서 여전히 가시적임을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 매트릭스는 조성물이며, 이는 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기에서 50℃ 내지 100℃에서 0.2분 내지 10분 동안, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 100℃에서 0.4분 내지 7.5분 동안, 가장 바람직하게는 75℃ 내지 100℃에서 0.5분 내지 7분 동안 전도된 열에 의해 변성된 후 유지된 혈액 검체 1 ml과 유사한 물리적 특성을 가지며, 이러한 온도는 혈액 검체 용기의 외부 경계(margin)에서의 가열 온도를 지칭한다.
바람직한 실시형태에서, 매트릭스는, 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서, 81℃에서 3분 동안 가열 요소와 원주 접촉에 의해 가열된 전혈 검체 1 ml 부피에 상응하는 변성된 혈액과 유사한 물리적 특성을 가진다.
바람직한 실시형태에서, 매트릭스는 생체적합성 조성물이다. 보다 바람직하게는 매트릭스는 생체적합성, 약학적으로 허용가능한 조성물이다.
적합한 매트릭스 조성물은 당업자에게 알려져 있다. 바람직한 실시형태에서, 매트릭스는 다양한 생분해성 중합체-PCL, PLA 및 PLGA를 단독으로 포함하거나 조합하여 포함한다. 대안적으로, 가교된 히알루론산, 및/또는 변성된 인간 단백질들, 예를 들어 변성된 인간 혈청 알부민 또는 합성 유사 단백질들의 혼합물이 사용될 것이다.
본 발명자들은 예상치 못하게도, 변성된 인간 혈액의 분산액이 요망되는 특징 및 특성들 모두를 가진 액체 경화제 화학물질을 포밍하기 위한 담체로서 사용될 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은, 환자 자신의 혈액의 변성된 혈액을 포함하는 경화제 약물 폼이 놀랍게도 개선된 특성을 보여줌을 발견하였다. 특히, 본 발명에 따른 경화제 약물 폼은 2시간 내지 14일의 반감기를 가지며, 이는 경화제 약물과 표적 구조 사이의 접촉 시간을 증가시킨다(도 3). 이로써, 경화요법의 효율은 예상치 못하게도 증가된다. 본 발명에 따른 폼은 선행 기술의 경화제 폼보다 상당히 더 높은 강성도를 보여준다(도 3). 강성도 및 밀도는 혈액, 액체, 경화제 및 기체의 비율에 의해 조정될 수 있다. 보편적인 폼들의 불리한 음향 음영과는 대조적으로(도 1), 혈액 매트릭스-기재 폼의 초음파 외양은 무시할만한 음향 음영부터 음영이 전혀 없는 것까지 다양하다(도 2). 적용은 보다 정확하며(도 4), 질환에 걸린 표적 정맥에 대한 효과를 제한하고, 건강한 정맥을 보존한다. 경련이 경화제의 존재에 좌우하며, 이는 혈액-기재 매트릭스에 의해 제자리에서 더 오래 고정되기 때문에, 경련 기간은 훨씬 더 길다. 순환으로의 화학물질의 분포는 훨씬 더 느리며, 따라서, 부작용은 종래의 경화제 폼에서보다 훨씬 더 드물다. 표적 정맥 폐색은 훨씬 더 빨리 발생하고, 최종 루멘이 더 작으며, 짧고 무증상 치유 기간을 지지한다.
환자 자신의 혈액은 개선된 특성을 가진 경화제 폼을 제조하기 위한 가장 천연적이며 가장 안전한 입자 공급원인 것으로 보인다. 변성 수준이 혈액 단백질의 1차 구조를 변하지 않은 채로 두기 때문에, 매트릭스로 인한 부작용은 예상되지 않는다.
혈액 검체가 실험실에서 가공될 수 있더라도, 본 발명의 목적은, 멸균된 폼이 카테터에 부착된 시스템에서 제조되고 환경에의 임의의 접촉 없이 주사되는 폐쇄된 시스템을 제공하는 것이다. 심지어 기술은 카테터의 내부에서 시스템을 전체적으로 설치하거나, 카테터 확장부 내에서 작동하는 시스템을 설치하기 위한 소형화(miniaturization)를 가능하게 한다.
나아가, 본 발명은 특정한 주사용 경화제 약물 폼에 관한 것이며, 이러한 약물 폼은
(i) 변성된 혈액;
(ii) 적어도 하나의 유체;
(iii) 적어도 하나의 경화제 약물;
(iv) 정맥내 용도용으로 허용가능한 의료용 기체 또는 의료용 기체 혼합물
을 포함하며,
(v) 여기서, 변성된 혈액은 특정한 변성 수준을 특징으로 하며,
(vi) 상기 변성 수준은 변성된 혈액의 색상에 의해 한정되고, 변성된 혈액의 상기 색상은:
신선한 인간 정맥 전혈 검체 1 ml 부피를, 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서 약 70℃ 내지 100℃의 온도에서 약 0.5분 내지 약 10분 동안 가열하여 변성된 혈액과 유사 또는 동일하고/거나;
(vii) 상기 변성 수준은 지표로서 갈색으로의 적색 헤모글로빈의 변화에 의해 한정되며, 여기서, Fe2 +는 헤모글로빈 복합체에서 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 95%의 정도까지 Fe3+로 환원된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 혈액은 인간 정맥 전혈을 지칭한다. 바람직하게는, 혈액은 환자의 전혈이다.
본 발명에서, 표현 "변성된 혈액"은 빈번하게 사용된다. 몇몇 목적을 위해, 응고를 위한 단백질과 같은 특정한 단백질을 필수적인 것으로 유지시키는 것이 적절할 수 있다. 한편, "부분 변성"이라고 하는 시술은, 대부분의 단백질이 변성되어야 함을 표현하지 않을 것이다. 본 발명의 의미에서 요망되는 변성도는 바람직하게는, 함유된 혈액 단백질과 혈액 세포 단백질의 90%를 초과하는 것으로 정의된다.
혈액 변성은 열, 특히 전도된 열에 의해 수행될 수 있다. 혈액은 또한, 방사선, 예컨대 마이크로파, 고주파, 적외선 또는 다른 종류의 전자기 방사선에 의해 변성되거나, 효소를 포함한 화학적 수단에 의해 변성될 수도 있다. 변성 종류에 따라, 상이한 어레이들이 혈액-기재 경화폼을 생성하는 디바이스에 필요할 수 있으며(도 5a 내지 도 5c), 이들 어레이에 나타난 모든 특징들은 조합될 수 있다.
용어 "매트릭스"는 물리적 담체로서 역할을 하는 구조를 한정한다. 이는 몇몇 화학 결합을 배제하지 않으나, 주요 효과는 물리적이다. 경화제의 화학 결합을 피하거나 감소시키기 위해, 이들은 항상 혈액 검체의 적절한 변성 후에 첨가된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기에서 유지된 혈액 검체 1 ml은 50℃ 내지 100℃에서 0.2분 내지 10분 동안, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 100℃에서 0.4분 내지 7.5분 동안, 가장 바람직하게는 75℃ 내지 100℃에서 0.5분 내지 7분 동안 변성되며, 이러한 온도는 혈액 검체 용기의 외부 경계에서의 가열 온도를 지칭한다.
