CN106458880B - 新型有机硒化合物、其制备方法及其尤其作为抗肿瘤剂的药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硒化合物。所述硒化合物具有式(I)，其中R1＝烷基；R2＝H，R4C(＝0)，R4OC(＝0)、α‑氨酰基、CH3SeCH2CH2CH(NH2)C(＝0)、CH3SeCH2CH2CH(OH)C(＝0)；X＝OH、OR3、NH2、NR4R5、α‑氨基酸、CH3SeCH2CH2CH(COOH)NH‑、CH3SeCH2CH2CH(COOH)0‑；R3＝烷基；R4＝烷基、芳基；R5＝H、烷基、芳基；可一起形成5元或6元环烷基的R4和R5可包含杂原子；前提条件是当X＝NH‑叔丁基时，R2≠C(＝0)CH3。所述化合物可用作药物物质，具体地讲用作抗肿瘤物质。

Description

新型有机硒化合物、其制备方法及其尤其作为抗肿瘤剂的药 物用途
本发明涉及：
-新型有机硒化合物；
-所述新型有机硒化合物的制备方法；
-所述新型有机硒化合物作为药物活性成分的用途；
-以及包含所述新型有机硒化合物的药物组合物，尤其是作为新型抗肿瘤剂。
现有技术
本发明涉及新型有机硒化合物，其制备方法，其作为药物活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物，尤其是作为新型抗肿瘤剂。更具体地讲，本发明涉及有机硒化合物的制备，所述有机硒化合物包括单独地或与其他药剂并且具体地讲抗肿瘤剂结合具有药物活性并且具体地讲抗肿瘤或抗癌活性的2-羟基-3-甲基硒基丙酸、它们的盐以及衍生自2-羟基-3-甲基硒基丙酸的酯和酰胺。
在工业化国家中癌症仍然是主要的死因。尽管新型抗癌疗法的开发已取得许多进展，但对于大多数实体瘤而言仍然需要根治疗法。在二十世纪六十年代末，经过研究“硒”的抗肿瘤潜能得以鉴定，从而揭示出在土壤中富含无机硒的情况下由于癌症导致的死亡率较低。在过去二十年中，在动物实验的背景下，许多研究已揭示出“硒”在特定的多个器官中的抗癌活性[Papp LV等人,2007,Antioxid Redox Signal,9:775]。在用于评估“硒”对癌症发病率的影响的总共八个临床试验中，七个为阳性结果[Whanger PD,2004,Br.J.Nutr.,91(1):11]。这证实了对动物进行的许多研究。
在二十一世纪初期Ip等人观察到甲基硒代半胱氨酸(MeSeCys)的抗肿瘤活性[Medina D等人,2001,Nutrition and Cancer,40(1):12]。为了发挥作用，MeSeCys必须由β-裂解酶“活化”为甲硒醇[Ip C.等人,2002 Cancer&Metast.Rev.,21(3-4):281]。人乳腺癌或前列腺癌的肿瘤细胞表现出较低水平的β-裂解酶活性，这导致了这些肿瘤细胞对生理可接受浓度的MeSeCys的低灵敏度。相比之下，对患有前列腺腺瘤的转基因小鼠施用3mg硒当量/kg(Se eq./kg)MeSeCys的日剂量18至26周减缓了肿瘤病灶的发展，增加了细胞凋亡并且减少了肿瘤细胞的增殖[Wang L等人,2009,Cancer Prev.Res.,2:484]。
MeSeCys通过激活半胱天冬酶途径诱导恶性肿瘤细胞的细胞凋亡[Suzuki M.等人,2010,Cancer Chemother.Pharmacol.,66(3):475]。MeSeCys抑制乳腺细胞的生长，并且其根据半胱天冬酶依赖性机制诱导细胞凋亡，并且参与线粒体细胞色素C的释放以及核小体DNA的碎裂[Hu H等人,2005,Carcinogenesis,26:1374]。该化合物也抑制小鼠动物模型的前列腺癌发展并且增大小鼠的生存率[Wang L等人,2009,Cancer Prev.Res.,2:484]。
MeSeCys不易于合成，并且此外需要代谢活化才能发挥作用。
甲基硒酸(MSA)因其能够在被诸如细胞内谷胱甘肽的生物还原剂还原之后生成甲硒醇CH3SeH而被使用。这赋予了甲基硒酸抗癌活性，已证实该抗癌活性高于MeSeCys的抗癌活性[Ip C等人,2000,Cancer Res.,60:2882]并且高于硒代甲硫胺酸的抗癌活性[Li GX等人,2008,Carcinogenesis,29:1005]。MSA能够调节若干特异性生物标志物，从而导致细胞增殖减少和细胞凋亡的激活[Dong Y.等人,2002,Anticancer Res.,22:27]。MSA通过氧化蛋白硫醇在内质网部位处引发应力，从而导致后者的异常折叠。如果修复系统“不堪重负”，则细胞进入细胞凋亡过程[Wu Y等人,2005,Cancer Res.,65(19):9073]。此外，MSA以剂量依赖性方式降低激素非依赖性前列腺腺瘤细胞中的缺氧诱导因子HIF-1α的水平[Sinha R等人,2008,Cancer Prev.Res.,1,7,增刊,摘要号B117]。MSA减少小鼠的肺癌细胞的自发转移[Yan L等人,2011,Int.J.Cancer,131:1260]。虽然活性很大，但MSA由于与配方及其稳定性相关的显著原因而难以用作药物活性成分。
最后，其他有机硒化合物被描述为具有抗癌特性，诸如S,S'-1,4-亚苯基双(1,2-乙二基)-异硒基-脲[SubbaRao VM等人,2008,Mol.Cancer Ther.,7(5):1297]、1,4-亚苯基双(亚甲基)-硒氰酸酯[Chen KM,2007,Cancer Res.,67(21):10475]以及一系列异硒氰酸酯[Sharma A,2009,Clin.Cancer Res.,DOI 10.1158/1078-0432]。出于与MSA相同的原因，这些化合物非常难以用作药物。
European Journal of Medicinal Chemistry,58,(2012),P192-205中的SHAABAN文件描述了包含作为潜在抗癌剂的氧化还原活性硫族元素和醌类的多种化合物。在第195页，SHAABAN描述了其中R1可包括芳环(其可为芳基)并且R2＝C(＝O)R4和R4O(C＝O)的化合物，其中R2类似于下面描述的本发明的式(I)化合物的R4＝芳基。
然而，在下面描述的本发明的式(I)化合物中，仅在第二位置提供芳环，即以烷基-芳基形式提供，其中烷基附接到硒。
因此，式(I)的化合物相对于SHAABAN的第195页的化合物4至18为新型的。
此外，对于具有对应于本发明的式(I)的X的NH-叔丁基的SHAABAN的化合物4、5、7、10和11而言，本发明的式(I)的化合物也不同，因为在这种情况下，R2≠C(＝O)CH3并且R2仅为烷基或芳基。
另外，式(I)的化合物不具有醌类氧化还原基团。
此外，在www.rsc.org/chemcomm,Royal Society of Chemistry,2006,P541-543中公布的ABBAS文件描述了多种不具有抗癌活性的化合物，其中第542页上的在Se上具有甲基取代基的化合物7t对应于下面所述的本发明的式(I)的R1。
然而，式7t的顶部的取代基对应于下面所述的本发明的式(I)的取代基X，但对于X＝α-氨基酸而言，给出的定义提供了-NHCH(Y)COOH类型的基团(α-氨基酸)，这不包括ABBAS的化合物7t的基团-NH-(CH2)5-COOBn(ε-氨基酸)。
此外，在本发明的背景下，当R2＝R4(C＝O)，但R4＝烷基或芳基时，式7t＝-O-C(＝O)-CH2-NH-C(＝O)-O-叔丁基的底部的取代基对应于取代基-O-R2。
下面所述的本发明的“烷基”的正确理解的定义提供了取代，具体地讲被氨基和/或酸基或酯基而非官能团NH-C(＝O)-O-R取代，这将使其可能对应于ABBAS中所述的7t。
因此，本发明的式(I)中的烷基的定义不包括ABBAS的化合物7t。
出于上文所公开的原因，具有抗癌特性的现有技术的产品不符合抗肿瘤剂的要求。
发明目的
本发明的发明目的之一是设计易于合成和配制的新型有机硒化合物。
本发明的另一个目的是制备这些新型有机硒化合物，这些新型有机硒化合物可通过可用于工业规模的方法大量合成。
本发明的另一个目的是制备新型有机硒化合物，所述新型有机硒化合物易于配制成药物活性剂并且具体地讲抗肿瘤剂或抗癌剂。
本发明的另一个目的是制备新型药物组合物，所述新型药物组合物包含这些新型有机硒化合物中的至少一种的单独一种或与另一种抗肿瘤剂或抗癌剂的组合。
这些目的由于本发明而得以实现，本发明基于新型有机硒化合物的设计和制备及其酯和酰胺以及其作为抗肿瘤剂的药物用途。这已在本发明中举例说明。
具体实施方式
因此本发明旨在：
1)解决新的技术问题，包括提供新型有机硒化合物及其酯和酰胺衍生物，从而构成药物组合物的活性成分；
2)根据以下解决方案解决这个新的技术问题，该解决方案包括可在工业规模上用于制备这些新型有机硒化合物及其酯和酰胺衍生物的方法；
3)提供具有通式(I)的这些有机硒化合物的单独一种或与其他药剂尤其是与其他抗肿瘤剂的药物组合物。
通过本发明，首次以非常简易且经济的方式同时解决了上面列出的技术问题，用于制备所述新型化合物的方法非常易于实施，同时提供良好的产率。
根据第一方面，本发明涉及具有以下通式(I)的新型有机硒试剂：
通式(I)
其中
R1＝烷基；
R2＝H、R4C(＝O)、R4OC(＝O)、α-氨酰基、CH3SeCH2CH2CH(NH2)C(＝O)、CH3SeCH2CH2CH(OH)C(＝O)；
X＝OH、OR3、NH2、NR4R5、α-氨基酸、CH3SeCH2CH2CH(COOH)NH-、CH3SeCH2CH2CH(COOH)O-；
R3＝烷基；
R4＝烷基、芳基；
R5＝H、烷基、芳基；
R4和R5能够一起形成5元或6元环烷基基团，该基团可包含杂原子；
前提条件是，当X＝NH-叔丁基时，R2≠C(＝O)CH3。
本发明包括具体地讲相对于带有基团OR2的碳原子以及相对于基团R1至R5的所有立体异构体、非对映异构体和对映异构体，以及在适用时存在的被视为单独的或混合物形式的所有低聚物(二聚物、三聚物、……)和直链或支链的、无环或环状的聚合物，所述低聚物和聚合物是在本发明中所述的式(I)的衍生物的两个或更多个分子之间通过醇与羧酸官能团之间的酯化反应获得的。
本发明还包括通式(I)的所述化合物的药学可接受的酸或碱的所有盐以及钠、钙、锌和镁盐。
在通式(i)的化合物中，本发明具体地讲涉及：
-特征在于R1代表甲基、乙基或烯丙基基团的那些；
-特征在于R2选自H、α-氨基酰基、CH3SeCH2CH2CH(OH)C(＝O)、R4(C＝O)、R4O(C＝O)的那些；
-特征在于X选自OH、α-氨基酸、CH3SeCH2CH2CH(COOH)NH-、CH3SeCH2CH2CH(COOH)O-的那些；
-特征在于R1代表甲基、乙基、烯丙基基团；R2代表R4(C＝O)、R4O(C＝O)并且X代表OH或OR3的那些。
-实验部分制备的那些，具体地讲化合物4、10、38、46和48。
在药学可接受的酸中，可以非限制性地提及矿物酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酒石酸、磷酸，或有机酸，诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸，链烷磺酸，诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸，芳基磺酸，诸如苯磺酸和对甲苯磺酸。
在药学可接受的碱中，可以非限制性地提及无机碱，诸如钠、锂、钙、钾、镁、铵或锌的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐，诸如钠、锂、钙、钾、镁、铵或锌的碳酸盐和碳酸氢盐，或有机碱，诸如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，或者鏻盐，诸如烷基鏻盐、芳基鏻盐、烷基芳基鏻盐、烯基芳基鏻盐，或季铵盐，诸如四正丁基铵盐。
在上式(I)中：
-烷基应当理解为包含具有1至26个碳原子的基团的直链、支链或环状饱和碳，所述碳原子可被一个或多个氟原子取代，或者可被一个或多个碳-碳双键取代，或者可被至少一个OH基或被至少一个氨基取代，或者被至少一个COOH或COOR6基团取代，R6为同样选自具有1至26个碳原子的基团的直链、支链或环状饱和碳的基团，所述碳原子为未取代的，诸如甲基、乙基、异丙基，或者可被一个或多个氟原子取代，诸如三氟甲基，或者可被苯基取代，诸如苄基，或者可被烯丙基取代，诸如亚油基、亚麻基、棕榈酰基、烯丙基。
-芳基应当理解为可被一个或多个氟原子取代的苯基，或可被一个或多个氟原子取代的吡啶基，或咪唑盐基。
-α-氨酰基应当理解为-C(＝O)CH(Y)NH2类型的基团，Y对应于蛋白氨基酸中的一种的侧链，即构成蛋白质的氨基酸。
-α-氨基酸应当理解为-NHCH(Y)COOH类型的基团，Y应于蛋白氨基酸中的一种的侧链，即构成蛋白质的氨基酸。
-低聚物应当理解为由通过酯类键连接在一起的2至15个如本发明中所述的单体的序列组成的任何化合物。
-聚合物应当理解为由通过酯类键连接在一起的超过15个如本发明中所述的单体的序列组成的任何化合物。
-环状二聚体应当理解为由下式组成的化合物：
其通过2个羟基酸基团之间的2个酯键将如本发明中所述的通式(I)的化合物的2个单体连接在一起。
在另一个实施例中，式(I)的化合物选自如实例所述的化合物。
因此，式(I)的硒化合物可选自：
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸乙酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸叔丁酯；
(S)-(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸苄酯；
3-(乙基硒)-2-羟基丙酸甲酯；
2-羟基-3-(异丁基硒)丙酸甲酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸异丙酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸；
