CN106556649A - 丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种HPLC法检测丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠用的供试品的制备方法，所述方法包括以下步骤：在丁酸氯维地平注射乳剂中加入异丙醇和正己烷的混合液并振摇，然后离心并取水相，加入能够络合依地酸的金属离子盐溶液形成络合物，形成供试品溶液。本发明还提供了一种检测丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的方法，所述方法为HPLC法，本申请的发明人发现，通过将丁酸氯维地平注射乳剂中的油水两相进行有效分离，可以使溶解在水相中的依地酸二钠得到准确的测定，本发明方法检测灵敏度高，精密度好，专属性强，是严格控制丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠含量的有效方法。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的检测方法
背景技术
丁酸氯维地平注射乳剂是英国阿斯利康开发的第3代新型短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，目前国内尚无上市品，为了提高注射乳剂的稳定性和安全性，常在制剂中加入适量依地酸二钠(EDTA-2Na)作为络合剂和抗氧剂。临床研究证实，依地酸二钠可与Ca2+形成水溶性较好的金属螯合物，大剂量使用或静注过快易导致骨钙流失或低血钙，因此对丁酸氯维地注射乳剂中依地酸二钠含量进行监测显得十分重要。通常认为注射乳剂中EDTA-2Na安全有效浓度为0.005-0.1mg·mL-1。
目前，中国药典收载了EDTA-2Na的含量测定方法：取本品0.4g，精密称定，加水约40mL使溶解，加氨氯化铵缓冲液(pH10.0)10mL，以锌滴定液(0.05moL/L)滴定，近终点时加少量铬黑T指示剂，继续滴定至溶液由蓝色变成紫红色。该方法测定EDTA-2Na时，溶液中EDTA-2Na的浓度要达到10mg·mL-1，无法实现对微量EDTA-2Na的质量控制。
因此，现有技术中需要一种专属性强、快速、简便的丁酸氯维地平注射乳剂中微量依地酸二钠的检测方法，用以保证药物质量的可控性，从而确保用药安全。
发明内容
基于此，本发明人提供了一种简便、快速、准确的检测方法，用于检测丁酸氯维地平注射乳剂中所含的微量辅料依地酸二钠，并测定其含量。
本发明所述的依地酸二钠为乙二胺四乙酸二钠水合物，分子式为C10H14N2Na2O8·2H2O。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种HPLC法检测丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠用的供试品的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在丁酸氯维地平注射乳剂中加入异丙醇和正己烷的混合液振摇，然后离心并取水相，加入能够络合依地酸的金属离子盐溶液以形成络合物，从而形成供试品溶液；
其中，所述混合液中异丙醇与正己烷的体积比为7:3-9:1，优选为8:2；所述异丙醇和正己烷的混合液与所述丁酸氯维地平注射乳剂的体积比为2:1-1:2，优选为1:1。
优选地，所述金属离子为碱金属离子或重金属离子，所述金属离子与EDTA的络合稳定常数大于10，更优选地所述金属离子为Fe3+或Cu2+，进一步优选地，所述Cu2+的浓度为5-16mmoL/L，优选为13mmoL/L；优选地，所述金属离子盐溶液为Cu(NO3)2溶液、FeCL3溶液或CuSO4溶液。
在一个优选的实施方案中，根据本发明制备供试品的方法还包括下述步骤：加入异丙醇和正己烷的混合液并振摇之后，再加入正己烷并振摇；优选地，所述正己烷与所述丁酸氯维地平注射乳剂的体积比为2:1-5:1，更优选地为2.5:1。优选地，所述供试品溶液还可以加水稀释。
一种检测丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠含量的方法，其特征在于，所述方法采用HPLC法来进行；
其中，所述HPLC的色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相：分别由有机相与水相组成的A相与B相；
其中：A相为体积比为5:1-2:1，优选地为4:1的氢氧化四丁基铵缓冲液-乙腈，B相为体积比为10:1-7:1，优选地为9:1的甲醇-水；
检测波长：250-260nm，优选为254nm；
进样量：20-100μL，优选为50μL；