용어 변성은 단백질의 천연 3차 구조의 비가역적인 변화 과정을 의미한다. 열 변성에서, 가열 온도 및 노출 시간이 그 결과를 결정할 뿐만 아니라, 시간에 따른 검체 내의 온도의 분포를 결정할 것이다. 기하학적 인자들로 인해, 임의의 가열 과정은 에그(egg)의 비점과 유사한, 주어진 시간에서 검체 내의 상이한 온도들을 형성할 것이다. 따라서, 필요한 검체 온도는 오로지, 검체 전체에서 드물게 일정하기 때문에, 5% 내지 10%의 용인율(tolerance)로 주어질 수 있다.
열 변성은 약 50℃에서 시작하며, 이때 내부 수소 결합을 용해시키고, 단백질의 접힘을 펴고, 단백질의 생물학적 기능을 상실시킨다. 이는 대부분의 필수 효소의 불활성화와 상관관계가 있다.
60℃ 내지 65℃의 범위에서, 헤모글로빈은 철 산화에 의해 메트헤모글로빈으로 변화할 것이며, 이는 주로 적색을 갈색으로 변화시키는 데 관여한다. 동시에, 용혈 및 응고가 발생한다. 막 지질은 용융될 것이고, 세포 구조가 붕괴된다. 70℃보다 높은 온도에서, 이황화 가교가 또한 용해될 것이며, 이는 분자간 연결을 형성한다. 그 결과, 구형 단백질의 모양은 실모양(filiform)으로 변할 것이다. 혈액 혈청은 72℃에서 시작하는 고체 겔을 형성할 것이다. 80℃보다 높은 온도에서, 단백질은 심지어 이의 2차 구조를 상실할 것이다. 그러나, 1차 구조는 유지되고, 화학적 조성은 변하지 않는다.
본 발명자들은 2개의 사인(sign)을 관찰하였으며, 이들 사인은, 60℃ 내지 80℃의 수조에서 가열된 직경이 1.8 cm의 유리 시험관에서 2 ml 인간 전혈 검체의 요망되는 변성도가 4분 내지 18분 이내에 적색을 갈색으로 변화시킬 것임을 가리킨다. 이러한 색상 변화는 생성된 폼의 품질과, 이의 반감기에 따라 상관관계가 있는 것으로 보여질 수 있었다. 따라서, 색상 변화는 본 발명에 따른 폼을 제조하기 위한 주요 기준으로서 채택되었다. 더 작은 관을 사용하면, 변성에 필요한 시간이 훨씬 더 단축되었다(표 1 내지 표 2표 10℃보다 높은 온도는 혈액 변성을 추가로 가속화시킬 수 있으며, 이러한 시술은 증가된 압력이 디바이스에 의해 용인될 때 실현 가능하다.
바람직한 실시형태에서, 변성된 혈액은, 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기 내에서, 81℃에서 3분 동안 가열 요소와 원주 접촉에 의해 가열된 전혈 검체 1 ml 부피에 상응한다.
혈액의 색상은 변성도에 따라 변한다. 비-변성된, 네이티브, 산소화된 혈액은 밝은 적색을 나타낸다. 예를 들어 정맥으로부터의 탈산소화된 혈액은 더 짙은 색조의 적색을 가진다. 혈액의 변성 또는 부분적 변성은 혈액의 색상 변화를 촉발한다. 본 발명의 맥락에서 변성된 혈액은 짙은 갈색을 나타낸다.
표 1, 표 2: 이들 표는 검체의 크기 및 주변 온도에 따라, 적색에서 갈색으로의 색상 변화를 수득하는 데 필요한 시간을 보여준다. 의료적 목적을 위해, 검체 부피는 모두 변성되어야 한다. 따라서, 색상은 프로브의 중심 내에서 색도계(colorimeter)에 의해 측정되었다.
표 1: r = 1.9 mm 및 길이 = 80 mm에서 측정되는 검체에서 적색으로부터 갈색으로의 색상 변화
표 1:
온도 ℃ 60 65 70 75 80 85 90 95
시간 - - 6 4 3 2 1 0.5
표 2: r = 7.0 mm 및 길이 = 2.5 mm에서 측정되는 검체에서 적색으로부터 갈색으로의 색상 변화
표 2:
온도 ℃ 60 65 70 75 80 85 90 95
시간 - - 12 10 8 6 4 2
색상 인상이 연구자의 시각에 따라 다를 수 있으므로, "적색" 및 "갈색"을 한정하는 것이 중요하다. 산소화도(degree of oxygenation), 영양 인자 및 아마도 약제 투여(medication)에 따라 광범위한 색상 범위가 존재하긴 하지만, "적색"은 몇몇 방식으로 한정될 수 있다. 하나의 방식은 독일 RAL 색상 번호 시스템과 같은 표준화된 색상과 비교하는 것이다. 또 다른 방식은 RGB 값에 따른 것이며, 이는 종종 색도계 측정에 사용된다. 본 발명의 맥락에서, "적색"은 RAL 3003, 또는 RGB 184 - 26 - 14인 것을 한정되는 한편, RAL 3004는 분명하게 규정되지 않으며(indefinite), RGB 109 - 29 - 20과 동등하다. RAL 3003은 "갈색"이며, RGB 141 - 26 - 33과 동등하다. 본 발명에 따른 변성된 혈액 검체에서 관찰가능한 다른 "갈색" 색상은 예를 들어, RAL 3005 - 3011, 8007 - 8017 및 8023 - 8025이다. 네이티브 혈액 검체 또는 충분히 변성되지 않은 혈액 검체의 다른 "적색" 색상들은 예를 들어, RAL 색상 번호 3000 - 3003, 3013, 3016 및 3027로 표시된다.보다 정확한 대안으로서, 본 발명의 맥락에서 "갈색"은, 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 더 바람직하게는 95% 초과의 철이 Fe2 +에서 Fe3 +로 변한 상태로서 한정될 수 있다. 이러한 분류화는 실험실 시험을 근거로 하고, 임상 적용에 즉시 사용하기에는 적합하지 않으나, 보정에 사용될 수 있다. 산화된 철의 양은 산소측정법(oximetry)을 사용하여 확인될 수 있다.
경화제 매질에 대한 담체를 제조하는 데 적합한 열 처리된 혈액 검체의 하나의 추가적인 특징은 변성 및 응고로 인한 성분의 견고성(firmness)이다. 본 발명에 따라 변성된 혈액이 주사기로부터 조직으로 확산된다면, 이는, 외부의 힘이 가해지지 않는 한 이의 모양을 가시적으로 변화시키지 않는 안정한 신체(body)로서 보인다(도 6). 이러한 특징은 또한, 적절한 변성을 한정하는 데 사용될 수 있다.
하기 설명은, 매트릭스를 포함하는 경화제 약물 폼, 및 변성된 혈액을 포함하는 특정한 실시형태 둘 다에 관한 것이다.
대부분의 실시형태에서, 적어도 하나의 유체는 약학적으로 허용가능한 액체이며, 이는 변성된 혈액을 분산시키는 데 사용된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 변성된 혈액은 약학적으로 허용가능한 액체와 함께 분산되며, 이러한 액체는 바람직하게는 주사용으로 정제된 증류수, 또는 멸균 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 액체는 또한, 경화제 약물을 용해된 형태 또는 현탁화된 형태로 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 액체는 경화제 약물이다.