(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸；
(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸；
3-乙基硒-2-羟基丙酸；
2-羟基-3-(异丁基硒)丙酸；
二环己胺2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸盐；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸钠；
双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸镁；
双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸锌；
双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸钙；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
N-环丙基-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮；
N,N-二乙基-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟乙基)-3-(甲基硒基)丙酰胺；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-丙氨酸叔丁基酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-丙氨酸；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸；
N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯；
N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-芴基甲氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯；
N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-苄氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸；
2-(乙酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(十二烷酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(苯甲酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-(苯甲酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
3-(甲基硒基)-2-[(3'-吡啶)氧羰基]丙酸甲酯；
2-[(叔丁氧羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-[(叔丁氧羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸；
(2RS)-[N-(叔丁氧羰基)-S-甲硫氨酰基]-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸甲酯；
4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸；
3-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-4'-甲基硒基丁酰基)丙酸甲酯；
3-甲基硒基-2-(2'-羟基-4'-甲基硒基丁酰基)丙酸；
2-(戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(壬酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(亚油酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(亚油酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-(新戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(3-氯丙酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-{(1H-咪唑基-4-基羰基)氧)}-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(新戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
以及它们的任何比例的混合物。
根据第二方面，本发明涉及用于制备通式(I)的新型有机硒化合物及其酯和酰胺衍生物的方法，该方法在图1中有所阐释，并且其特征在于其包括以下步骤：
1)可(例如，从SAF France)商购获得的外消旋(DL)环氧乙烷-2-羧酸酯或其对映异构体中的一种(D或L)与以下两者之一的反应：
a/式Al(R1)2SeR1的二烷基铝烷基硒酸酯衍生物，所述式本身通过对应的可(例如，从SAF,France)商购获得的三烷基铝Al(R1)3和可(例如，从SAF,France)商购获得的元素硒Se(0)原位生成(根据Kozikowski AP和Ames A,1978,J.Org.Chem.,43(13):2735)。
b/或烷基硒醇R1SeH，其本身由式R1-Se-M1的烷基硒酸酯的碱金属盐原位制备，所述式本身通过还原对应的可(例如，从SAF,France)商购获得的二烷基二硒醚或通过金属硒Se(0)与对应的可(例如，从SAF,France)商购获得的烷基锂盐之间的反应获得，其中M1代表碱金属原子)，所述二烷基二硒醚与氯化铵反应(类似于用硫醇打开环氧乙烷羧酸烷基酯，如Org.Letters,2004,6(4),497中所述)；
2)如果适用的话，为本领域技术人员所熟知的以下反应或系列反应(参见图1)中的一个或多个：
-酯官能团的水解，然后
-反应介质的酸化，以便获得对应的式(I)的酸，其中X＝OH；然后
-式(I)的酸或其式(Ia)的碱金属盐与醇或卤代烷的酯化反应，以便获得对应的通式(I)的酯，其中X＝OR3，R3如上文定义；
-式(I)的酸与式R4R5NH或NH3的适合的胺的酰胺化，其中R5如上文定义，以便获得通式(I)的化合物，其中X＝NH2、NR4R5或α-氨基酸、CH3SeCH2CH2CH(COOH)NH-；
-当R2＝H时，通过适合的酸酯化羟基官能团，以便获得通式(I)的化合物，其中OR2不同于OH基；
-通过酸或通过碱成盐。
根据本发明方法的特定具体实施：
硒试剂为以下两者之一：
*二烷基铝烷基硒酸酯，例如在诸如四氢呋喃(THF)的非质子溶剂中通过金属硒Se(0)和三甲基铝(Al(CH3)3原位生成的二甲基铝甲基硒酸酯。
*或烷基硒醇，所述烷基硒醇在诸如四氢呋喃(THF)的非质子溶剂中由金属硒Se(0)和烷基锂原位生成，然后被放置在存在氯化铵的环境中。
在诸如THF的非质子极性溶剂中进行操作。生成式(I)的不同化合物的后续反应，即酸化、酯化、酰胺化、成盐，在本领域技术人员熟知的条件下进行。
在本发明中所述的式(I)的衍生物的两个或更多个分子之间通过醇与羧酸官能团之间的酯化反应获得的所有低聚物(二聚物、三聚物)和直链或支链的、无环或环状的聚合物(所述聚合物在适用时存在，被视为单独的或混合物形式)是通过缩合和脱水获得的，类似于Acta Chemica Scandinavica B,1980,34,633-636中所述或根据EP2238124的例子。
在制备硒代甲酯(RCOSeMe)的情况下，Kosikowski和Ames描述了获得较小比例的不希望的副产物，即3-甲基硒基-2-羟基丙酸乙酯[Kosikowski,AP和Ames A,1978,J.Org.Chem.,43(13):2735]。虽然不是本发明的一部分，但该化合物的结构类似于本发明中所述的通式(I)的化合物。
根据第三方面，本发明还涉及使用至少一种如上文定义的通式(I)的硒化合物单独地或与至少一种其他药剂并且具体地讲与至少一种抗肿瘤剂组合作为药剂，具体地讲作为抗肿瘤剂。
抗肿瘤剂应当理解为具有治疗肿瘤或通常称为“癌症”的特性的任何试剂。
根据第四方面，本发明还涉及包含至少一种药物活性成分的药物组合物，所述药物活性成分包括至少一种如上文定义的通式(I)的硒化合物的单独一种与至少一种其他药物活性成分的组合。
具体地讲，根据本发明的如上文定义的通式(I)的硒化合物使得单独地或与一种或多种其他已知抗癌剂或细胞毒性剂结合，并且通过预先施用或通过共同施用来对肿瘤或癌症(具体地讲诸如前列腺、肝脏、肾脏、胰腺、肺、结肠和皮肤的肿瘤或癌症)进行治疗成为可能；
其他抗癌剂应当理解为以下化合物：基质金属蛋白酶抑制剂，诸如氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、Zoladex；VEGF抑制剂，诸如抗-VEGF抗体(Avastin(R))以及小分子，诸如ZD6474和SU6668；瓦他拉尼、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；EGFR抑制剂，诸如吉非替尼、埃罗替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833；PAN抑制剂，诸如卡奈替尼、EKB-569、CI-1033、AEE-788和XL-647；激酶抑制剂，诸如2C4、GW-572016、Gleevec(R)和达沙替尼(Sprycel(R)；Casodex(R)(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、他莫昔芬；MAPK激酶抑制剂，PI3激酶抑制剂，PDGF抑制剂，诸如伊马替尼；受体酪氨酸激酶抑制剂、整联蛋白信号抑制剂；微管蛋白；活性剂，诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、7-O-甲基硫代甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、氧杂二环[14.1.0]十七烷-5-9-二酮(伊沙匹隆)，以及它们的衍生物；CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、表鬼臼毒素、依托泊苷、VM-26；拓扑异构酶I或II抑制剂，诸如喜树碱、托泊替康、SN-38、丙卡巴肼、米托蒽醌；铂配合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生长抑制剂、抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；抗代谢剂，诸如嘌呤拮抗剂(例如，6-硫鸟嘌呤和6-巯嘌呤)；谷氨酰胺拮抗剂。
其他细胞毒性剂应当理解为以下化合物：环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、美法仑、六甲基三聚氰胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素、白介素。
根据第五方面，本发明涉及包含通式(I)的硒化合物作为活性成分的药物组合物。
根据本发明的这个第五方面，通式(I)的化合物的使用量为例如按制剂的重量计介于0.02％和0.15％硒当量(Se eq.)之间。
根据本发明的这个第五方面，药物组合物包括药学可接受的载体和治疗有效量的本发明的化合物中的一个或多个立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐。这些载体可具体地讲由以下组分组成：
*可注射或便携式溶液，
*由一种或多种赋形剂构成的固体培养基，所述赋形剂可选自维生素、诸如L-麦角硫因的天然抗氧化剂、矿物盐、单糖、二糖或多糖，具体地讲叶酸、维生素B6、E或C、乳糖、淀粉。如上文定义并且包含通式(I)的化合物的至少一种的这种由一种或多种赋形剂构成的固体培养基可被制成胶囊、片剂或粉剂形式。
根据本发明的这个第五方面，可根据情况，通过口腔途径、静脉途径、胃肠外途径、局部途径，包括经皮途径或经鼻途径或经眼途径，或通过吸入来施用包含通式(I)的化合物的至少一种作为活性成分的药物组合物。这些组合物的除通式(I)的化合物之外的不同成分的量是常用于所述应用的那些。
本发明包括上述本发明的各方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何实施方案可视为与另一个实施方案结合，以便描述另外的更优选的实施方案。另外应当充分理解，优选实施方案的每个单独的元件是其自身的独立的优选实施方案。
附图说明：
图1：根据通式(I)的化合物的合成过程的示意图
图2：在治疗96小时后细胞DU145和LS174T的活力百分比相比化合物4的浓度的曲线图
图3：在治疗96小时后细胞DU145、LS174T和HT-29的活力百分比相比化合物10的浓度的曲线图
图4：在治疗96小时后细胞PC3、DU145、PANC-1和MIA PaCa-2的活力百分比相比化合物38的浓度的曲线图
图5：在治疗96小时后细胞HT-29、LS174T、HepG2和MCF-7的活力百分比相比化合物38的浓度的曲线图。
实施例
以下实施例，以及根据本发明的方法的示意图(图1)和其他图仅仅是为了举例说明而提供并且决不限制本发明的范围。