流速：0.9-1.1mL/min，优选为1.0mL/min；
柱温为33-38℃，优选35℃；
所述HPLC法通过包括以下步骤的方法制备样品：
1)制备供试品溶液，按照本申请所述的方法制备供试品溶液；
2)制备对照品溶液，取依地酸二钠对照品，加到不含依地酸二钠的空白丁酸氯维地平注射乳剂中，得到依地酸二钠的浓度为8-90μg·mL-1的丁酸氯维地平注射乳剂，然后按照本发明的制备供试品溶液的步骤制备对照品溶液；优选地，所述对照品溶液中依地酸二钠的浓度为8-90μg·mL-1；更优选为40-60μg·mL-1；进一步优选为50μg·mL-1。
优选地，所述氢氧化四丁基铵缓冲液的浓度为19mmoL/L-27mmoL/L，更优选地为25mmoL/L；
优选地，所述氢氧化四丁基铵缓冲液的pH值为6.0-7.0，更优选地为6.4；
优选地，所述氢氧化四丁基铵缓冲液的pH值使用磷酸调节；
优选地，所述氢氧化四丁基铵缓冲液使用水膜过滤；更优选地，所述水膜的孔径为0.45μm；
优选地，所述HPLC的梯度洗脱如表1所示，所述的梯度洗脱条件为：
表1梯度洗脱条件
理论板数按EDTA-2Na峰计算不低于3000。
在一个优选的实施方案中，所述25mmoL/L的氢氧化四丁基铵缓冲液可以按照如下方法制备：量取26.4mL0.964moL/L的氢氧化四丁基铵试液，加水稀释至1000mL，用磷酸调pH值至6.4，用0.45μm滤膜过滤，即得。其中，所述0.964moL/L的氢氧化四丁基铵试液即为质量浓度为25％的氢氧化四丁基铵试液，可以商购获得。
在一个优选的实施方案中，所述样品通过以下方法处理：
(1)供试品溶液制备：
精密量取丁酸氯维地平注射乳剂10mL，置50mL离心管中，精密加入体积比为8:2的异丙醇：正己烷的混合液10mL，振摇1min，再加入25mL正己烷振摇1min，于5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，制得供试品溶液。
(2)对照品溶液制备：
取依地酸二钠对照品适量，精密称定，加水制成约500μg/mL的溶液。精密量取该溶液1mL，置50mL离心管中，加不含依地酸二钠的空白丁酸氯维地平注射乳剂9mL，混合均匀。精密加入体积比为8:2的异丙醇：正己烷的混合液10mL，振摇1min，再加入25mL正己烷振摇1min，于5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相，置10mL量瓶中，加入1.0mL13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，制得浓度为50μg·mL-1的对照品溶液。
需要说明的是，所述方法中，供试品溶液和对照品溶液的制备方法，除了第一步，后续步骤基本一致，因此，空白丁酸氯维地平注射乳剂模拟了萃取的过程和基质的背景干扰，即将水层中含有定量的EDTA-2Na，同样稀释至10mL再进样。
公式：A对照/C对照＝A样品/C样品
C对照＝500μg/10mL
C对照＝Xμg/10mL
本申请的发明人发现，HPLC虽是制剂中微量EDTA-2Na测定的常用方法，但由于EDTA-2Na仅溶于水相，直接采用HPLC测定其含量时，丁酸氯维地平乳剂中的长链脂肪乳将严重干扰其峰型，降低柱效。
本申请的发明人还发现，通过将丁酸氯维地平注射乳剂中的油水两相进行有效分离，可以使溶解在水相中的依地酸二钠得到准确的测定，本发明方法检测灵敏度高，精密度好，专属性强，是严格控制丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠含量的有效方法。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1的专属性HPLC色谱图，其中A图为空白溶液的专属性HPLC色谱图；B图为对照品溶液的专属性HPLC色谱图；C图为供试品溶液的专属性HPLC色谱图；
图2为实施例2依地酸二钠浓度与峰面积线性关系图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
1.仪器与试药
1.1仪器：高效液相色谱仪为AgiLent 1200Series；色谱柱为InertsiLODS-3，购自GL Science Inc.；电子分析天平为METTLER TOLEDO XS205；
1.2试剂：乙腈为色谱纯，水为超纯水，其他试剂均为分析纯。
1.3药品：空白丁酸氯维地平注射乳剂来自天津康鸿医药科技发展有限公司；
丁酸氯维地平注射乳剂购自Medicines Co.，批号：16GF0226；
依地酸二钠购自USP标准品，批号：JOJ421。