경화제 약물 폼을 제조하는 방법의 맥락에서 경화제 약물은 경화요법에 적합한 임의의 성분일 수 있으며, 즉, 수초 동안의 접촉 이내에 정맥 내피의 단백질 구조를 영구적인 변성의 측면에서 변화시킨다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 경화제 약물은 세제 특성을 가진 알코올, 예컨대 폴리도카놀 또는 소듐 테트라데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 약물의 상이한 희석물들이 상업적으로 입수가능하다. 적합한 용매(예, 에탄올) 중 0.25% 내지 4% 범위의 농도를 가진 폴리도카놀 용액이 입수가능하다(예, 애톡시스클레롤(Aethoxysklerol), Kreussler Pharma, Germany). 따라서, 바람직한 실시형태에서, 경화제 약물은 적합한 용매 중 0.1% 내지 10% 폴리도카놀의 용액, 바람직하게는 적합한 용매 중 0.2% 내지 7% 폴리도카놀의 용액, 보다 더 바람직하게는 적합한 용매 중 0.25% 내지 4% 폴리도카놀의 용액이다. 가장 바람직한 농도는 1% 내지 3%이다.
본 발명에 따른 경화제 폼을 제조하기 위해, 변성된 혈액의 분산액은 정맥내 사용에 허용가능한 의료용 기체 또는 기체 혼합물과 혼합된다. 이러한 기체는 N2, O2 및 CO2이며, 심지어 여과된 실내 공기가 8 ml의 권고된 최대 주사액을 포함하는 폼 조제물에 적절하다.
불충분한 정맥의 치료에 사용되기 위해, 1 ml 내지 4 ml의 변성된 혈액, 2 ml 내지 6 ml의 분산 유체 및 2 ml 내지 6 ml의 의료용 기체를 포함하는 주사용 경화제 폼 조성물 10 ml 양이 제안되며, 한편, 보다 많은 양의 변성된 혈액은 단거리 표적에 사용하기에 유리한 잠재력을 가진 더 높은 점도를 생성할 것이고, 보다 많은 양의 유체 및 기체는 카테터 배출구로부터 심지어 10 cm를 초과하는 거리에 있는 위치에 도달하기에 적합한 더 작은 점도를 가진 폼을 생성할 것이다.
당업자에게, 약제로서 사용하기 위한 경화제 약물 폼은 사용 직전에 제조되어야 한다는 것이 명확하다.
포밍 방법은 당업자에게 알려져 있다. 하나의 방식은, 매트릭스 및/또는 바람직하게는 변성된 혈액, 적어도 하나의 액체 및 적어도 하나의 경화제 약물을 함유하는 분산액을 기체 또는 기체 혼합물과 혼합하고, 특정한 힘에 도달했을 때 폼을 수득하는 것이다. 경화제 폼을 제조하기 위한 알려진 임의의 방법이 적용 가능할 것이다. 매트릭스, 바람직하게는 변성된 혈액의 매트릭스를 기재로 하는 폼을 제조하는 또 다른 방식은 매트릭스의 발생 단계 동안 1차 폼을 수득함으로써 이미 기체 또는 증기(steam)를 사용한 다음, 액체 경화제 매질을 첨가하고, 최종 혼합 및 포밍으로 완료하는 것이다.
본 발명자는, 다른 기관들에서 색전증 또는 손상의 위험을 피하기 위해, 매트릭스 또는 변성된 인간 혈액 또는 이들의 분획을 단핵구 크기(120 ㎛)보다 작은 입자로 단편화하는 것이 바람직함을 발견하였다. 시술 목적의 입자 크기는 5 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 5 ㎛ 내지 120 ㎛, 보다 더 바람직하게는 5 ㎛ 내지 50 ㎛이다. 폼 기포 크기는 10 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 20 ㎛ 내지 200 ㎛, 보다 더 바람직하게는 30 ㎛ 내지 120 ㎛이다.
입자 크기는 분산액에 가해지는 힘을 증가시키거나, 절단 수단을 포함시킴으로써 최소화될 수 있다. 유사하게는, 기포 크기는 포밍 동안에 가해지는 힘을 증가시킴으로써 최소화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 입자 크기는 분쇄 요소의 사용에 의해 감소된다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 분쇄 요소는, 적어도 하나의 컷팅 엣지(cutting edge), 바람직하게는 연결관 구조 내에 위치한 몇몇 컷팅 엣지들을 포함하며, 여기서, 컷팅 엣지는 입자 유입과 마주하도록(face) 배열되고, 관 단면적의 10% 미만을 커버한다. 바람직하게는, 입자-함유 유체 또는 분산액의 흐름은 분쇄 요소와 만나기(hitting) 전에 가속화된다.
본 발명의 맥락에서, "컷팅 엣지"는, 상기 엣지를 이용하여 미립자 상에 힘을 가할 때, 부분적으로 변성된 혈액의 미립자를 분쇄하는 데 적합한 엣지이다.
2개의 컷팅 엣지들이 연결될 수 있으며, 즉, 이들 엣지는 하나의 절단 수단에 의해 형성된다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 적어도 2개의 컷팅 엣지는 하나의 이중 엣지 절단 수단에 의해 형성된다. 추가의 실시형태에서, 적어도 2개의 컷팅 엣지들은 각각 개별 절단 수단에 의해 형성된다.
본 발명의 맥락에서 "절단 수단"은 적어도 하나의 컷팅 엣지를 포함하는 수단이다. 절단 수단의 물질은 당업자에 의해 선택될 수 있다. 그러나, 당업자는, 이러한 물질이, 컷팅 엣지(들)가 부분적으로 변성된 혈액의 미립자를 분쇄할 수 있을 특정한 정도의 강성률(degree of rigidity)을 제공해야 한다는 것을 명확히 인지할 것이다. 일 실시형태에서, 절단 수단은 금속, 강철, 플라스틱, 유리, 세라믹 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질로 이루어진다. 일 실시형태에서, 절단 수단은 이중 엣지 블레이드이다. 추가의 실시형태에서, 절단 수단은 하나의 이중 엣지 절단 와이어이다.
기계적 힘은 시스템 내에서의 혈액, 유체, 분산액, 기체 및 폼의 수송, 특히 분산, 여과 및 포밍에 필요하다. 바람직한 실시형태에서, 기계적 힘은 외부 압력에 의해 발생된다. 이는 양압 및 음압, 또는 대안적인 압력을 포함할 수 있다. 압력은 공압(pneumatic) 요소 또는 수압(hydraulic) 요소에 의해 수득될 수 있을 뿐만 아니라 전기기계적 요소에 의해서도 수득될 수 있다. 힘을 가하는 또 다른 수단은 프로펠러와 같은 회전 디바이스에 의해서이며, 이는 통상 전기에 의해 구동된다.
에너지를 변성된 혈액, 유체 또는 분산액에 전달하는 부분(도 5)이 디바이스의 필수(mandatory) 요소이긴 하지만, 적용된 에너지의 공급원은 외부일 수 있으며, 예를 들어 회전 모터 또는 압력 디바이스일 수 있으며, 에너지는 특정한 연결장치를 통해 이송된다.
분산액은, 상이한 조성물 또는 상태의 연속상에서 입자가 분산되는 시스템이며, 이러한 표현은 혈액을 다룰 때 관여할 수 있는 "현탁액" 및 "에멀젼"보다 덜 정확하다. 본 발명의 경우, 분산액은 변성된 혈액, 및 등장성 식염수와 같은 적어도 하나의 유체로부터 제조된다. 전도된 열에 의해 변성된 혈액이 임의의 종류의 고형체(solid body)를 형성하는 한편, 다른 변성 방식, 예컨대 화학물질 또는 가열된 유체 또는 기체와의 혼합은 고형체를 형성하지 않을 것이다. 따라서, 용어 "분산액"은 또 다른 유체 내에서 작은 고체 또는 유체 입자의 혼합물을 특징화하기 위해 선택되었으며, 이것이 기체와의 혼합에 의해 폼에 전달될 때까지의 상(phase) 동안에 가시적인 침전이 발생하지 않았다.