在下文所述实施例中，除非另外指明，否则所有百分比均按重量给出，温度为环境温度或以摄氏度给出，并且压力为大气压。
所用试剂可从诸如SAF(France)、Alfa Aesar、Fisher Scientific、TCI Europe、Bachem(Switzerland)的国际供应商商购获得，除了以下化合物是根据所引用的规程制备：环氧乙烷-2-羧酸乙酯(根据Org.Synth.2006,83,162-169)；环氧乙烷-2-羧酸叔丁酯(根据J.Am.Chem.Soc.2008,130(31),10096-10102)，以及(R)-环氧乙烷-2-羧酸苄酯(J.Org.Chem.1992,57(11),3380-3387)。
I.根据本发明的化合物的制备例
1a-通过引入硒制备化合物A：3-(烷基硒基)-2-羟基丙酸酯
通过使烷基硒醇R1SeH或二烷基铝烷基硒酸酯Al(R1)2SeR1(根据A.P.Kozikowski和A.Ames,J.Org.Chem.1978,43,2735，由三烷基铝和元素硒Se(0)原位生成)与烷基环氧乙烷羧酸酯反应来制备化合物A。
化合物A(X＝OR3)
实施例A1：使用二甲基铝甲基硒酸酯制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物1)
化合物1
在氮气下，将8.6g(12.6mL；25.2mmol；1.1当量)三甲基铝在甲苯中的2M溶液逐滴加入(添加时间为15分钟)2.0g(25.2mmol；1.1当量)硒Se(0)。在环境温度下将悬浮液搅拌15分钟，然后在密闭环境下回流2h。使环境恢复到环境温度，然后在氮气下冷却至0℃。
将2.386g(22.9mmol)环氧乙烷-2-羧酸甲酯在12mL二氯甲烷中的溶液逐滴加入反应介质(添加时间为15分钟)。在0℃下将介质搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌16小时。
将反应介质冷却至-4℃15分钟。将1.286g(24.05mmol；1.05当量)氯化铵在10mL水中的溶液非常缓慢地逐滴加入反应介质(添加时间为15分钟)，因为会产生很强的气体析出(注意：甲烷的生成和析出)。逐滴加入20mL二氯甲烷，然后在不加热的情况下将介质搅拌10分钟。逐滴加入20mL饱和NH4Cl水溶液，然后在不加热的情况下将介质搅拌10分钟。
在用二氯甲烷(7×20mL)冲洗过的硅藻土上过滤反应介质。倾析出有机相，用二氯甲烷(3×20mL)提取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
在8毫巴的减压下(125℃)蒸馏出获得的黄色油。产物由1.998g(42％)黄色油状的化合物1组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.09(s,3H)；2.91(m,1H)；3.01(m,1H)；3.18(m,1H)；3.83(s,3H)；4.51(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝5.9；29.9；53.1；70.7；174.1
UPLC-MS(AP+):220.8(M+Na)+
实施例A2：使用甲硒醇制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物1)
化合物1
在氮气下将992mg(12.5mmol；1当量)硒Se(0)悬浮于44mL THF中。将悬浮液冷却至-3℃，然后逐滴加入6.2mL(18.6mmol；1.49当量)甲基锂在二乙氧基甲烷中的3M溶液(添加时间为7分钟)。在不加热的情况下将完全脱色的介质搅拌20分钟，然后逐滴加入802mg(15mmol；1.2当量)溶于44mL甲醇的氯化铵。在不加热的情况下将介质搅拌20分钟，然后加入2.11mL(15mmol；1.2当量)三乙基胺。在不加热的情况下将介质搅拌20分钟，然后加入1.71g(16.25mmol；1.3当量)环氧乙烷-2-羧酸甲酯。在0℃下将介质搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌22小时。
将反应介质冷却至0℃15分钟。逐滴加入90mL二氯甲烷，然后在不加热的情况下将介质搅拌10分钟。逐滴加入90mL饱和NH4Cl水溶液，然后在不加热的情况下将介质搅拌10分钟。用90mL水稀释介质。回收有机相，用二氯甲烷(2×90mL)提取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的黄色油。
产物由330mg(14％)化合物1组成。
实施例A3：制备(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物2)
化合物2
用4.959g(S)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯起始，使用实施例A1的条件获得化合物2。在冲洗硅藻土以及蒸发溶剂后，在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由3.257g(33％)黄色油状的化合物2组成。
1H NMR谱与实施例A1中获得的谱相同。
[α]D:-11.5(c＝1.0；MeOH)
实施例A4：制备(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物3)
化合物3
用7g(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯起始，使用实施例A1的条件获得化合物3。在冲洗硅藻土以及蒸发溶剂后，在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由4.04g(29％)橙色油状的化合物3组成。
1H NMR谱与实施例A1中获得的谱相同。
[α]D:-11.1(c＝1.0；MeOH)
实施例A5：制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸乙酯(化合物4)
化合物4
用1.56g环氧乙烷-2-羧酸乙酯起始，使用实施例A1的条件获得化合物4。在冲洗硅藻土以及蒸发溶剂后，在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由1.188g(38％)黄色油状的化合物4组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.35(t,J＝7.0,Hz,3H)；2.10(s,3H)；2.91(dd,J＝13.0,Hz,J＝5.5Hz,1H)；3.01(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；3.16(d,J＝6.0Hz,1H)；4.3(q,J＝7.0Hz,2H)；4.5(td,J＝5.5Hz,J＝4.0Hz,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝6.0；14.6；29.9；62.4；70.8；173.7
UPLC-MS(AP+):234.8(M+Na)+
实施例A6：制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸叔丁酯(化合物5)
化合物5
用1.0g环氧乙烷-2-羧酸叔丁酯起始，使用实施例A1的条件获得化合物5。在冲洗硅藻土以及蒸发溶剂后，在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由889mg(54％)微黄色油状的化合物5组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.53(s,9H)；2.13(s,3H)；2.87(dd,J＝13.0Hz,J＝5.5Hz,1H)；2.97(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；3.19(d,J＝5.5Hz,1H)；4.39(td,J＝5.5Hz,J＝4.0Hz,1H).
实施例A7：制备(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸苄酯(化合物6)
化合物6
用622mg(R)-环氧乙烷-2-羧酸苄酯起始，使用实施例A1的条件获得化合物6。在冲洗硅藻土以及蒸发溶剂后，在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由325mg(33％)微淡黄色油状的化合物6组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.05(s,3H)；2.91(dd,J＝13.0Hz,J＝5.5Hz,1H)；3.02(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.18(d,J＝5.5Hz,1H)；4.55(td,J＝5.5Hz,J＝4.5Hz,1H),5.26(s,2H)；7.41(m,5H).
实施例A8：制备3-(乙基硒)-2-羟基丙酸甲酯(化合物7)
化合物7
用2g硒Se(0)、10.98g 25％的三乙基铝的甲苯溶液以及2.386g环氧乙烷-2-羧酸甲酯起始，使用实施例A1的条件获得化合物7。在冲洗硅藻土以及蒸发溶剂后，在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由1.977g(40％)黄色油状的化合物7组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.41(t,J＝7.5Hz,3H)；2.67(q,J＝7.5Hz,2H)；2.92(dd,J＝13.0Hz,J＝5.5Hz,1H)；3.02(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.18(d,J＝4.5Hz,1H)；3.82(s,3H),4.5(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):(ppm):16.2；18.9；27.8；53.1；70.8；174.1
实施例A9：制备2-羟基-3-(异丁基硒)丙酸甲酯(化合物8)
化合物8
用2.0g硒Se(0)、19.08g 25％的三异丁基铝的甲苯溶液以及2.386g环氧乙烷-2-羧酸甲酯起始，使用实施例A1的条件获得化合物8。在冲洗硅藻土以及蒸发溶剂后，在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由2.291g(42％)黄色油状的化合物8组成。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)＝0.77(d,J＝6.5Hz,6H)；1.61(m,1H)；2.39(d,J＝7.0Hz,2H)；2.66(dd,J＝13.0Hz,J＝5.5Hz,1H)；2.76(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.58(s,3H)；4.25(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):(ppm)＝22.9；29.0；29.7；35.7；53.1；70.7；174.0
1b-通过酯化反应制备化合物A
如上面段落1a中所述，可通过引入硒试剂获得化合物A，但另外通过化合物B的酯化反应(对于化合物B的制备，参见下面段落2)获得。
实施例A10：制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸乙酯(化合物4)
化合物4
在氮气下将500mg(2.68mmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10，段落2)溶于11mL无水乙醇中。将66mg(1.07mmol；0.4当量)原硼酸加入介质。在搅拌下并且在氮气下使介质回流48小时。
再次将33mg(535μmol；0.2当量)原硼酸加入介质。
使介质回流24小时。
将介质浓缩至干燥，然后用半饱和NH4Cl水溶液(40mL)将浓缩物再溶解。用乙酸乙酯(3×40mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产物由446mg(77％)黄色油状的化合物4组成。
1H NMR谱与实施例A5中获得的谱相同。
实施例A11：制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸异丙酯(化合物9)
化合物9
在氮气下将374mg(2mmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)溶于8mL 2-丙醇中。将49mg(800μmol；0.4当量)原硼酸加入介质。在搅拌下并且在氮气下使介质回流48小时。
再次将25mg(400μmol；0.2当量)原硼酸加入介质。
使介质回流24小时。
将介质浓缩至干燥，然后用半饱和NaHCO3水溶液(40mL)将浓缩物再溶解。用乙酸乙酯(3×40mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。
产物由285mg(62％)黄色油状的化合物9组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.32(d,J＝6.0Hz,6H)；2.11(s,3H)；2.89(dd,J＝13.0Hz,J＝5.5Hz,1H)；2.99(m,1H)；3.20(s,1H)；4.45(m,1H)；5.14(m,1H).
