CN106562970A - Gs‑9620的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及GS‑9620的用途。本发明通过实验证明，GS‑9620能够有效的抑制EV71病毒的复制，降低感染小鼠的死亡率，改善感染小鼠的临床症状，减轻肌肉的病理损伤。GS‑9620通过抑制NK细胞和巨噬细胞，从而抑制诸多细胞因子的分泌，降低细胞因子风暴对于机体的损伤。从而有效、安全的对EV71病毒引起的手足口病或疱疹性咽颊炎起到治疗的作用。

Description

GS-9620的用途
本申请要求于2016年10月25日提交中国专利局、申请号为201610940170.7、发明名称为“GS-9620的用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及GS-9620的用途。
背景技术
手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，其中以柯萨奇病毒A16型(Cox A16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。多发生于5岁以下儿童，表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡，多数患儿一周左右自愈，少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿病情发展快，导致死亡。目前缺乏有效治疗药物主要对症治疗。
GS-9620的分子式为C22H30N6O2，结构式如式I：
GS-9620的分子量为410.51；溶解度：DMSO≥4.8mg/mL,DMSO＜16.4mg/mL；是一个新型的口服小分子TLR7受体激动剂。短期口服GS-9620能够实现对血浆和肝脏HBV DNA的长期抑制。病毒DNA最大降幅的均值为2.2logs，出现于结束服用GS-9620后1周内，在数月时间里维持病毒DNA降幅>1log。随着肝细胞凋亡的增加，血清HBV表面抗原水平、HBV e抗原水平，以及HBV抗原阳性的肝细胞数量均降低。
目前对于GS-9620药物实验只针对乙肝病毒，尚未见研究表明GS-9620能够用于防治手足口病。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供GS-9620的用途，本发明研究表明，GS-9620能够有效的抑制人肠道71型病毒的复制，降低感染小鼠的死亡率，改善感染小鼠的临床症状，减轻肌肉的病理损伤，从而达到防治手足口病的效果。
本发明提供了GS-9620在制备抑制免疫细胞产生的药物中的应用。
所述免疫细胞为NK细胞和/或巨噬细胞。
所述抑制指在EV71病毒感染条件下，相对于不给予药物的对照组，GS-9620能够抑制免疫细胞产生。
免疫反应包括天然免疫和适应性免疫反应，天然免疫反应是由自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞发生的反应。在人体感染病原体时，免疫细胞分泌相关的细胞因子起到抗病毒、细菌等作用。本发明实验中，给予EV71感染的小鼠模型GS-9620后，其脾脏细胞中NK细胞和巨噬细胞的数量皆显著低于不给予药物的EV71感染的小鼠，减少细胞因子的分泌，从而减轻细胞因子风暴对于小鼠机体的损伤。
本发明还提供了GS-9620在制备节制EV71病毒引起的细胞因子风暴的药物中的应用。
EV71病毒是指肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)，是单股正链RNA病毒，是导致手足口病和疱疹性咽颊炎的主要病毒。天然免疫反应是对抗病毒起到了非常重要的作用。当人感染病毒时，天然免疫第一时间发挥作用，通过免疫细胞和细胞因子对抗病毒。但是强烈的细胞因子反应会引发细胞因子风暴，对机体造成损伤。本发明证明，在EV71病毒感染后，小鼠血清中细胞因子大幅提高，而给予GS-9620后，细胞因子中对机体损伤很大的细胞因子风暴的因子得到降低。具体的，风暴因子IL-6，IL-10，IL-12，MIP-1a，IFN-γ和TNF-α。
本发明还提供了GS-9620在制备减轻EV71病毒引起的肌肉病理损伤的药物中的应用。
EV71病毒在临床常变现出强肌肉嗜性并致肌肉损伤。以往的病理学研究发现，EV71感染后，骨骼及组织病变明显，肌纤维断裂、崩解、嗜酸性坏死，免疫组织化学及原位杂交检测均显示，病毒大量存在于骨骼肌组织中。在小鼠适应株的EV71感染小鼠以后，取小鼠的肌肉组织进行病理检测，观察到给予GS-9620药物的小鼠肌肉的病理损伤要显著轻于生理盐水的对照组(p<0.05)。
本发明还提供了GS-9620在制备抑制EV71病毒的药物中的应用。
所述抑制EV71病毒为降低病毒载量。
所述病毒载量为血清和/或肌肉中的病毒载量。
病毒载量(viral load)代表的是病毒的负荷,即体内的病毒的数量。本发明研究表明，在小鼠适应株的EV71感染小鼠以后，取骨骼肌进行病毒检测，给予GS-9620药物的小鼠骨骼肌中病毒含量要显著低于生理盐水的对照组(p<0.05)。说明GS-9620能够抑制EV71病毒在体内的复制。
本发明还提供了GS-9620在制备防治手足口病的药物中的应用。
所述手足口病为由EV71病毒引起的手足口病。
GS-9620在防治手足口病中的剂量为0.5mg/kg·d-1～4.5mg/kg·d-1。
优选剂量为4.5mg/kg·d-1。
所述剂量以每日给予小鼠的药物质量计。
本发明采用小鼠适应株的EV71感染小鼠构建手足口病模型。观察小鼠的临床症状，给予GS-9620药物的小鼠临床症状要明显轻于生理盐水的对照组，且能够显著降低小鼠的死亡率(p<0.05)。
本发明还提供了一种防治手足口病的药物，包括GS-9620。