미세색전증(microembolism)의 위험율을 최소화할 목적으로 결정된 최대 입자 크기를 수득하기 위해, 바람직한 실시형태에서, 경화제 약물 폼은 제조 동안에 여과된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 이러한 여과 단계는 120 ㎛보다 큰 크기를 초과하는 모든 입자들을 제거한다. 이는 최대 천연 혈액 세포의 크기와 동일하다.
본 발명에 따른 폼에서, 변성된 혈액의 함량은 폼 부피의 10% 내지 50%이다. 보편적인 경화제 폼의 양을 1개 세션 당 10 ml까지 제한하는 것에 관한 최근의 합의 회의(Consensus Conference)의 권고사항이 존재하므로, 유사한 권고사항은 본 발명에 따른 경화제 폼에 대해서도 유래될 수 있다. 전혈 부피의 약 44%가 세포성이고, 폼 내의 변성된 혈액의 백분율이 10% 내지 50%이므로, 변성된 혈액 세포의 최대 양은 2.2 ml이다. 폼으로부터의 모든 혈액 세포 잔여물은 천연 경로에 의해 붕괴될 수 있으며, 예컨대 신체는 매일 훨씬 더 높은 속도로 노화된 혈액 세포와 함께 노화된다. 대사 및 형질전환을 위한 경화요법 또는 열-폐색 방법에 의해 치료된 정맥에 훨씬 더 많은 양의 혈액이 남는다. 본 발명에 따른 폼은 선행 종류의 경화폼과 비교하여, 기체의 양은 손상된 시력 또는 기관지 경련과 같은 폼 치료법의 부작용에 관여하는 것으로 의심되기 때문에, 선호할만한 기체를 50%까지 덜 함유한다.
이따금, 전혈의 일부를 제거하는 것이 유용할 수 있거나, 적혈구와 같은 다른 세포를 농축시키는 것은 색상 강도를 감소시키기 위해 감소될 수 있고, 지방질 잔여물은 혈액 지질이 상승된 환자에서 변성된 혈액으로부터 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 발열성 매개자 방출(pyrogenetic mediator discharge)을 두려워할 때, 백혈구는 제거될 수 있으며, 필수적인 혈소판은 농축되어, 표적 혈관 내에서 응고 과정을 증가시킬 수 있다. 이러한 이유에서, 본 발명의 상세한 설명에서 언급된 전혈 외에도, 혈액의 분획을 대신 사용하는 옵션이 항상 포함된다. 당업자는, 여과, 탈수(hydro-extraction) 및 다른 방법들에 의한 세포 제거 또는 농축의 필요한 절차를 알고 있다.
특히, 경화요법에 사용되기 위해서는, 본 발명에 따른 경화제 약물 폼은 활성 혈소판, 즉 국소 응고를 활성화할 수 있는 접착성 혈소판을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 활성 혈소판을 충분한 양으로 유지하면서도 저해 단백질 및 효소를 불활성화시키는 것이 필수적일 것이다. 변성도는 당업자에 의해 선택될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 경화제 약물을 저해하는 본질적으로 모든 단백질 및 효소는 부분적으로 변성된 혈액 내에서 불활성화된다. 당업자는 혈액의 변성도를 확인하는 방법을 알고 있다. 예를 들어, 부분적으로 변성된 혈액 내의 상이한 효소들의 활성은 비-변성된 혈액 내의 각각의 효소의 활성과 비교될 수 있다. 이러한 "지표" 효소는 당업계에 잘 알려져 있다. 하나의 지표 효소는 카탈라제이다. 따라서, 혈액의 변성도는 카탈라제 시험에 의해 시험될 수 있다. 시험 단리물 내의 카탈라제 효소의 존재는 하이드로겐 퍼옥사이드를 사용하여 검출된다. 혈액 또는 부분적으로 변성된 혈액이 카탈라제를 가지는 경우(즉, 카탈라제-양성인 경우), 혈액 또는 부분적으로 변성된 혈액이 하이드로겐 퍼옥사이드에 첨가될 때 산소 기포가 관찰된다. 이러한 시험은 하이드로겐 퍼옥사이드 한 방울을 현미경 슬라이드 상에 올려 놓음으로써 수행된다. 어플리케이터 스틱은 혈액 또는 부분적으로 변성된 혈액과 접촉된 다음, 하이드로겐 퍼옥사이드 방울 내에 적용된다. 일 실시형태에서, 부분적으로 변성된 혈액이 하이드로겐 퍼옥사이드 방울 내에 적용될 때, 산소 기포가 관찰되지 않는다.
본 발명에 따른 경화제 약물 폼은 약제, 특히 경화요법에서 약제로서 사용하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 경화제 약물 폼의 제조 방법은, 변성된 혈액 또는 변성된 혈액 분획을 제공하는 단계, 변성된 혈액을 10℃ 내지 85℃의 온도에서 약학적으로 허용가능한 액체와 분산시키는 단계, 또는 분산액을 상기 적어도 하나의 경화제 약물과 혼합하는 단계, 마지막으로 분산액을 정맥내 용도에 적합한 기체, 예컨대 O2, CO2 또는 이들의 혼합물을 이용하여 포밍하는 단계(도 5a 내지 도 5c)를 포함하며, 여기서, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 액체는 상기 적어도 하나의 경화제 약물이거나 상기 적어도 하나의 경화제 약물을 포함한다. 85℃보다 더 높은 온도의 사용이 가능하지만, 이러한 온도는 시스템의 압력이 증가되지 않는 한, 알코올 또는 다른 경화제의 증발 온도를 방해할 수 있다. 또한, 목적이 신속한 냉각인 경우, 10℃보다 더 낮은 온도가 첨가된 유체에 사용될 수 있다. 제조된 경화폼은 10℃ 내지 85℃, 바람직하게는 15℃ 내지 40℃, 보다 더 바람직하게는 20℃ 내지 37℃의 온도에 있어야 한다. 37℃보다 높은 폼 온도는 내피 상에서 변성 효과의 증가에 기여할 수 있으나, 예를 들어 피부 근처의 구조물에 원하지 않는 열적 손상의 위험을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 경화제 약물 폼을 제조하기 위한 기본적인 디바이스(도 5a)는, 혈액 검체 추출 및 폼 분포용 카테터(1), 혈액 수집 및 변성용 제1 용기(4), 제1 용기에 물리적 또는 열적으로 연결되어 있는, 열, 방사선 또는 화학물질에 의해 변성시키기 위한 외부 요소(external element)(6), 적어도 하나의 유체 및/또는 적어도 하나의 경화제용 제2 용기(10), 제1 용기 및/또는 제2 용기의 내용물을 혼합/분산시키기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(7a), 선택적으로 분쇄 요소(7b), 선택적으로 필터 요소(13), 분산액을 담기 위한 제3 용기(14), 의료용 기체를 함유하는 제4 용기(18), 제3 용기 및/또는 제4 용기의 내용물을 포밍하기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(16), 용기 및 유닛을 선택적으로 연결하기 위한 2-웨이 스위치, 1-웨이 밸브, 단일 정지 꼭지(stop cock) 또는 이들의 조합(2, 3, 9, 15, 17), 및/또는 디바이스에의 보조 접근물, 예를 들어, 음압 또는 양압을 적용하거나 폼 생성 또는 헹굼용 유체 또는 기체를 공급하기 위한, 디바이스에의 보조 접근물(4a, 8, 11a, 11b, 19), 및 모든 모듈러 부분들을 연결하는 연결 요소를 포함한다.