2.色谱条件及系统适应性：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：分别由有机相与水相组成的A相与B相；
其中：A相为体积比为4:1的25mmoL/L的氢氧化四丁基铵缓冲液-乙腈，B相为体积比为9:1的甲醇-水，梯度洗脱如表1所示；检测波长为254nm。理论板数按依地酸二钠峰计算应不低于3000。
3.溶液的制备
3.1供试品溶液的制备：
精密量取丁酸氯维地平注射乳剂10mL，置50mL离心管中，精密加入体积比为8:2的异丙醇：正己烷的混合液10mL，振摇1min，再加入25mL正己烷振摇1min，于5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，制得供试品溶液。
3.2对照品溶液的制备：
取依地酸二钠对照品适量，精密称定，加水制成约500μg/mL的溶液。精密量取该溶液1mL，置50mL离心管中，加不含依地酸二钠的空白丁酸氯维地平注射乳剂9mL，混合均匀。精密加入体积比为8:2的异丙醇：正己烷的混合液10mL，振摇1min，再加入25mL正己烷振摇1min，于5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相，置10mL量瓶中，加入1.0mL13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，制得浓度为50μg·mL-1的对照品溶液。
4方法学验证
4.1专属性试验
为验证辅料是否干扰依地酸二钠检测，进行专属性试验。
精密量取空白丁酸氯维地平注射乳剂(不含依地酸二钠)10mL，置50mL离心管中精密加入体积比为8:2的异丙醇：正己烷的混合液10mL，振摇1min，再加入25mL正己烷振摇1min，于5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，制得空白溶液。精密量取空白溶液、对照品溶液和供试品溶液50μL，分别进样测定。
测定结果表明依地酸二钠峰不受其他组分干扰，该法专属性良好，结果如图1所示，其中A图为空白溶液的专属性HPLC色谱图；B图为对照品溶液专属性HPLC色谱图；C图为供试品溶液专属性HPLC色谱图。
4.2线性关系
为验证方法的线性，进行线性考察。
取依地酸二钠对照品50mg，精密称定，置50mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液，分别精密量取储备液2mL、3mL、5mL、7mL、8mL，置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，得到200、300、500、700、800μg/mL依地酸二钠溶液。再精密量取制备好的依地酸二钠溶液1mL分别置于50mL离心管中，加不含依地酸二钠的空白丁酸氯维地平注射乳剂9mL，混合均匀。精密加入体积比为8:2的异丙醇：正己烷的混合液10mL，振摇1min，再加入25mL正己烷振摇1min，于5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，分别制得20、30、50、70、80μg/mL依地酸二钠溶液，取不同浓度的溶液各50μL进样测定。
测定结果表明，依地酸二钠在8.04-80.37μg/mL范围内，浓度与峰面积线性关系良好，线性方程为A＝8.7099C+6.8851，见图2。
4.3可行性试验
为验证色谱条件的可行性，分别改变流动相流速、柱温、缓冲液pH、检测波长，取对照品溶液进行系统耐用性试验。
在其他色谱条件不变的情况下，分别将流动相流速调整为1.1mL/min、0.9mL/min，进行系统耐用性试验。
在其他色谱条件不变的情况下，分别将柱温调整为32℃、38℃，进行系统耐用性试验。
在其他色谱条件不变的情况下，分别将缓冲液pH调整为6.0和7.0，进行系统耐用性试验。
在其他色谱条件不变的情况下，分别将检测波长调整为250nm和260nm，进行系统耐用性试验。
测定结果显示，在改变流动相流速、柱温、检测波长情况下依地酸二钠保留时间和峰型基本不变且理论塔板数均大于5000；当流动相pH值在6.0至7.0之间时，依地酸二钠与其它成分的分离效果较好，但低于6.0时依地酸二钠峰与溶剂峰重合，保留时间显著增加，因此，本法耐用性良好。
4.4重复性试验
为验证测定结果的重复性，进行重复性考察。
照上述色谱条件，分别取对照品溶液6份，平行测定，计算对照溶液中依地酸二钠含量。
测定结果见表2，重复性良好。
表2重复性试验结果
4.5准确度试验