13C NMR(CDCl375MHz):δ(ppm)＝6.0；22.2；29.8；70.4；70.9；173.2
UPLC-MS(AP+):248.9(M+Na)+
2-制备化合物B和C：3-(烷基硒基)-2-羟基丙酸和对应的盐
通过水解化合物A的酯官能团来制备化合物B，并且通过使化合物B与氧化物或氢氧化物反应来获得对应的盐C：
实施例B1：通过甲酯制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(化合物10)
化合物10
将4.908g(23.53mmol)化合物1溶于14mL THF、5mL甲醇和5mL脱矿质水中。加入47.1mL(47.07mmol；2当量)1M氢氧化锂水溶液，在环境温度下将溶液搅拌16小时。
通过加入2M盐酸溶液(14mL)将介质的pH调至1。用乙酸乙酯(4×100mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产物由4.177g(95％)淡黄色固体状的化合物10组成。
1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)＝2.08(s,3H)；2.92(dd,J＝13.5Hz,J＝6.5Hz,1H)；3.03(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.57(dd,J＝6.5Hz,J＝4.5Hz,1H).
1H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)＝1.99(s,3H)；2.70(dd,J＝12.5Hz,J＝6.5Hz,1H)；2.79(dd,J＝12.5Hz,J＝5.0Hz,1H)；4.18(dd,J＝6.5Hz,J＝5.0Hz,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝6.0；29.6；70.1；178.0
UPLC-MS(AP-):182.6(M-H+)
元素分析：C4H8O3Se；理论：C(26.24％)；H(4.4％)；实验：C(26.9％)；H(4.42％)
实施例B2：通过叔丁酯制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(化合物10)
用100mg 2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸叔丁酯(5)起始，使用实施例B1的条件获得化合物10。
产物由64mg(82％)固体状的期望产物组成。
1H NMR谱与实施例B1中获得的谱相同。
实施例B3：制备(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(化合物11)
化合物11
用2.117g(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(2)起始，使用实施例B1的条件获得化合物11。
产物由1.875g(96％)黄色固体状的期望产物组成。
1H NMR谱与实施例B1中获得的谱相同。
[α]D＝+1.07(c＝6.0；乙醇)
实施例B4：通过甲酯制备(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(化合物12)
化合物12
用2.95g(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(3)起始，使用实施例B1的条件获得化合物12。
产物由2.61g(95％)黄色固体状的期望产物组成。
1H NMR谱与实施例B1中获得的谱相同。
[α]D＝-1.03(c＝6.0；乙醇)
实施例B5：通过苄酯制备(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(化合物12)
化合物12
用494mg(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸苄酯(6)起始，使用实施例B1的条件获得化合物12。
在环境温度下搅拌16小时后，用乙酸乙酯(2×30mL)提取反应介质。通过加入2M盐酸水溶液将介质的pH调至1。用乙酸乙酯(2×30mL)提取介质。将该第二提取的有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产物由280mg(84％)淡黄色固体状的化合物12组成。
1H NMR谱与实施例B1中获得的谱相同。
实施例B6：通过甲酯制备3-乙基硒-2-羟基丙酸(化合物13)
化合物13
用500mg 3-(乙基硒)-2-羟基丙酸甲酯(7)起始，使用实施例B1的条件获得化合物13。产物由471mg(100％)淡黄色固体状的化合物13组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.44(t,J＝7.5Hz,3H)；2.71(q,J＝7.5Hz,2H)；3.00(dd,J＝13.5Hz,J＝6.0Hz,1H)；3.11(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.55(dd,J＝6.0Hz,J＝4.5Hz,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):(ppm)＝16.1；19.1；27.6；70.3；177.9
UPLC-MS(AP-):197.2(M-H+)
实施例B7：通过甲酯制备2-羟基-3-(异丁基硒)丙酸(化合物14)
化合物14
用500mg 2-羟基-3-(异丁基硒)丙酸甲酯(8)起始，使用实施例B1的条件获得化合物14。
产物由423mg(90％)淡黄色固体状的化合物14组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.03(d,J＝6.5Hz,6H)；1.88(m,1H)；1.95(dd,J＝7.0Hz,2H)；2.97(dd,J＝13.0Hz,J＝6.0Hz,1H)；3.08(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.53(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):(ppm)＝22.9；28.7；29.7；35.8；70.2；177.9
UPLC-MS(AP-):225.3(M-H+)
实施例C1：制备二环己基胺2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸盐(化合物15)
化合物15
将373mg(2mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸溶于2mL丙酮。将733mg(805μL；4mmol；2当量)二环己基胺加入介质。
立刻出现沉淀，过滤沉淀，用丙酮(2×10mL)冲洗，然后用1/1乙酸乙酯/环己烷混合物(2×10mL)冲洗。
产物由524mg(70％)白色固体状的化合物15组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.26(m,7H)；1.50(m,4H)；1.68(m,2H)；1.84(m,4H)；2.06(m,4H)；2.12(s,3H)；2.91(dd,J＝12.5Hz,J＝6.Hz,1H)；3.02(m,3H)；4.22(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝5.7；25.2；25.5；29.4；31.6；53.2；72.2；177.7
实施例C2：制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸钠盐(化合物16)
化合物16
在氮气下将80mg(2mmol)氢氧化钠在矿物油中的60％溶液悬浮于2mL THF中。在5分钟内逐滴加入373mg(2mmol)溶于2mL THF的2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸。
在水-冰浴中冷却介质，然后加入环己烷(3mL)。
形成一种沉淀。将介质过滤，然后用环己烷(3mL)洗涤固体，然后用TBME(3×3mL)洗涤固体。
产物由315mg(75％)灰白色固体状的化合物16组成。
1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)＝2.08(s,3H)；2.88(dd,J＝13.0Hz,J＝6.5Hz,1H)；2.99(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.32(dd,J＝6.5Hz,J＝4.0Hz,1H).
13C NMR(D2O,75MHz):δ(ppm)＝4.8；30.0；71.7；179.4
UPLC-MS(AP-)：182.7(M-Na+)
实施例C3：制备双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸镁盐(化合物17)
化合物17
将495mg(2.65mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸溶于1mL脱矿质水中，然后加入50mg(1.25mmol)氧化镁。在环境温度下将介质搅拌16小时。
用丙酮(2mL)稀释介质，然后通过多孔玻璃过滤介质。用水(0.5mL)冲洗固体，然后用TBME(2mL)冲洗固体。在真空下使固体干燥。
产物由565mg白色固体状的化合物17(定量)组成。
1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)＝2.04(s,3H)；2.83(dd,J＝13.0Hz,J＝6.5Hz,1H)；2.95(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.25(dd,J＝6.5Hz,J＝4.0Hz,1H).
实施例C4：制备双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸锌盐(化合物18)
化合物18
将500mg(2.65mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸溶于1mL脱矿质水，然后加入145mg碱式碳酸锌。加入1mL脱矿质水，然后在环境温度下将介质搅拌16小时。
用丙酮(2mL)稀释介质，然后通过多孔玻璃过滤介质。将固体用水(1mL)冲洗，然后用丙酮(3×2mL)冲洗。在真空下使固体干燥。
产物由496mg(79％)白色固体状的化合物18组成。
1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)＝2.05(s,3H)；2.87(dd,J＝13.0Hz,J＝6.5Hz,1H)；2.98(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.32(dd,J＝6.5Hz,J＝4.0Hz,1H).
实施例C5：制备双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸钙盐(化合物19)
化合物19
将374mg(2mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸溶于0.9mL脱矿质水中，然后加入70mg(945μmol)氢氧化钙。加入1.1mL脱矿质水，然后在环境温度下将介质搅拌16小时。
通过多孔玻璃过滤介质。用水(2×2mL)冲洗固体，然后用叔丁基甲醚(TBME)(2×2mL)冲洗固体。在真空下使固体干燥。产物由74mg(19％)灰白色固体状的期望产物组成。
将滤液浓缩至干燥。用TBME(5mL)研磨残余物。在真空下使固体干燥。
产物由205mg(53％)灰白色固体状的化合物19组成。
1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)＝2.07(s,3H)；2.88(dd,J＝13.0Hz,J＝6.5Hz,1H)；2.99(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.30(dd,J＝6.5Hz,J＝4.0Hz,1H).
13C NMR(D2O,300MHz):δ(ppm)＝4.8；30.4；72.1；180.1
3-制备化合物D：衍生自2-羟基-3-(烷基硒基)丙酸的酰胺
通过化合物A的氨基分解制备化合物D，或者它们是由化合物B通过肽偶合合成的。
实施例D1：制备2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺(化合物20)
化合物20
将295mg(1.5mmol)化合物1溶于4.04g(5.25mL；36.76mmol；24当量)20％氨水溶液中。在环境温度下将介质搅拌22小时。
将介质蒸发至干燥，然后用乙酸乙酯共蒸发。
产物由284mg(100％)灰白色固体状的化合物20组成。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ(ppm):2.11(s,3H)；2.85(dd,J＝13.0Hz,J＝7.0Hz,1H)；2.98(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.3(dd,J＝7.0Hz,J＝4.0Hz,1H).