시술에서, 일정한 양의 혈액은 카테터(1)를 통해 표적 정맥으로부터 채혈된 다음, 제1 용기(4)로 이송되고, 여기서, 혈액은 변성 유닛(6)의 도움에 의해 변성된다. 변성된 혈액은 제2 용기(10) 유래의 유체 및/또는 경화제와 혼합되어, 기계적 힘(7)의 적용에 의해 분산액을 형성한다. 혼합 시술이 단독으로 120 ㎛보다 큰 입자를 남길 경우, 분쇄 유닛(7b)이 첨가되고, 분산액은 1회 또는 여러 번 통과한다. 120 ㎛보다 큰 입자가 분산액에 존재하지 않도록 보장하기 위해, 분산액은 여과되고(13), 제3 용기(14)에 이송될 수 있다. 그런 다음, 의료용 기체를 제공하는 제4 용기(18)에의 연결이 구축되고, 기계적 힘(16)을 적용함으로써 기체를 분산액과 혼합하여 폼이 생성된다. 마지막으로, 폼은 용기들(14, 18) 중 하나에 제공되고, 카테터(1)를 통해 질환에 걸린 정맥으로 옮겨진다.
또 다른 실시형태에서, 시술은, 78℃ 내지 100℃까지 가열된 약학적으로 허용가능한 액체를 디바이스의 혈액-함유 구획 내에 도입함으로써, 80℃ 내지 130℃의 이러한 액체 증기를 도입함으로써, O2 및/또는 CO2와 같은 정맥내 용도에 적합한 가열된 기체를 도입함으로써, 또는 이들 수단의 조합에 의해 혈액을 변성시키는 단계를 포함하며, 여기서, 액체는 적어도 하나의 경화제일 수 있거나 적어도 하나의 경화제를 함유할 수 있다. 77℃ 미만까지 냉각시키고 적어도 하나의 경화제 약물을 첨가한 후, 충분히 작은 입자 크기가 수득될 때까지 혼합물을 추가로 분산시키고, 요망되는 기포 크기가 수득될 때까지 O2 및/또는 CO2와 같은 정맥내 용도에 적합한 존재하는 기체 또는 첨가된 기체를 이용하여 분산액을 추가로 포밍한다. 이러한 실시형태는, 용해되어야 하는 고형 변성된 혈액이 존재하지 않기 때문에, 높은 기계적 힘을 필요로 하지 않으면서, 필요한 분산액을 제조한다(도 5b). 색상 변화의 지표가 이러한 방법에 적용되지만, 고형체가 혈액 변성 동안에 형성되지 않기 때문에 점성 변화의 지표는 적용되지 않는다.
이러한 실시형태에서, 혼합 및 분산을 위한 기계적 힘을 최소화하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스가 기술되어 있으며(도 5b), 이러한 디바이스는, 혈액 검체 추출 및 폼 분포용 카테터(1), 혈액 수집 및 가열된 유체에 의한 변성용 제1 용기(4), 가열된 유체와 함께 공급하기 위한 요소(6), 적어도 하나의 경화제용 제2 용기(10), 제1 용기 및/또는 제2 용기의 내용물을 포밍하기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(16), 경화제 또는 의료용 기체를 첨가하거나 음압 또는 양압을 적용하거나 헹구기 위한 접근물(11a, 11b); 2-웨이 스위치, 3-웨이 스위치, 1-웨이 밸브, 단일 정지 꼭지 또는 이들의 조합(2, 3a, 3b, 9), 및 모든 모듈러 부분들을 연결하는 연결 요소를 포함한다.
폼 제조 시술을 위해, 일정한 양의 혈액은 카테터(1)를 통해 표적 정맥으로부터 채혈된 다음, 제1 용기(4)로 이송되고, 여기서, 혈액은 변성 유닛(5)의 도움에 의해 변성되며, 이러한 특정한 실시형태에서 가열된 유체, 예를 들어 80℃ 내지 100℃의 등장성 식염수 또는 증류수와 혼합한 다음, 제2 용기(10) 유래의 적어도 하나의 경화제를 첨가하여 분산액을 형성하고, 마지막으로, 의료용 기체를 보조 포트(8)를 통해 첨가하고, 기계적 힘(16), 압력 변화 또는 헹굼(11a, 11b)에 의해 포밍을 수행한다. 생성된 폼은 카테터(1)를 통해 질환에 걸린 정맥으로 옮겨진다.
또 다른 실시형태에서, 경화제 약물 폼의 제조를 위한 간략화된 디바이스(도 5c)가 기술되며, 이러한 디바이스는, 혈액 검체 추출 및 폼 분포용 카테터(1), 혈액 수집 및 변성용 제1 용기(4), 열, 방사선(5) 또는 화학물질(4a)에 의해 변성시키기 위한 외부 요소, 적어도 하나의 유체 및/또는 적어도 하나의 경화제용 제2 용기(10), 의료용 기체를 첨가한 후 제1 용기 및/또는 제2 용기의 내용물을 혼합/분산시키기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(7), 의료용 기체를 첨가하기 위한 접근물(16), 2-웨이 스위치, 1-웨이 밸브, 단일 정지 꼭지 또는 이들의 조합(2, 3), 디바이스에의 보조 접근물, 예를 들어, 음압 또는 양압을 적용하거나 헹굼을 공급하기 위한, 디바이스에의 보조 접근물(11a, 11b), 및 모든 모듈러 부분들을 연결하는 연결 요소를 포함한다.
혈액-기재 경화제 폼의 제조를 위해, 일정한 양의 혈액은 카테터(1)를 통해 표적 정맥으로부터 채혈된 다음, 제1 용기(4)로 이송되고, 여기서, 혈액은 변성 유닛(5)의 도움에 의해 변성된다. 변성된 혈액은 제2 용기(10) 유래의 유체 및 경화제와 혼합되어, 기계적 힘(7)의 적용에 의해 분산액을 형성한다. 의료용 기체가 보조 포트(8)를 통해 첨가되고, 기계적 힘(7)에 의해 포밍이 수행된다. 마지막으로, 폼은 용기들(4, 10) 중 하나에서 수집되고, 카테터(1)를 통해 질환에 걸린 정맥으로 옮겨진다.
모든 실시형태에서, 표적 정맥에의 카테터를 제외한 구성성분들은 외경이 30 mm 미만, 바람직하게는 20 mm 미만, 보다 더 바람직하게는 10 mm 미만인 카테터 또는 카테터 확장부 내에 맞춰지기 위해 소형화될 수 있다.
디바이스 구성, 특히 용기에 관한 디바이스 구성은 모듈러 또는 인테그럴일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 가열/변성용 유닛(6), 분산용 유닛(7) 및 포밍용 유닛(16)은 모듈러이다.
여과, 분쇄 및 포밍용 요소, 용기, 연결장치 및 스위치는 사용 전에 멸균 조건 하에 사용자에 의해 조립되도록 단일 부분으로서 제공될 수 있으나, 바람직하게는 물리적 변성용 외부 유닛을 제외한 모든 부분들은 1-웨이 시스템으로서 완전히 조립 및 멸균된 상태로 제공된다. 스위치는 수동 취급을 위한 보편적인 1-웨이, 2-웨이 또는 3-웨이 꼭지일 수 있으며, 이러한 스위치는 또한, 전기적, 자기적 또는 전자기적이거나 압력에 의해 작동될 수 있다.