为进一步验证色谱条件的准确度，进行回收率实验。精密称取依地酸二钠对照品适量，制备4.0、5.0、6.0mg/mL的依地酸二钠水溶液，分别精密量取0.1mL上述依地酸二钠溶液置于50mL离心管中，即加入样品中依地酸二钠的80％、100％和120％，量取丁酸氯维地平注射乳剂(批号1312112131)10mL，置50mL离心管中，精密加入体积比为8：2的异丙醇-正己烷的混合液10mL，振摇1分，加入25mL正己烷，振摇1分，5000r·min-1离心10min，精密量取下层溶液，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，得到回收溶液。每个浓度测定三份样品，计算依地酸二钠含量及回收率。测定结果如表3。
表3加样回收试验结果
4.6稳定性试验
为考察对照品和供试品稳定性，进行稳定性试验。
取对照品溶液，分别于0h、5h、12h和24h测定依地酸二钠峰面积，结果表明依地酸二钠对照品溶液在室温条件下24h内稳定，取1312112131批样品制备供试品溶液，分别于0h、4h和16h测定依地酸二钠峰面积。
测定结果见表4和表5。结果表明对照品在在室温条件下24h内稳定，供试品溶液在室温条件下16h内稳定。
表4对照品溶液稳定性测定结果
表5供试品溶液稳定性测定结果
实施例2样品处理的对照试验
取三批丁酸氯维地平注射乳剂(批号分别为：1312102131-1、1312112131、1312122131)，按以下条件进行依地酸二钠含量的测定。
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相A相为25mmoL/L氢氧化四丁基铵溶液(用磷酸调pH6.4)-乙腈体积比为4:1，流动相B相为甲醇-水体积比为9:1，梯度洗脱程序如表1所示。检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，进样量为50μL。
样品处理方法：
1)精密量取500μg/mL依地酸二钠溶液1mL，置50mL离心管中，加空白丁酸氯维地平注射乳剂9mL，精密加入体积比为8:2的异丙醇-正己烷混合液10mL，振摇1min，加入25mL正己烷，振摇1min，5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相溶液，置10mL量瓶中，加入1.0mL13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，制得每1mL中含50μg的依地酸二钠溶液，作为对照品溶液。
2)取三批丁酸氯维地平注射乳剂10mL，分别精密加入体积比为8:2的异丙醇-正己烷混合液10mL，振摇1min，加入25mL正己烷，振摇1min，5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相溶液，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，按上述条件测定；
3)取三批丁酸氯维地平注射乳剂10mL，分别精密加入体积比为8:2的异丙醇-正庚烷混合液10mL，振摇1min，加入25mL正庚烷，振摇1min，5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相溶液，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，按上述条件测定；
4)取三批丁酸氯维地平注射乳剂10mL，分别加入纯净水10mL，振摇1min，5000r·min-1离心10min，精密量取下层水相溶液，置10mL量瓶中，加入1.0mL 13mmoL/L的Cu(NO3)2溶液，加水至刻度，按上述条件测定；
测定结果显示，使用2)的样品处理方法，三批丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的含量分别为0.0467mg/mL、0.0470mg/mL、0.0496mg/mL。
使用3)的样品处理方法，使用异丙醇-正庚烷混合溶剂萃取后，测定结果偏低，分别为0.0391mg/mL，0.0395mg/mL，0.0402mg/mL，这说明使用3)的方法，影响了依地酸二钠检测结果的准确性。
使用4)的样品处理方法，未采用萃取溶剂处理的样品分层不明显，制得样品溶液进样后，色谱峰背景干扰明显，无法准确定量。
实施例3色谱条件优化
取三批丁酸氯维地平注射乳剂(批号分别为：1312102131-1、1312112131、1312122131)，按以下条件进行依地酸二钠含量的测定。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，进样量为50μL。
(1)梯度洗脱：流动相A相为25mmoL/L氢氧化四丁基铵溶液(用磷酸调pH6.4)-乙腈体积比为4:1，流动相B相为甲醇-水体积比为9:1，梯度洗脱程序如表1所示。