1H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)＝1.97(s,3H)；2.68(dd,J＝12.5Hz,J＝7.0Hz,1H)；2.80(dd,J＝12.5Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.04(m,1H)；5.58(d,J＝5.5Hz,1H)；7.19(d,J＝15.5Hz,2H)
13C NMR(MeOD,75MHz):δ(ppm):5.2；31.0；73.3；179.2
UPLC-MS(AP+):183.8(M+H)+
UPLC-MS(AP+):206.0(M+Na)+
实施例D2：制备N-环丙基-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺(化合物21)
化合物21
将513mg(2.5mmol)化合物1溶于428mg(519μL；7.5mmol；3当量)环丙胺中。在85℃下将介质搅拌72小时。
使介质恢复到环境温度，蒸发至干燥，然后在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)上纯化。
产物由452mg(79％)淡黄色固体状的化合物21组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝0.56(m,2H)；0.82(m,2H)；2.03(s,3H)；2.76(m,1H)；2.89(dd,J＝13.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.08(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.52(d,J＝3.5Hz,1H)；4.17(m,1H)；6.88(s,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝4.9；6.8；6.9；22.7；31.6；69.9；173.8
UPLC-MS(AP+):245.9(M+Na)+
实施例D3：制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺(化合物22)
化合物22
将417mg(2mmol)化合物1溶于539mg(674μL；6mmol；3当量)N,N-二甲基乙二胺中。在85℃下将介质搅拌72小时。
使介质恢复到环境温度，蒸发至干燥，然后在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)上纯化。
产物由460mg(89％)橙色油状的化合物22组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.05(s,3H)；2.28(s,6H)；2.48(t,J＝6.0Hz,2H)；2.91(dd,J＝13.0Hz,J＝7.0Hz,1H)；3.06(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；3.40(m,2H)；4.26(dd,J＝7.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；7.34(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝5.2；31.6；36.7；45.6；58.6；71.0；172.9
UPLC-MS(AP+):254.9(M+H)+
实施例D4：制备2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(化合物23)
化合物23
将513mg(2.5mmol)化合物1溶于533mg(616μL；7.5mmol；3当量)吡咯烷中。在85℃下将介质搅拌48小时。
使介质恢复到环境温度，蒸发至干燥，然后在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化。
产物由402mg(66％)橙色油状的化合物23组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.85-2.07(m,4H)；2.11(s,3H)；2.77(dd,J＝13.0Hz,J＝7.0Hz,1H)；2.85(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.45-3.65(m,4H)；3.78(d,J＝8.0Hz,1H)；4.45(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝5.8；24.3；26.5；29.7；46.7；46.8；70.2；171.6
UPLC-MS(AP+):237.9(M+H)+
UPLC-MS(AP+):259.9(M+Na)+
实施例D5：制备2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮(化合物24)
化合物24
将417mg(2mmol)化合物1溶于517mg(600μL；6mmol；3当量)哌啶中。在85℃下将介质搅拌72小时。
使介质恢复到环境温度，蒸发至干燥，然后在硅胶柱(二氯甲烷/丙酮)上纯化。
产物由151mg(29％)黄色油状的化合物24组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.56-1.74(m,6H)；2.13(s,3H)；2.72(dd,J＝13.0Hz,J＝7.0Hz,1H)；2.82(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；3.40(d,J＝4.0Hz,2H)；3.62(m,2H)；4.03(d,J＝7.0Hz,1H)；4.61(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝6.0；24.8；25.8；26.6；30.4；44.2；46.5；68.7；171.3
UPLC-MS(AP+):251.9(M+H)+
UPLC-MS(AP+):273.9(M+Na)+
实施例D6：制备2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮(化合物25)
化合物25
将486mg(2.4mmol)化合物1溶于641μL(7.2mmol；3当量)吗啉中。在85℃下将介质搅拌72小时。
使介质恢复到环境温度，蒸发至干燥，然后在硅胶柱(二氯甲烷/丙酮)上纯化。
产物由262mg(42％)淡黄色油状的化合物25组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.12(s,3H)；2.79(m,2H)；3.52(m,2H)；3.65(m,1H)；3.74(m,5H)；3.82(d,J＝8.0Hz,1H)；4.59(m,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝6.1；30.1；43.3；46.2；66.8；67.1；68.6；171.8
UPLC-MS(AP+):253.9(M+H)+
UPLC-MS(AP+):276.0(M+Na)+
实施例D7：制备N,N-二乙基-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺(化合物26)
化合物26
将417mg(2mmol)化合物1溶于443mg(633μL；6mmol；3当量)二乙胺中。在85℃下将介质搅拌72小时。
使介质恢复到环境温度，蒸发至干燥，然后在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)上纯化。
产物由105mg(19％)橙色油状的化合物26组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.38(t,J＝7.0Hz,6H)；2.10(s,3H)；2.91(dd,J＝12.5Hz,J＝6.0Hz,1H)；3.02(m,5H)；4.33(m,1H).
实施例D8：制备2-羟基-N-(2-羟乙基)-3-(甲基硒基)丙酰胺(化合物27)
化合物27
将250mg(1.22mmol)化合物1溶于228mg(225μL；3.66mmol；3当量)乙醇胺中。在85℃下将介质搅拌72小时。
使介质恢复到环境温度，蒸发至干燥，然后在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)上纯化。
产物由203mg(72％)绿色油状的化合物27组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.06(s,3H)；2.92(dd,J＝13.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；2.95(s,1H)；3.11(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；3.49(m,2H)；3.65(d,J＝4.5Hz,1H)；3.78(m,2H)；4.26(m,1H)；7.26(s,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)＝5.2；31.2；42.5；62.2；70.6；173.9
UPLC-MS(AP+):227.9(M+H)+
UPLC-MS(AP+):249.8(M+Na)+
实施例D9：制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-丙氨酸(化合物29)
D9.1.制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-丙氨酸叔丁酯(化合物28)
化合物28
在氮气下将100mg(546μmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)溶于5mL二氯甲烷中。将介质冷却至0℃，然后加入183mg(600μmol,1.1当量)3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮。在0℃下将介质搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时30分钟。将介质冷却至0℃，然后加入99mg(546μmol,1当量)(S)-丙氨酸叔丁酯的盐酸盐和156mg(200μL；1.20mmol；2.2当量)N,N-二异丙基乙胺。在0℃下将介质搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌16小时。
用二氯甲烷(25mL)稀释反应介质，然后用1N盐酸水溶液(2×10mL)洗涤介质，然后用NaHCO3(1N，2×10mL)水溶液洗涤，然后用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。
产物由116mg(67％)无色油状的化合物28组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体28a(R,S)和28b(S,S)的混合物:δ(ppm)＝1.42和1.43(2d,J＝3.5Hz,3H)；1.49和1.50(2s,9H)；2.04和2.05(2s,3H)；2.92(dd,J＝13.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.09(m,1H)；3.43(d,J＝3.5Hz,1H)；4.21(m,1H)；4.48(m,1H)；7.27和7.33(2d,J＝6.5Hz,1H).
UPLC-MS(AP-):309.8(M-H+)
UPLC-MS(AP+):333.9(M+Na)+
D9.2：制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-丙氨酸(化合物29)
化合物29
用58mg酯28起始，使用实施例B1的条件获得化合物29。
产物由40mg(81％)无色油状的化合物29组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体29a(R,S)和29b(S,S)的混合物:δ(ppm)＝1.51和1.53(2d,J＝3.0Hz,3H)；2.05和2.06(2s,3H)；2.90(m,1H)；3.10(m,1H)；3.52(s,1H)；4.24和4.31(2dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.61(m,1H)；7.36和7.43(2d,J＝7.5Hz,1H).
实施例D10：制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸(化合物31)
D10.1.制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯(化合物30)
化合物30
用500mg(2.65mmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)和557mg(2.65mmol；1当量)(S)-甲硫氨酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物30。产物由549mg(60％)微黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体30a(R,S)和30b(S,S)的混合物:δ(ppm)＝2.05(m,4H)；2.13(m,3H)；2.23(m,1H)；2.56(t,J＝7.5Hz,2H)；2.92(m,1H)；3.09(m,1H)；3.45(m,1H)；3.79和3.80(2s,3H)；4.25(m,1H)；4.75(m,1H)；7.39(m,1H).
D10.2：制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸(化合物31)
化合物31
用445mg化合物30起始，使用实施例B1的条件获得化合物31。
在环境温度下搅拌16小时后，将反应介质稀释于水(40mL)中，然后用乙酸乙酯(2×25mL)提取。通过加入2M盐酸水溶液将介质的pH调至1。用乙酸乙酯(4×25mL)提取介质。将该第二提取的有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产物由400mg(92％)淡黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体31a(R,S)和31b(S,S)的混合物:δ(ppm)＝2.05和2.08(2s,3H)；2.11(m,1H)；2.15(s,3H)；2.27(m,1H)；2.62(t,J＝7.5Hz,2H)；2.91(m,1H)；3.10(m,1H)；4.28和4.38(2dd,J＝8.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.75(m,1H)；7.51和7.57(2d,J＝8.0Hz,1H).
实施例D11：制备[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸(化合物31a)
D11.1.制备[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯(化合物30a)
化合物30a
用100mg(513μmol；1当量)(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(11)和108mg(513μmol；1当量)(S)-甲硫氨酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物30a。产物由89mg(50％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.06(s,3H)；2.07(m,1H)；2.13(s,3H)；2.22(m,1H)；2.57(t,J＝7.5Hz,2H)；2.93(dd,J＝13.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.09(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.40(d,J＝4.0Hz,1H)；3.80(s,3H)；4.28(m,1H)；4.75(m,1H)；7.40(d,J＝8.0Hz,1H).
D11.2.制备[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸(化合物31a)
化合物31a
用89mg化合物30a起始，使用实施例D10.2的条件获得化合物31a。
产物由82mg(99％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.08(s,3H)；2.11(m,1H)；2.15(s,3H)；2.28(m,1H)；2.63(m,2H)；2.91(dd,J＝13.0Hz,J＝7.0Hz,1H)；3.08(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.39(dd,J＝7.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.74(m,1H)；7.59(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例D12：制备[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸(化合物31b)
D12.1.制备[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯(化合物30b)
化合物30b
用100mg(535μmol；1当量)(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(12)和112mg(535μmol；1当量)(S)-甲硫氨酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物30b。产物由115mg(57％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.04(s,3H)；2.07(m,1H)；2.13(s,3H)；2.23(m,1H)；2.57(t,J＝7.5Hz,2H)；2.92(dd,J＝13.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；3.10(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.42(d,J＝4.5Hz,1H)；3.79(s,3H)；4.22(m,1H)；4.75(m,1H)；7.35(d,J＝8.0Hz,1H).
D12.2.制备[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸(化合物31b)
化合物31b
用115mg化合物30b起始，使用实施例D10.2的条件获得化合物31b。
产物由98mg(98％)黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.05(s,3H)；2.10(m,1H)；2.15(s,3H)；2.28(m,1H)；2.62(t,J＝7.5Hz,2H)；2.91(dd,J＝13.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；3.11(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.27(dd,J＝8.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.75(m,1H)；7.48(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例D13：制备N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯(化合物32)
化合物32
用100mg(535μmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)和162mg(546μmol；1当量)N(ω)-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物32。
产物由171mg(73％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体(R,S)和(S,S)的混合物:δ(ppm)＝1.37(m,2H)；1.44(s,9H)；1.48(m,2H)；1.73(m,1H)；1.89(m,1H)；2.02和2.04(2s,3H)；2.89(m,1H)；3.07(m,3H)；3.74和3.75(s,3H)；3.85(m,1H)；4.26(m,1H)；4.59(m,1H)；4.69(m,1H)；7.30(m,1H).
UPLC-MS(AP+):449.0(M+Na)+
实施例D14：制备N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-芴基甲氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯(化合物33)
化合物33
用200mg(1.059mmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)和448mg(1.059mmol；1当量)N(ω)-芴基甲氧羰基-(S)-赖氨酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物33。
产物由430mg(59％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.42(m,2H)；1.58(m,2H)；1.76(m,2H)；1.91(m,1H)；2.03(s,3H)；2.92(m,1H)；3.10(m,1H)；3.21(m,2H)；3.78(s,3H)；4.25(m,2H)；4.43(m,2H)；4.64(m,1H)；4.90(m,1H)；7.25(m,1H)；7.35(m,2H)；7.42(m,2H)；7.63(m,2H)；7.80(m,2H).