나아가, 본 발명은 혈액 변성 및 분산용 유닛, 선택적으로 적어도 하나의 유체, 선택적으로 적어도 하나의 경화제 약물, 적어도 하나의 의료용 기체 및 선택적으로, 정맥 접근 및 폼 전개(deployment)를 위한 하나 또는 몇몇의 카테터를 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 정맥 기능 부전의 치료에 관한 것으로서,
(i) 캐뉼러, 마이크로카테터 또는 바람직하게는 카테터를 사용하여, 하나 또는 몇몇 표적 정맥, 바람직하게는 가장 큰 표적 정맥에의 접근을 구축하고, 선택적으로, 적어도 하나의 자가 혈액 검체를 0.5 ml 내지 4 ml로 채취하는 단계;
(ii) 적어도 하나의 경화제 매질을 분산된 변성 혈액의 매트릭스와 혼합함으로써 경화제 약물 폼을 제조하는 단계;
(ii) 경화제 약물 폼을 표적 정맥 내에 바람직하게는 초음파 모니터링을 사용하여 주사하는 단계;
(iii) 정맥내 폼 전도 요소(conducting element)를 제거하는 단계
를 포함한다.
이전에 상술된 것처럼, 루멘이 큰 디바이스가 주사에 사용되는 경우 물리적인 이유로 폼에 의한 정맥 내에서의 혈액 대체가 더 효과적이기 때문에, 카테터의 사용은 폼 전개가 보다 정확하고 더 효율적이므로 바람직하다.
정맥 접근은 국소 마취 하에 천공에 의해 구축된다. 짧거나 매우 구불구불한 질환에 걸린 정맥 부분에서, 직경이 0.8 mm 내지 2.2 mm이고 길이가 40 mm 내지 60 mm인 통상적인 말초 정맥 접근 시스템이 제방향(antegrade) 또는 역방향(retrograde) 폼 주사에 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 팁을 제외하고 플라스틱에 의해 피복된 캐뉼러로 이루어지며, 직접적인 정맥 접근을 허용하며, 여기서, 캐뉼러는 철수되고, 튜브는 이의 목적에 따라 일정한 시간 동안 정맥 내에 잔류한다. 그러나, 길이가 80 mm 내지 200 mm인 캐뉼러, 및 카테터의 철수 동안에 폼을 전개하기 위한 옵션을 포함하는 유사한 마이크로카테터 제품이 바람직하다. 복재 정맥(예, 대복재정맥 및 소복재정맥(vena saphena magna et parva))과 같이 매우 크고 긴 질환에 걸린 정맥의 경우, 직경이 1.2 mm 내지 2.8 mm이고 길이가 40 cm 내지 80 cm이며 비-점착성 특성이 제공되고 하나 또는 몇몇 선택적인 곁구멍(sidehole)을 가진 카테터를 사용하여 작업하는 것이 바람직하다. 이들 카테터는 SELDINGER 기술에서 가이드 와이어를 사용하여 도입되거나, 시술 캐뉼러를 사용하여 독립형(stand-alone) 시술로서 도입될 수 있다.
인간에 사용하기 위한 경화제 약물 폼은 일반적으로 멸균 조건 하에 제조된다. 폐쇄된 시스템에서 작동하는 혈액-기재 경화제 폼을 제조하는 개념이 바람직하며, 이는 환경에의 접촉을 멸균 조건 하에 액체, 경화제 및 의료용 기체의 공급으로 제한한다. 이는 또한, 혈액 오염 또는 검체 혼동의 위험을 배제한다. 바람직하게는, 디바이스는 멸균된 상태로 제공되거나, 멸균될 수 있다.
일 실시형태에서, 경화제 약물 폼은 카테터 내의 디바이스 또는 카테터에 연결된 디바이스에서 제조된다. 이상적으로, 경화제 약물 폼은 기계적 힘을 사용하여, 예를 들어 분쇄 요소를 사용하여, 약학적으로 허용가능한 액체 내에서 분산된다.
본 발명은 또한, 경화제 약물 폼의 제조 방법에 관한 것이며, 이러한 제조 방법은
(a) 78℃ 내지 100℃까지 가열된 약학적으로 허용가능한 액체를 디바이스의 혈액-함유 구획 내에 도입함으로써, 80℃ 내지 130℃의 증기를 도입함으로써, O2 및/또는 CO2와 같은 정맥내 용도에 적합한 가열된 기체를 도입함으로써, 또는 이들 수단의 조합에 의해 혈액을 변성시키는 단계로서, 여기서, 액체는 적어도 하나의 경화제일 수 있거나 적어도 하나의 경화제를 함유할 수 있는, 단계;
(b) 단계 (a)에 포함되지 않는다면, 77℃ 미만까지 냉각시키고 적어도 하나의 경화제 약물을 첨가하는 단계;
(c) 상기 정의된 바와 같은 최대 입자 크기에 도달할 때까지, 단계 (a) 내지 단계 (b)에서 생성된 혼합물을 추가로 분산시키는 단계;
(e) 평균 기포 크기가 120 ㎛보다 크다면, O2 및/또는 CO2와 같은 정맥내 용도에 적합한 존재하는 기체 또는 첨가된 기체를 이용하여 분산액을 추가로 포밍하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 다양한 디바이스 유형들에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 혼합 및 분산을 위한 기계적 힘을 최소화하는 경화제 약물 폼 제조용 디바이스에 관한 것으로서, 이러한 디바이스는
(a) 혈액 검체 추출 및 폼 분포용 카테터(1),
(b) 혈액 수집 및 변성용 제1 용기(4),
*(c) 가열된 유체를 공급하기 위한 요소(6),
(d) 적어도 하나의 경화제용 제2 용기(10),
(e) 의료용 기체를 첨가한 후, 제1 용기 및/또는 제2 용기의 내용물을 포밍하기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(16),
(f) 선택적으로, 경화제 또는 의료용 기체를 첨가하기 위한 접근물(8), 또는 음압 또는 양압을 적용하거나 헹굼을 위한 접근물(11a, 11b).
(j) 선택적으로, 2-웨이 스위치, 3-웨이 스위치, 1-웨이 밸브, 단일 정지 꼭지 또는 이들의 조합(2, 3a, 3b, 9),
(k) 모든 모듈러 부분들을 연결하는 연결 요소
를 포함한다.
여기서, 일정한 양의 혈액은 카테터(1)를 통해 표적 정맥으로부터 채혈된 다음, 제1 용기(4)로 이송되고, 여기서, 혈액은 변성 유닛(5)의 도움에 의해 변성되며, 이러한 특정한 실시형태에서 가열된 유체, 예를 들어 80℃ 내지 100℃의 등장성 식염수 또는 증류수와 혼합한 다음, 제2 용기(10) 유래의 적어도 하나의 경화제를 첨가하여 분산액을 형성하고, 마지막으로, 의료용 기체를 보조 포트(8)를 통해 첨가하고, 기계적 힘(16), 압력 변화(8, 11, 4a)에 의해 포밍을 수행한다. 생성된 폼은 카테터(1)를 통해 질환에 걸린 정맥으로 옮겨진다.