作为优选，所述药物的剂型为口服制剂或注射剂，优选为口服制剂。
所述药物中还包括药学上可接受的辅料。
所述口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂、糖浆剂。
本发明通过实验证明，GS-9620能够有效的抑制EV71病毒病毒的复制，降低感染小鼠的死亡率，改善感染小鼠的临床症状，减轻肌肉的病理损伤。并且，GS-9620能够抑制自然杀伤下包和巨噬细胞扩增，减少细胞因子的分泌，减轻由于细胞因子风暴所导致的肌体损伤，从而有效、安全的对EV71病毒引起的手足口病或疱疹性咽颊炎。
附图说明
图1示A～D组小鼠临床症状评分结果；
图2示A组小鼠肌肉病理情况；
图3示B组小鼠肌肉病理情况；
图4示C组小鼠肌肉病理情况。
具体实施方式
本发明提供了GS-9620的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
随机取10日龄ICR小鼠，随机分为四组(A，B，C，D)，每组10只；每只感染MP10(EV71小鼠适应株)1*107TCID50。两小时后A组口服给予100μL生理盐水；B组口服给予GS-96200.5mg/kg；C组口服给予GS-96201.5mg/kg；D组口服给予GS-9620 4.5mg/kg。连续口服给予生理盐水和GS-9620三天，从感染病毒第一天开始，称重，观察症状到第10天。
临床症状评分标准：0分：没有症状；1分：竖毛，弓背或者主动运动减少；2分：双后肢运动迟缓；3分：一只后肢瘫痪；4分：双后肢瘫痪；5分：死亡或者频临死亡。
实验结果如表1和图1：
表1 实验结果
结果表明，给予GS-9620药物的小鼠临床症状要明显轻于生理盐水的对照组，且能够显著降低小鼠的死亡率(p<0.05)。
实施例2
随机取10日龄ICR小鼠，随机分为三组(A，B，C)，每组18只；B组和C组每只感染MP101*107TCID50，两小时后，A组和B组口服给予100ul生理盐水；C组给予GS-9620 4.5mg/kg；连续口服给予3天，感染病毒72小时后，取血清进行细胞因子的检测；取肌肉放于福尔马林和Trizol中进行病理检测和病毒的检测；取脾脏研磨，进行免疫细胞的检测；
对病毒载量的检测采用real-time PCR法，结果显示：
表2：病毒载量
肌肉(pfu/g)
A组 0
B组 2.38×107±0.913×107
C组 0.64×107±0.132×107***
注：*示与B组相比存在显著性差异，p<0.05；
结果表明：C组病毒载量显著低于B组(p<0.05)，说明GS-9620能够对EV71起到良好的抑制作用。
对细胞因子的检测采用CBA法，结果显示：
表3：细胞因子(pg/ml)
注：*示与B组相比存在显著性差异，p<0.05；
**示与B组相比存在极显著性差异，p<0.01；
***示与B组相比存在极显著性差异，p<0.001。
结果表明，血清中的细胞因子中对机体损伤很大的细胞因子风暴的因子(IL-6，IL-10，IL-12，MIP-1α，IFN-γ和TNF-α)C组显著低于B组。
对各组小鼠肌肉进行病理观察，结果如图2～4。结果显示：肌肉的病理损伤C组明显轻于B组；
采用流式细胞仪对脾脏中的免疫细胞进行检测，结果显示：
表4：细胞表面标志物
CD8a CD45R CD3e CD11b NK-1.1 CD4
A组 3.767±0.151 41.55±1.467 76.63±4.174 20.30±0.978 38.51±1.310 9.36±1.30
B组 4.058±0.256 49.19±2.007 81.73±1.547 28.04±1.897## 63.44±1.639### 7.92±1.21
C组 3.427±0.134* |49.73±1.226* |74.53±2.47* 17.62±1.146*** 42.35±2.000*** 6.62±1.61
注：*示与B组相比存在显著性差异，p<0.05；
**示与B组相比存在极显著性差异，p<0.01；
***示与B组相比存在极显著性差异，p<0.001；
##示与A组相比存在极显著性差异，p<0.01；
###示与A组相比存在极显著性差异，p<0.001。
表4中，NK-1.1作为NK细胞的表面标志物，CD11b作为巨噬细胞的表面标志物，CD8a、CD4、CD3e作为T细胞的表面表示物，CD45R为B细胞的表面标志物。结果表明，C组中作为抵抗病毒侵染第一道免疫防线的NK细胞和巨噬细胞显著低于B组(p<0.05)。而T细胞和B细胞未在各组产生显著性的差异。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.GS-9620在制备抑制免疫细胞产生的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫细胞为NK细胞和/或巨噬细胞。
3.GS-9620在制备节制EV71病毒引起的细胞因子风暴的药物中的应用。
4.GS-9620在制备减轻EV71病毒引起的肌肉病理损伤的药物中的应用。
5.GS-9620在制备抑制EV71病毒的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抑制EV71病毒为降低病毒载量。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述病毒载量为肌肉中的病毒载量。
8.GS-9620在制备防治手足口病或疱疹性咽颊炎的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述手足口病或疱疹性咽颊炎为由EV71病毒引起的手足口病。
10.一种防治手足口病或疱疹性咽颊炎的药物，其特征在于，包括GS-9620。
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