UPLC-MS(AP+):571.3(M+Na)+
实施例D15：制备N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-苄氧羰基-(S)-赖氨酸苄酯(化合物34)
化合物34
用400mg(2.12mmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)和862mg(2.12mmol；1当量)N(ω)-苄氧羰基-(S)-赖氨酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物34。
产物由944mg(76％)黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体34a(R,S)和34b(S,S)的混合物:δ(ppm):1.35(m,2H)；1.51(m,2H)；1.75(m,2H)；1.91(m,1H)；2.00和2.03(2s,3H)；2.89(m,1H)；3.07(m,1H)；3.17(m,2H)；3.37和3.49(2s,1H)；4.23(m,1H)；4.67(m,1H)；4.81(m,1H)；5.12-5.26(m,4H)；7.33-7.43(m,10H).
实施例D16：制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-(化合物36)
D16.1.制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯(化合物35)
化合物35
用136mg(720μmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)和187mg(720μmol；1当量)(S)-硒代甲硫胺酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物35。
产物由180mg(63％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体35a(R,S)和35b(S,S)的混合物:δ(ppm):2.03(s,3H)；2.04和2.07(2s,3H)；2.13(m,1H)；2.28(m,1H)；2.57(t,J＝7.5Hz,2H)；2.92(m,1H)；3.10(m,1H)；3.38(m,1H)；3.79和3.80(2s,3H)；4.25(m,1H)；4.75(m,1H)；7.33和7.37(2d,J＝8.5Hz,1H).
D16.2.制备[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸(化合物36)
化合物36
用130mg化合物35起始，使用实施例B1的条件获得化合物36。
在环境温度下搅拌16小时后，将反应介质稀释于水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。通过加入2M盐酸水溶液将介质的pH调至1。用乙酸乙酯(3×10mL)提取介质。将该第二提取的有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产物由112mg(89％)黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体36a(R,S)和36b(S,S)的混合物:δ(ppm):2.05(s,3H)；2.08(s,3H)；2.17(m,1H)；2.33(m,1H)；2.63(m,2H)；2.92(m,1H)；3.10(m,1H)；4.26和4.35(2dd,J＝8.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.75(m,1H)；7.43和7.49(2d,J＝8.0Hz,1H).
实施例D17：制备[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸(化合物36a)
D17.1.制备[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-S-硒代甲硫胺酸甲酯(化合物35a)
化合物35a
用185mg(950μmol；1当量)(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(11)和260mg(950μmol；1当量)(S)-硒代甲硫胺酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物35a。
产物由233mg(62％)淡黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.03(s,3H)；2.07(s,3H)；2.12(m,1H)；2.29(m,1H)；2.57(m,2H)；2.93(dd,J＝13.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.09(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.32(m,1H)；3.80(s,3H)；4.27(m,1H)；4.75(m,1H)；7.37(d,J＝8.0Hz,1H).
D17.2.制备[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸(化合物36a)
化合物36a
用183mg化合物35a起始，使用实施例B1的条件获得化合物36a。
将反应介质稀释于水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。通过加入2M盐酸水溶液将介质的pH调至1。用乙酸乙酯(3×10mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产物由178mg(100％)奶油色固体状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.05(s,3H)；2.08(s,3H)；2.18(m,1H)；2.35(m,1H)；2.64(m,2H)；2.91(dd,J＝13.0Hz,J＝7.0Hz,1H)；3.09(dd,J＝13.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.38(dd,J＝7.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.74(m,1H)；7.53(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例D18：制备[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯(化合物36b)
D18.1.制备[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯(化合物35b)
化合物35b
用177mg(949μmol；1当量)(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(12)和260mg(950μmol；1当量)(S)-硒代甲硫胺酸盐酸盐的甲酯起始，使用实施例D9的条件获得化合物35b。
产物由236mg(58％)淡黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.03(s,3H)；2.04(s,3H)；2.12(m,1H)；2.29(m,1H)；2.57(t,J＝7.5Hz,2H)；2.92(dd,J＝13.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；3.10(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；3.79(s,3H)；4.22(dd,J＝8.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.75(m,1H)；7.33(d,J＝8.5Hz,1H).
D18.2.制备[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸(化合物36b)
化合物36b
用186mg化合物35b起始，使用实施例B1的条件获得化合物36b。
在环境温度下搅拌16小时后，将反应介质稀释于水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。通过加入2M盐酸水溶液将介质的pH调至1。用乙酸乙酯(3×10mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯，然后二氯甲烷/甲醇)上纯化残余物。将获得的油用环己烷研磨，然后用戊烷研磨，溶于TBME和二氯甲烷中，然后浓缩至干燥。
产物由90mg(50％)黄色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.05(s,6H)；2.19(m,1H)；2.34(m,1H)；2.63(m,2H)；2.91(dd,J＝13.5Hz,J＝8.0Hz,1H)；3.12(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.26(dd,J＝8.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.75(m,1H)；7.41(d,J＝8.0Hz,1H).
4-制备化合物E：2-酰氧基-3-(烷基硒基)丙酸和对应的酯
通过使化合物B与羧酸酐反应一步制备化合物E，或者通过化合物A与羧酸酐的反应然后通过水解两步制备。
化合物E
实施例E1：制备2-(乙酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物37)
化合物37
在氮气下将374mg(2mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)溶于33mL二氯甲烷中。向介质加入817mg(756μL；8mmol；4当量)乙酸酐，然后加入2.5mg(20μmol；0.01当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下使介质处于搅拌状态6小时。
再次将817mg(756μL；8mmol；4当量)乙酸酐加入介质。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌16小时。
加入10mL水，然后通过蒸发将二氯甲烷从介质清除。加入40mL饱和NH4Cl水溶液，然后用乙酸乙酯(3×40mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯，具有1％TFA)上纯化获得的油。产物由292mg(63％)黄色油状的化合物37组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):2.15(s,3H)；2.20(s,3H)；2.97(dd,J＝13.5Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.04(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；5.37(dd,J＝7.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；9.90(s,1H).
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm):6.2；21.0；25.0；72.6；170.7
UPLC-MS(AP-):224.7(M-H+)
实施例E2：制备2-(十二烷酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物38)
化合物38
在氮气下将400mg(2.14mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)溶于35mL二氯甲烷中。向介质加入3.344g(8.56mmol；4当量)月桂酸酐，然后加入2.6mg(21μmol；0.01当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌6小时。
再次将3.344g(8.56mmol；4当量)月桂酸酐加入介质。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌16小时。
加入10mL水，然后将介质浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯，然后二氯甲烷/甲醇)上纯化残余物。产物由394mg(47％)黄色油状的化合物38组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):0.91(m,3H)；1.29(m,16H)；1.68(m,2H)；2.13(s,3H)；2.44(t,J＝7.5Hz,2H)；3.00(m,2H)；5.30(m,1H).
实施例E3：制备2-(苯甲酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物40)
实施例3.1：制备2-(苯甲酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物39)
化合物39
在氮气下将500mg(2.46mmol)化合物1溶于40mL二氯甲烷中。向介质加入1.136g(4.92mmol；2当量)苯甲酸酐，然后加入30mg(246μmol；0.1当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌25小时。
将介质浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。产物由633mg(81％)无色油状的化合物39组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.17(s,3H)；3.13(m,2H)；3.83(s,3H)；5.60(t,J＝6.0Hz,1H)；7.50(t,J＝7.5Hz,2H)；7.63(t,J＝7.5Hz,1H)；8.13(d,J＝7.5Hz,2H).
E3.2：制备2-(苯甲酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物40)
化合物40
用372mg化合物39起始，使用实施例B1的条件获得化合物40。
在环境温度下搅拌16小时后，将反应介质稀释于水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。通过加入2M盐酸水溶液将介质的pH调至1。用乙酸乙酯(3×10mL)提取介质。将该第二提取的有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
产物由283mg(81％)白色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.13(s,3H)；2.99(dd,J＝13.5Hz,J＝6.0Hz,1H)；3.09(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.58(dd,J＝6.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；7.52(t,J＝7.5Hz,2H)；7.66(t,J＝7.5Hz,1H)；8.15(d,J＝7.5Hz,2H).
实施例E4：制备3-(甲基硒基)-2-[(3'-吡啶)氧羰基]丙酸甲酯(化合物41)
化合物41
在氮气下将384mg(1.85mmol)化合物1溶于30mL二氯甲烷中。向介质加入872mg(3.7mmol；2当量)3-吡啶羧酸酐，然后加入23mg(185μmol；0.1当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌18小时。通过多孔玻璃过滤介质，然后将滤液浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。
产物由490mg(83％)无色油状的化合物41组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.16(s,3H)；3.13(m,2H)；3.84(s,3H)；5.60(dd,J＝7.0Hz,J＝5.0Hz,1H)；7.47(dd,J＝8.0Hz,J＝5.0Hz,1H)；8.39(d,J＝8.0Hz,1H)；8.85(d,J＝5.0Hz,1H)；9.31(s,1H).
实施例E5：制备2-[(叔丁氧羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸(化合物43)
E5.1：制备2-[(叔丁氧羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物42)
化合物42
将100mg(507μmol)化合物1溶于5mL乙酸乙酯中。将介质冷却至10℃，然后逐滴加入103mg(143μL；1.01mmol；2当量)三乙基胺。快速地逐滴加入120mg(533μmol；1.05当量)溶于1mL乙酸乙酯的二碳酸二叔丁酯。在90℃下将介质加热48小时。
将反应介质乙酸乙酯(25mL)稀释，然后将介质用5％柠檬酸水溶液(2×10mL)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。
产物由101mg(63％)无色油状的化合物42组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.55(s,9H)；2.13(s,3H)；2.94(dd,J＝13.5Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.00(dd,J＝13.5Hz,J＝5.0Hz,1H)；3.82(s,3H)；5.17(dd,J＝7.5Hz,J＝5.0Hz,1H).
E5.2：制备2-[(叔丁氧羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸(化合物43)
化合物43
用363mg化合物42起始，使用实施例B1的条件获得化合物43。
在环境温度下搅拌16小时后，将反应介质稀释于水(25mL)中，然后用乙酸乙酯(2×20mL)提取。通过加入5％柠檬酸水溶液(2×10mL)将介质的pH调至4。用乙酸乙酯(5×25mL)提取介质。将该第二提取的有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
将残余物在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)上纯化，然后在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上再次纯化。
产物由39mg(11％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.52(s,9H)；2.14(s,3H)；2.96(dd,J＝13.5Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.03(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；5.20(dd,J＝7.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；10.04(s,1H).
实施例E6：制备(2RS)-[N-(叔丁氧羰基)-S-甲硫氨酰基]-3-甲基硒基丙酸甲酯(化合物44)
化合物44
将500mg(2.0mmol)BOC-(S)-甲硫氨酸溶于25mL二氯甲烷中。加入417mg(2.0mmol；1当量)N,N'-二环己基碳二亚胺。在环境温度下将介质搅拌10分钟，然后加入416mg(2.0mmol；1当量)化合物1和25mg(200μmol；0.1当量)4-二甲氨基吡啶。在环境温度下将混合物搅拌16小时。
将介质浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。
产物由709mg(78％)无色油状的化合物44组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)50/50两种非对映体44a(R,S)和44b(S,S)的混合物:δ(ppm)＝1.48(s,9H)；2.04(m,1H)；2.12和2.14(2s,3H)；2.15和2.16(2s,3H)；2.26(m,1H)；2.65(m,2H)；2.99(m,2H)；3.80和3.81(2s,3H)；4.58(m,1H)；5.17(m,1H)；5.39(m,1H).