본 발명은 또한, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스에 관한 것으로서, 이러한 디바이스는
(a) 혈액 검체 추출 및 폼 분포용 카테터(1),
(b) 혈액 수집용 제1 용기(4) 및 변성용 제1 용기(5),
(c) 열 또는 방사선(5) 또는 화학물질(4a)에 의해 변성시키기 위한 하나 이상의 요소,
(d) 적어도 하나의 유체 및/또는 적어도 하나의 경화제용 제2 용기(10),
(e) 의료용 기체를 첨가한 후, 제1 용기 및/또는 제2 용기의 내용물을 혼합/분산시키고 포밍하기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(7),
(f) 의료용 기체를 첨가하기 위한 수단(16),
(j) 선택적으로, 2-웨이 스위치, 1-웨이 밸브, 단일 정지 꼭지 또는 이들의 조합(2, 3),
(k) 선택적으로, 음압 또는 양압을 적용하거나 헹굼을 위한 보조 수단(11a, 11b),
*(l) 모든 모듈러 부분들을 연결하는 연결 요소
를 포함한다.
여기서, 일정한 양의 혈액은 카테터(1)를 통해 표적 정맥으로부터 채혈된 다음, 제1 용기(4)로 이송되고, 여기서, 혈액은 변성 유닛(5)의 도움에 의해 변성된다. 변성된 혈액은 제2 용기(10) 유래의 유체 및 경화제와 혼합되어, 기계적 힘(7)의 적용에 의해 분산액을 형성한다. 의료용 기체가 보조 포트(16)를 통해 첨가되고, 기계적 힘(7)에 의해 포밍이 수행된다. 마지막으로, 폼은 용기들(4, 10) 중 하나에서 수집되고, 카테터(1)를 통해 질환에 걸린 정맥으로 옮겨진다.
바람직하게는, 일부 또는 모든 구성성분들은 외경이 30 mm 미만, 바람직하게는 20 mm 미만, 보다 더 바람직하게는 10 mm 미만인 카테터 또는 카테터 확장부 내에 맞춰지기 위해 소형화된다.
바람직하게는, 디바이스는 모듈러이다.
바람직하게는, 디바이스는 가열/변성 유닛(6)을 포함하거나 배제한 인테그럴이다.
바람직하게는, 하나 이상의 용기는 주사기이다.
본 발명은 또한, 경화제 약물 폼을 사용한 정맥 기능 부전의 치료 방법에 관한 것으로서, 이러한 치료 방법은
(i) 캐뉼러, 마이크로카테터 또는 바람직하게는 카테터를 사용하여, 하나 또는 몇몇 표적 정맥, 바람직하게는 가장 큰 표적 정맥에의 접근을 구축하고, 적어도 하나의 자가 혈액 검체를 채취하는 단계;
(ii) 상기 정의된 바와 같은 경화제 약물 폼을 제조하는 단계;
(ii) 경화제 약물 폼을 표적 정맥 내에 바람직하게는 초음파 모니터링을 사용하여 주사하는 단계;
(iii) 정맥내 폼 전도 요소(카테터)를 제거하는 단계
를 포함한다.
실시예
통상적인 경화제 폼과 변성된 혈액-기재 폼의 비교
5개의 상이한 종류의 폼들을 폼 붕괴 속도에 관하여 평가하였다:
1.) (HS 78/7) 10 ml 플라스틱 주사기에서 78℃까지 7분 동안 가열된 2 ml 인간 전혈로부터 제조된 본 발명의 폼을 실온에서 5분 동안 방치한 다음, 4 ml 애톡시스클레롤 1%(Kreussler Pharma Germany)와 혼합하여, 분산액을 수득하고, 200 미크론 필터에 통과시킨 다음, Tessari 방법(2개의 동일한 주사기 사이에서 왕복으로 10회 이동)에 따라 실내 공기를 이용하여 포밍하였음.
2.) (HS 78/30) 혈액 검체를 30분 동안 가열한 점을 제외하고는, 1.)과 동일한 시술
3.) (혈액 + AE) 21℃(실온)보다 높은 열에 노출되지 않으면서 네이티브 인간 전혈을 사용하는 점을 제외하고는, 1.)과 동일한 구성성분.
4.) (AE 2+8) Tessari 방법에 따라 2 ml 애톡시스클레롤 2% 및 8 ml 실내 공기로부터 제조된 오늘날의 임상의에 의해 사용되는 것과 같은 표준 경화폼.
5.) (AE2, 6+4) 변성된 혈액을 포함하지 않는 점을 제외하고는, 실시예 1.)과 동일한 부피의 유체를 함유하는 대안적인 경화폼.
폼 붕괴 속도를, 직립 위치에서 저장된 검체 주사기의 바닥에 축적된 유체의 부피에 따라 측정하였다. 폼 기포의 붕괴 동안에, 이들 기포는 성장할 것이고, 가시적으로 폼의 수준(level)은 동일한 채로 유지될 수 있으나, 축적되는 유체는 폼 붕괴의 타당한 지표이다. 반감기는, 초기 유체 부피의 절반이 주사기의 바닥에 나타날 때까지 경과한 시간으로서 정의되었다. 측정은 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 30분, 60분 및 24시간 후에 수행되었으며(도 7a 내지 도 7d 참조), 표 3 및 표 4를 참조한다.
표 3: 시험된 경화제 폼에 대한 개요
폼 1
HS-78/7 		2
HS-78/30 		3
혈액+AE 		4
AE 2+8 		5
AE2, 6+4
...℃까지 ..분 동안 가열됨 78/7 78/30 가열되지 않음 가열되지 않음 가열되지 않음
　 　 　 　 　
혈액 (ml) 2 2 2 0 0
경화제 (ml) 4 4 4 2 6
AE 농도 1 1 1 2 0.666
AE 부피 ml 0.04 0.04 0.04 0.04 0.03996
　 　 　 　 　 　
유체의 총 부피 (ml) 6 6 6 2 6
기체의 총 부피 (ml) 4 4 4 8 4
표 4: 경화제 폼의 시간 의존적인 붕괴(도 7을 또한 참조)
폼 　 1 2 3 4 5
폼 붕괴 시간/분 ml ml ml ml ml
폼의 붕괴를 지시하는 유체 ml 1 0.00 nd 4.00 0.00 1.00
　 2 0.00 nd 5.80 1.00 4,00
　 3 0.00 nd 6.00 1.50 5.00
　 4 0.00 nd 6.00 2.00 5.25
　 5 0.00 nd 6.00 2.00 5.50
　 15 0.50 nd 6.00 2.00 6.00
　 30 0.80 nd 6.00 2.00 6.00
　 60 1.00 nd 6.00 2.00 6.00
　 24시간 1.20 nd 6.00 2.00 6.00
nd = 확인되지 않음결과: 검체 1은 24시간 후 유체 1.2 ml만이 수집되는 매우 느린 폼 붕괴를 보여주었다. 따라서, 용적 반감기는 24시간을 초과한다. 검체 2는 부피의 약 50%에 해당하는 더 밝은 공기-함유 분획의 신속한 붕괴, 및 더 짙으면서 입자를 함유하는 침착 구획을 보여주었다. 유체 수집이 침착물로부터 구별될 수 없었기 때문에, 폼 붕괴를 "확인되지 않음"으로 평가하였다. 포밍되지 않은 큰 침착물이 신속하게 형성되기 때문에, 이러한 폼은 의료용으로 허용가능하지 않을 것이다. 검체 3은 모든 폼 검체의 가장 신속한 붕괴를 보여주었으며, 사용된 유체 부피의 66.6%는 1분 후 이미 관찰 가능하였다. 반감기는 1분 미만이다. 검체 1과의 비교는, 본 발명의 폼의 증가된 반감기가 화학적으로 동일한 성분(혈액 - 경화제 - 공기)으로 인한 것이 아니며, 변성된 혈액의 사용으로 인한 것임을 입증한다. 검체 4는 약 2분 후에 포밍된 부피의 절반의 붕괴를 보여주었다(표 4 참조). 이는 30초 내지 180초의 폼 반감기의 수많은 문헌들과 상관관계가 있다. 검체 1과의 비교는 본 발명에 의해 수득된 반감기의 큰 증가를 입증한다. 검체 4는 검체 1만큼 많은 경화제 유체를 함유하고, 동일한 양의 경화제 성분을 함유한다. 그러나, 붕괴는 표준 마이크로폼(검체 4)보다 더 신속하다. 이러한 결과는, 유체의 양이 본 발명의 폼의 증가된 반감기에 대한 원인이 아님을 입증한다.