(2)等度洗脱：流动相为25mmoL/L氢氧化四丁基铵溶液(用磷酸调pH6.4)-乙腈-异丙醇体积比为6:3:1，等度洗脱。
按照实施例1所述配制对照品及供试品溶液，进样测定。
测定结果显示，以氢氧化四丁基铵溶液(用磷酸调pH6.4)-乙腈-异丙醇的三元体系进行等度洗脱时，乳剂基质出峰不明显。连续进样时，柱效下降明显，依地酸二钠峰拖尾严重，无法进行批量检测。而以梯度洗脱的方法进行测定时，在依地酸二钠出峰后以大比例的甲醇彻底洗脱出乳剂基质杂峰，虽然乳剂基质出峰较明显，但峰位置并不干扰依地酸二钠的测定，还可以使色谱柱长期保持在良好的状态下测定。
综上所述，本发明检测方法采用HPLC测定丁酸氯维地平中微量依地酸二钠的含量，测定方法专属性强，耐用性好，灵敏度高，主峰保留时间在6min左右，检测时间较短，结果准确可靠。
Claims (8)
1.一种HPLC法检测丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠用的供试品的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在丁酸氯维地平注射乳剂中加入异丙醇和正己烷的混合液并振摇，然后离心并取水相，加入能够络合依地酸的金属离子盐溶液以形成络合物，从而形成供试品溶液；
其中，所述混合液中异丙醇与正己烷的体积比为7:3-9:1，优选为8:2；所述混合液与所述丁酸氯维地平注射乳剂的体积比为2:1-1:2，优选为1:1；
优选地，所述金属离子为Fe3+或Cu2+，更优选地，所述Cu2+的浓度为5-16mmoL/L，更优选为13mmoL/L；
优选地，所述金属离子盐溶液为Cu(NO3)2溶液、FeCL3溶液或CuSO4溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括下述步骤：
加入异丙醇和正己烷的混合液并振摇后，加入正己烷并振摇；优选地，所述正己烷的与所述丁酸氯维地平注射乳剂的体积比为2:1-5:1，更优选地为2.5:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将所述供试品溶液加水稀释的步骤。
4.一种检测丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠含量的方法，其特征在于，所述方法采用HPLC法来进行；
其中，所述HPLC的色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相：分别由有机相与水相组成的A相与B相；
其中：A相为体积比为5:1-2:1，优选地为4:1的氢氧化四丁基铵缓冲液-乙腈，B相为体积比为10:1-7:1，优选地为9:1的甲醇-水；
检测波长：250-260nm，优选为254nm；
进样量：20-100μL，优选为50μL；
流速：0.9-1.1mL/min，优选为1.0mL/min；
柱温为33-38℃，优选35℃；
所述HPLC法通过包括以下步骤的方法制备样品：
1)制备供试品溶液：按照权利要求1-3中任一项所述的方法制备供试品溶液；
2)制备对照品溶液：取依地酸二钠对照品，加到不含依地酸二钠的空白丁酸氯维地平注射乳剂中，制备依地酸二钠的浓度为8-90μg·mL-1的丁酸氯维地平注射乳剂，然后按照制备供试品溶液的步骤制备对照品溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述对照品溶液中依地酸二钠的浓度为8-90μg·mL-1；优选为40-60μg·mL-1；更优选为50μg·mL-1。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述氢氧化四丁基铵缓冲液的浓度为19mmoL/L-27mmoL/L，优选为25mmoL/L；
所述氢氧化四丁基铵缓冲液的pH值为6.0-7.0，优选为6.4；更优选地，所述氢氧化四丁基铵缓冲液的pH值使用磷酸调节；
优选地，所述氢氧化四丁基铵缓冲液使用水膜过滤；更优选地，所述水膜的孔径为0.45μm。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述25mmoL/L的氢氧化四丁基铵缓冲液可以按照如下方法制备：量取26.4mL 0.964moL/L的氢氧化四丁基铵试液，加水稀释至1000mL，用磷酸调pH值至6.4，用0.45μm滤膜过滤，既得。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述HPLC的梯度洗脱条件如下：
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