UPLC-MS(AP+):451.9(M+Na)+
实施例E7：制备4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸甲酯(化合物45)和4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸甲酯(化合物46)
E7.1.制备4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸甲酯(化合物45)
化合物45
在氮气下将128mg(522μmol)2-(乙酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(37)溶于5mL二氯甲烷中。将108.7mg(522μmol)N,N'-二环己基碳二亚胺加入介质。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌10分钟。加入116mg(522μmol)2-羟基-4-(甲基硒基)丁酸甲酯(EP1778706，以实施例9的类似方式制备，使用甲醇代替乙醇)在5mL二氯甲烷中的溶液，然后加入6.4mg(52μmol；0.01当量)4-二甲氨基吡啶。在环境温度下将介质搅拌16小时。
将介质浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。
产物由189mg(77％)无色油状的化合物45组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)两种非对映体的混合物:δ(ppm)＝2.03和2.04(2s,3H)；2.15和2.16(2s,3H)；2.20(s,3H)；2.23-2.3(m,2H)；2.54-2.7(m,2H)；2.95-3.02(m,1H)；3.11(dd,J＝13.5Hz,J＝4.0Hz,1H)；3.79和3.80(2s,3H)；5.15至5.45(m,2H).
UPLC-MS(AP+):442.9(M+Na)+
E7.2.通过水解甲酯制备4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸(化合物46)
化合物46
用180mg化合物45起始，使用实施例B1的条件获得化合物46。
在环境温度下搅拌16小时后，将反应介质稀释于水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×5mL)提取。将水相冻干。用盐酸在二氧杂环己烷中的4N溶液将冻干物再溶解。将介质搅拌10分钟，然后浓缩至干燥。将浓缩物再溶于10mL水中，然后将溶液冻干。
产物由138mg(71％)黄色粘性固体状的包含2LiCl的期望产物组成。
1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)＝2.00(s,3H)；2.05(s,3H)；2.07-2.24(m,2H)；2.65(m,2H)；2.89(dd,J＝13.0Hz,J＝6.5Hz,1H)；3.00(dd,J＝13.0Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.36(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H)；4.50(dd,J＝6.5Hz,J＝4.5Hz,1H).
实施例E8：制备3-甲基硒基-2-(2'-羟基-4'-甲基硒基丁酰基)丙酸(化合物48)
E8.1：制备3-甲基硒基-2-(2'-羟基-4'-甲基硒基丁酰基)丙酸甲酯(化合物47)
化合物47
用89mg 2-乙酰氧基甲基硒基丁酸(EP1778706,实施例11)和72mg化合物1起始，使用实施例E7的条件获得化合物47。
通过多孔玻璃过滤介质，然后将滤液浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。
产物由97mg(60％)无色油状的期望产物组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz)非对映体的混合物:δ(ppm)＝2.05和2.06(2s,3H)；2.11和2.14(2s,3H)；2.18和2.19(2s,3H)；2.27-2.37(m,2H)；2.60-2.80(m,2H)；2.92-3.07(m,2H)；3.80和3.81(2s,3H)；5.24(dd,J＝12.5Hz,J＝6.0Hz,1H)；5.34和5.45(2dd,J＝8.0Hz,J＝4.5Hz,1H).
UPLC-MS(AP+):443.0(M+Na)+
E8.2：制备3-甲基硒基-2-(2'-羟基-4'-甲基硒基丁酰基)丙酸(化合物48)
化合物48
用79mg化合物47起始，使用实施例E7.2的条件获得化合物48。
产物由69mg(84％)无色粘性固体状的包含2LiCl的期望产物组成。
1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)＝2.04(m,3H)；2.09-2.14(m,3H)；2.20-2.27(m,2H)；2.64-2.74(m,2H)；2.93(dd,J＝13.0Hz,J＝6.5Hz,1H)；3.04(dd,J＝13.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；4.55(dd,J＝6.5Hz,J＝4.5Hz,1H)；5.05(m,1H).
实施例E9：制备2-(戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物49)
化合物49
在氮气下将407mg(1.98mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)溶于33mL二氯甲烷中。向介质加入752mg(817μL；3.96mmol；2当量)戊酸酐，然后加入2.4mg(19.8μmol；0.01当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌24小时。
向介质加入752mg(817μL；3.96mmol；2当量)戊酸酐，然后加入2.4mg(19.8μmol；0.01当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌48小时。加入10mL水，然后通过蒸发将二氯甲烷从介质清除。加入25mL饱和NH4Cl水溶液，然后用乙酸乙酯(3×10mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。产物由260mg(48％)无色油状的化合物49组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；1.42(m,2H)；1.69(m,2H)；2.15(s,3H)；2.46(td,J＝1.9Hz,J＝7.4Hz,2H)；3.01(m,2H)；5.36(dd,J＝4.3Hz,J＝7.6Hz,1H).
UPLC-MS(AP-):267.3(M-H+)
实施例E10：制备2-(壬酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物50)
化合物50
在氮气下将260mg(1.39mmol)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸(10)溶于23mL二氯甲烷中。向介质加入874mg(963μL；2.78mmol；2当量)壬酸酐，然后加入1.7mg(13.9μmol；0.01当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌24小时。
向介质加入874mg(963μL；2.78mmol；2当量)壬酸酐，然后加入1.7mg(13.9μmol；0.01当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌24小时。
加入10mL水，然后通过蒸发将二氯甲烷从介质清除。加入25mL饱和NH4Cl水溶液，然后用乙酸乙酯(3×10mL)提取介质。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化获得的油。产物由116mg(25％)无色油状的化合物50组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝0.91(t,J＝6.9Hz,3H)；1.34(m,10H)；1.70(m,2H)；2.14(s,3H)；2.45(td,J＝1.7Hz,J＝7.4Hz,2H)；3.01(m,2H)；5.37(dd,J＝4.3Hz,J＝7.6Hz,1H).
UPLC-MS(AP-):322.9(M-H+)
实施例E11.1.：制备2-(亚油酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物51)
化合物51
将818mg(2.83mmol)亚油酸溶于35mL二氯甲烷中。加入589mg(2.83mmol；1当量)N,N'-二环己基碳二亚胺。在环境温度下将介质搅拌10分钟，然后加入575mg(2.83mmol；1当量)化合物1和35mg(283μmol；0.1当量)4-二甲氨基吡啶。在环境温度下将介质搅拌48小时。
通过多孔玻璃过滤介质，然后将滤液浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。产物由801mg(60％)无色油状的化合物51组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝0.92(t,J＝6.9Hz,3H)；1.34(m,14H)；1.70(m,2H)；2.08(m,4H)；2.12(s,3H)；2.45(td,J＝2.8Hz,J＝7.4Hz,2H)；2.8(t,J＝6.6Hz,2H)；2.97(m,2H)；3.8(s,3H)；5.38(m,5H).
UPLC-MS(AP+):461.2(M+H+)
实施例E11.2：制备2-(亚油酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物52)
化合物52
将459mg(1.59mmol)亚油酸溶于19.8mL二氯甲烷中。加入331mg(2.83mmol；1当量)N,N'-二环己基碳二亚胺。在环境温度下将介质搅拌30分钟，然后加入300mg(1.59mmol；1当量)2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸和20mg(159μmol；0.1当量)4-二甲氨基吡啶。在环境温度下将介质搅拌24小时。
通过多孔玻璃过滤介质，然后将滤液浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯，然后二氯甲烷/甲醇)上纯化残余物。产物由198mg(26％)无色油状的化合物52组成。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)＝0.93(t,J＝6.8Hz,3H)；1.35(m,14H)；1.70(m,2H)；2.1(m,4H)；2.15(s,3H)；2.45(m,2H)；2.8(t,J＝5.9Hz,2H)；3.0(m,2H)；5.4(m,5H).
UPLC-MS(AP-):444.7(M+H+)
实施例E12：制备2-[(1H-咪唑-4-基羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物53)
化合物53
将438mg(3.83mmol)4-咪唑羧酸悬浮于20mL二氯甲烷和30μLN,N-二甲基甲酰胺(383μmol；0.1当量)中。将介质冷却至0℃，然后加入503μL(5.74mmol；1.5当量)草酰氯。将介质冷却至0℃15分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。将介质浓缩至干燥。
将浓缩物再溶于20mL二氯甲烷中。将介质冷却至0℃，然后加入1.26mL(7.66mmol；2当量)N,N-二异丙基乙胺。逐滴加入794mg(3.83mmol；1当量)化合物1。在环境温度下将介质搅拌48小时。
将介质用50mL乙酸乙酯稀释，然后用20mL水洗涤。用20mL乙酸乙酯提取水相。将有机相合并，用20mL饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯，然后二氯甲烷/甲醇)上纯化残余物。产物由806mg(70％)淡黄色固体状的化合物53组成。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)＝2.12(s,3H)；3.03(m,2H)；3.70(s,3H)；5.42(dd,J＝4.6Hz,J＝7.3Hz,1H)；7.84(s,1H)；7.88(s,1H)；12.74(br s,1H).
UPLC-MS(AP+):314.7(M+Na+)
实施例E13.1：制备2-(新戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物54)
化合物54
在氮气下将400mg(1.99mmol)化合物1溶于50mL二氯甲烷中。向介质加入1.5g(7.95mmol；4当量)三甲基乙酸酐，然后加入24mg(199μmol；0.1当量)4-二甲氨基吡啶。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌48小时。再次将748mg(3.98mmol；2当量)三甲基乙酸酐加入介质。在氮气下并且在环境温度下将介质搅拌96小时。
将介质浓缩至干燥。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。产物由484mg(83％)无色油状的化合物54组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.29(s,9H)；2.13(s,3H)；2.99(m,2H)；3.79(s,3H)；5.31(dd,J＝4.6Hz,J＝7.5Hz,1H).
UPLC-MS(AP+):281.9(M+H+)
实施例E13.2：制备2-(新戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸(化合物55)
化合物55
将240mg(0.83mmol)化合物54溶于12mL THF中。加入830μL(0.83mmol；1当量)1M氢氧化锂水溶液，在环境温度下将溶液搅拌16小时。
加入41μL(41μmol,0.05当量)1M氢氧化锂水溶液，在环境温度下将溶液搅拌24小时。
将反应介质稀释于水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(3×20mL)提取。通过加入1M盐酸水溶液将介质的pH调至4。用乙酸乙酯(3×20mL)提取介质。将该提取的有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。产物由151mg(66％)无色油状的期望产物55组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝1.29(s,9H)；2.15(s,3H)；3.03(m,2H)；5.32(dd,J＝7.7Hz,J＝4.3Hz,1H).