더욱이, 본 발명에 따른 경화제 약물 폼(상기 실시예에서 1)은 또한, 정맥에서 더 큰 반감기를 보여주며, 이는 초음파 영상(도 8)에서 통상의 경화제 폼(상기 실시예에서 4)과 비교하여 확인될 수 있다.
본 발명에 따른 경화제 약물 폼의 추가의 특성은 하기 표에 나타나 있다:
표 5: 서 있는 개체에서 색상 듀플렉스 초음파 검사에서 20명의 환자에서 1% 애톡시스클레롤(AE)을 사용한 경화요법 후 30분째에 큰 복재정맥의 폐쇄.
보편적인 폼(2 ml AE, 8 ml 실내 공기) 1/10 10%
본 발명에 따른 폼(1.5 ml 매트릭스, 2 ml AE, 6.5 ml 실내 공기) 9/10 90%
폼 점성의 비교10 ml 부피의 플라스틱 주사기에, a) 2 ml 애톡시스클레롤 1% + 8 ml 기체(30% CO2 + 70% O2)로 제조된 표준 경화제 폼, 및 b) 2 ml 애톡시스클레롤 1%, 2 ml 신선한 인간 전혈, 1 ml 증류수 및 5 ml 기체(30% CO2 + 70% O2)로부터 제조된 본 발명의 폼을 TESSARI 방법을 사용하여 충전하였다. 주사기를 팁에서는 폐쇄하고, 다른쪽 면에서는 개방하며, 수평으로부터 60°로 기울여진 위치에 고정하였다. 직경이 13 mm이고 중량이 1.6 g인 플라스틱 볼을 폼 표면에 위치시키고, 방출시켰따. 폼을 통한 통과 시간을 기록하였다. 측정을 5회 반복하였다. 이러한 설정은, 점도의 측정을 위한 상업적인 디바이스가 폼이 아닌 유체에 이용가능하므로 선택되었다.
결과: 표준 폼 내에서, 볼은 평균 1.9 cm/s로 이동하였으며, 한편, 혈액-유래 매트릭스로 제조된 폼에서, 볼은 겨우 평균 0.2 cm/s에 도달하였다. 이는, 본 발명의 폼의 점성이 표준 경화폼보다 훨씬 더 높음을 가리킨다. 점성은 성분뿐만 아니라 혼합 시 가해지는 기계적 힘에 따라 다를 것이다.
적혈구 세포를 포함하지 않는 혈액-유래 매트릭스
보편적인 경화폼(2 ml 애톡시스클레롤 1% + 8 ml 기체 혼합물 30% CO2, 70% O2)을, 전혈 검체 5 ml을 채혈한 다음, 1000 UPM에서 10분 동안 원심분리에 의해 적혈구 세포를 추출한 다음, 2 ml 검체를 95℃의 온도에 5분 동안 노출시키고, 마지막으로 이를 2 ml 애톡시스클레롤 1% + 6 ml 기체 혼합물 30% CO2, 70% O2를 사용하여 포밍함으로써 제조된 본 발명에 따른 폼과 비교하였다. 두 검체 모두를 TESSARI 방법에 따라 동시에 포밍한 다음, 폼의 붕괴를 30분 동안 관찰하였다. 결과: 검체 혈관의 바닥에서 축적되는 유체에 따라 측정된 반감기는 표준 폼의 경우 2.5분이었으며 본 발명에 따른 폼의 경우 27.5분이었다. 따라서, 수득된 반감기의 증가는 전혈을 기재로 제조된 폼에서 달성된 것보다 작지만, 보편적인 경화폼보다는 여전히 상당히 우수하다. 적혈구 세포의 함량이 감소된 폼은 변색을 피하기 위해 표재성 정맥에 사용될 수 있다. 이러한 종류의 폼에서는 적절한 변성을 가리키는 적혈구가 존재하지 않으므로, 모든 파라미터(온도, 시간, 검체의 기하학적 특성)들은 전혈-함유 검체의 실험과 동일하게 선택되었다.

Claims (13)

  1. 경화제 약물 폼 제조용 디바이스로서,
    (a) 혈액 검체 추출 및 폼 분포용 카테터(1);
    (b) 혈액 수집 및 변성용 제1 용기(4);
    (c) 제1 용기에 물리적 또는 열적으로 연결되어 있는, 열, 방사선 또는 화학물질에 의해 혈액을 변성시키기 위한 외부 요소(external element)(6); 및
    (d) 적어도 하나의 경화제를 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 용기(4)는 내경이 3 mm이고 외경이 3.4 mm인 실린더형 폴리에틸렌 용기인, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  3. 제1항에 있어서,
    분쇄 요소(7b)를 더 포함하고,
    상기 분쇄 요소(7b)는 부분적으로 변성된 혈액의 미립자를 분쇄하는데 사용되는 적어도 하나의 컷팅 엣지를 포함하거나, 연결관 구조 내에 위치한 몇몇 컷팅 엣지들을 포함하며,
    컷팅 엣지는 입자 유입과 마주하도록 배열되고, 관 단면적의 10% 미만을 커버하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  4. 제1항에 있어서,
    120 ㎛보다 큰 모든 입자를 제거하기 위한 필터 요소(13)를 더 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  5. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 유체 또는 적어도 하나의 경화제용 제2 용기(10)를 더 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  6. 제1항에 있어서,
    분산액을 담기 위한 제3 용기(14)를 더 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  7. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 용기는 주사기인, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 디바이스는 모듈러인, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 디바이스는 인테그럴인, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  10. 제1항에 있어서,
    제1 용기의 내용물을 혼합/분산시키기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(7a, 16)을 더 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  11. 제6항에 있어서,
    의료용 기체를 함유하는 제4 용기(18)를 더 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  12. 제11항에 있어서,
    의료용 기체를 첨가한 후, 제2 용기의 내용물을 포밍하기 위해 기계적 힘을 적용하기 위한 유닛(7a, 16)을 더 포함하는, 경화제 약물 폼 제조용 디바이스.
  13. (a) 혈액 변성 및 분산용 유닛(4);
    (b) 변성된 혈액을 분산시키기 위해 약학적으로 허용가능한 적어도 하나의 액체;
    (c) 영구적인 정맥 내피 변성 능력을 갖는 약제학적 물질들로부터 선택되는 적어도 하나의 경화제 약물;
    (d) N2, O2, CO2 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 의료용 기체;
    (e) 정맥 접근 및 폼 전개(deployment)를 위한 하나 또는 몇몇의 카테터(1)를 포함하는, 키트.
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