UPLC-MS(AP-):266.6(M+H+)
实施例E14：制备2-(3-氯丙酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯(化合物56)
化合物56
在氮气下将400mg(1.99mmol)化合物1悬浮于6mL丙酮中。将324mg(3.98mmol；2当量)吡啶加入介质。将介质冷却至-10℃，然后在-10℃下将390μL(3.98mmol；2当量)3-氯丙酰氯加入介质。在环境温度下将介质搅拌64小时。
将反应介质稀释于水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×20mL)提取。将有机相合并，用2×20mL 1M NaHCO3水溶液和10mL饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。产物由301mg(51％)无色油状的化合物56组成。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝2.13(s,3H)；2.97(m,4H)；3.81(s,3H)；3.82(t,J＝6.6Hz,2H)；5.4(dd,J＝4.6Hz,J＝7.5Hz,1H).
新型化合物的制备例的概览表
II.描述根据本发明的化合物的抗肿瘤活性的实施例
II.1.细胞系
使用来源于不同类型的癌症的八个细胞系：PC3和DU145(前列腺)、HT-29和LS-174T(结肠)、Hep G2(肝脏)、MCF-7(乳腺)、MIA PaCa-2和PANC-1(胰腺)。
每个细胞系的特征汇总于表I中。
表I：所用细胞系的特征
II.2.培养基
根据本领域技术人员所熟知操作规程，在37℃、5％CO2下，将细胞培养于表II中所述的特异性培养基中。
表II：培养基的组成
II.3.评估根据本发明的化合物的细胞毒性
在(1.2.中所述的)适合的培养基中将癌细胞融化和扩增后，在存在10、50、100、250和500μM的待测试化合物的情况下，将这些细胞接种到96孔板，并且在它们相应的培养基中温育或不温育(对照)。
在温育96小时后，对每个96孔板进行分析，以便使用借助WST-1的比色试验测量细胞活力。
II.4实施例
F1.化合物4的抗肿瘤活性(参见实施例A5)
用化合物4获得的对于两个细胞系的细胞毒性结果示于图2中。这些结果显示，细胞活力随着化合物4的浓度增大而减小，化合物4的浓度减小50％，细胞DU145和LS174T的细胞活力分别等于481和335μM。
F2.化合物10的抗肿瘤活性(参见实施例B1)
用化合物10获得的对于三个细胞系的细胞毒性结果示于图3中。这些结果显示，细胞活力随着化合物10的浓度增大而减小，化合物10的浓度减小50％，细胞DU145、LS174T和HT-29的细胞活力分别等于392、430和328μM。
F3.化合物38的抗肿瘤活性(参见实施例E2)
用化合物38获得的对于八个细胞系的细胞毒性结果示于图4和5中。这些结果显示，细胞活力随着化合物38的浓度增大而减小。化合物38的浓度减小50％，表III中给出了每个细胞系的细胞活力。
表III：在治疗96小时后使细胞活力降低50％的化合物38的浓度
III.描述根据本发明的化合物的组合物的实施例
实施例G1：包含化合物10的组合物
制备具有以下组合物的胶囊剂：
化合物10 2-羟基-3-甲基硒基丙酸 0.40mg(硒当量)
赋形剂*和包层** 1000mg胶囊
(*玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、风味剂、**明胶、二氧化钛、染料)
实施例G2：包含化合物38的组合物
制备具有以下组合物的胶囊剂：
化合物38 2-(十二烷酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸 0.40mg(硒当量)
赋形剂*和包层** 1000mg胶囊
(*玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、风味剂、**明胶、二氧化钛、染料)
实施例G3：包含化合物10和化合物38的组合物
制备具有以下组合物的胶囊剂：
化合物10 2-羟基-3-甲基硒基丙酸 0.10mg(硒当量)
化合物38 2-(十二烷酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸 0.40mg(硒当量)
赋形剂*和包层** 1000mg胶囊
(*玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、风味剂、**明胶、二氧化钛、染料)

Claims (38)

1.一种硒化合物，所述硒化合物具有以下通式(I)：
其中
R1＝烷基；
R2＝H、R4C(＝O)、R4OC(＝O)、α-氨酰基、CH3SeCH2CH2CH(NH2)C(＝O)、CH3SeCH2CH2CH(OH)C(＝O)；
X＝OH、OR3、NH2、NR4R5、α-氨基酸、CH3SeCH2CH2CH(COOH)NH-、CH3SeCH2CH2CH(COOH)O-；
R3＝烷基；
R4＝烷基、芳基；
R5＝H、烷基、芳基；
R4和R5能够一起形成5元或6元环烷基基团，该基团可包含杂原子；
前提条件是，当X＝NH-叔丁基时，R2≠C(＝O)CH3，
以及相对于带有基团OR2的碳原子以及相对于所述基团R1至R5的所有所述立体异构体，以及在适用时存在的被视为单独的或混合物形式的所有由2至15个单体的序列组成的低聚物，所述低聚物是在所述式(I)的硒化合物的两个或更多个分子之间通过所述醇与羧酸官能团之间的酯化反应获得的；
以及所述通式(I)的化合物的药学可接受的酸或碱的所有盐。
2.根据权利要求1所述的硒化合物，其特征在于R1代表甲基、乙基、或烯丙基基团。
3.根据权利要求1或2所述的硒化合物，其特征在于R2选自H、α-氨酰基、R4(C＝O)、R4O(C＝O)、和CH3SeCH2CH2CH(OH)C(＝O)。
4.根据权利要求1或2所述的硒化合物，其特征在于X选自基团OH、α-氨基酸、CH3SeCH2CH2CH(COOH)NH-、和CH3SeCH2CH2CH(COOH)O-。
5.根据权利要求1或2所述的硒化合物，其特征在于R1代表甲基、乙基、或烯丙基基团；R2代表R4(C＝O)、或R4O(C＝O)，并且X代表OH或OR3。
6.根据权利要求1或2所述的硒化合物，其特征在于所述药学可接受的酸选自矿物酸，所述矿物酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酒石酸或磷酸；或选自有机酸，所述有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、链烷磺酸或芳基磺酸，
其中所述链烷磺酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸，
其中所述芳基磺酸包括苯磺酸或对甲苯磺酸。
7.根据权利要求1或2所述的硒化合物，其特征在于所述药学可接受的碱选自无机碱，所述无机碱包括钠、锂、钙、钾、镁、铵或锌的氢氧化物、或碱金属或碱土金属的碳酸盐；或选自有机碱，所述有机碱包括甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺、或者鏻盐、或季铵盐，
其中所述碱金属或碱土金属的碳酸盐包括钠、锂、钙、钾、镁、铵或锌的碳酸盐，
其中所述鏻盐包括烷基鏻盐、芳基鏻盐、烷基芳基鏻盐、或烯基芳基鏻盐，
其中所述季铵盐包括四正丁基铵盐。
8.根据权利要求1或2所述的硒化合物，其特征在于所述化合物选自：
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸乙酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸叔丁酯；
(S)-(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸苄酯；
3-(乙基硒)-2-羟基丙酸甲酯；
2-羟基-3-(异丁基硒)丙酸甲酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸异丙酯；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸；
(R)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸；
(S)-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸；
3-乙基硒-2-羟基丙酸；
2-羟基-3-(异丁基硒)丙酸；
二环己胺2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸盐；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸钠；
双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸镁；
双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸锌；
双(2-羟基-3-(甲基硒基)丙酸钙；
2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
N-环丙基-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-羟基-3-(甲基硒基)-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮；
N,N-二乙基-2-羟基-3-(甲基硒基)丙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟乙基)-3-(甲基硒基)丙酰胺；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-丙氨酸叔丁基酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-丙氨酸；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸甲酯；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-甲硫氨酸；
N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯；
N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-芴基甲氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯；
N(α)-[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-N(ω)-苄氧羰基-(S)-赖氨酸甲酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯；
[(2RS)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯；
[(2R)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸甲酯；
[(2S)-2-羟基-3-甲基硒基丙酰基]-(S)-硒代甲硫胺酸；
2-(乙酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(十二烷酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(苯甲酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-(苯甲酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
3-(甲基硒基)-2-[(3'-吡啶)氧羰基]丙酸甲酯；
2-[(叔丁氧羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-[(叔丁氧羰基)氧]-3-(甲基硒基)丙酸；
(2RS)-[N-(叔丁氧羰基)-S-甲硫氨酰基]-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸甲酯；
4-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-3'-甲基硒基丙酰基)丁酸；
3-甲基硒基-2-(2'-乙酰氧基-4'-甲基硒基丁酰基)丙酸甲酯；
3-甲基硒基-2-(2'-羟基-4'-甲基硒基丁酰基)丙酸；
2-(戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(壬酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(亚油酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(亚油酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯；
2-(新戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-(3-氯丙酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸；
2-{(1H-咪唑基-4-基羰基)氧)}-3-(甲基硒基)丙酸；和
2-(新戊酰氧基)-3-(甲基硒基)丙酸甲酯。
9.根据权利要求1所述的硒化合物，其特征在于所述立体异构体是非对映异构体或对映异构体。
10.一种制备权利要求1至9中任一项所定义的通式(I)的硒化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
1)外消旋(DL)环氧乙烷-2-羧酸酯或其对映异构体中的一个(D或L)与以下两者之一的反应：
a/烷基硒醇R1SeH，所述烷基硒醇本身由式R1-Se-M1的烷基硒酸酯的碱金属盐原位制备，其中M1代表碱金属原子；
b/或式Al(R1)2SeR1的二烷基铝烷基硒酸酯衍生物，所述二烷基铝烷基硒酸酯衍生物本身由所述对应的三烷基铝Al(R1)3和元素硒Se(0)原位生成，
2)如果适用的话，所述以下反应或系列反应中的一个或多个：
-所述酯官能团的水解，然后
-所述反应介质的酸化，以便获得对应的式(I)的酸，其中X＝OH；然后
-所述式(I)的酸或其所述碱金属盐与醇或卤化烷的酯化反应，以便获得对应的通式(I)的酯，其中X＝OR3，R3如上文定义；
-所述式(I)的酸与式R4R5NH或NH3的适合的胺的酰胺化，其中R5如上文定义，以便获得所述通式(I)的化合物，其中X＝NH2、NR4R5或α-氨基酸、CH3SeCH2CH2CH(COOH)NH-，
-当R2＝H时，通过适合的酸酯化所述羟基官能团，以便获得所述通式(I)的化合物，其中OR2不同于所述OH基；
-通过酸或通过碱成盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述硒试剂为以下两者之一：
*在非质子极性溶剂中的二烷基铝烷基硒酸酯，
*或烷基硒醇，所述烷基硒醇在非质子极性溶剂中由金属硒Se(0)和烷基锂原位生成，然后被放置在存在氯化铵的环境中。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于反应1)发生在非质子极性溶剂中，并且其特征在于生成式(I)的不同化合物的后续反应包括在本领域技术人员熟知的条件下至少一次酸化、或酯化、或酰胺化和成盐。
13.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于所述式R1-Se-M1的烷基硒酸酯的碱金属盐本身通过还原二烷基二硒醚获得。
14.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于所述外消旋(DL)环氧乙烷-2-羧酸酯或其对映异构体从SAF France商购获得。
15.至少一种根据权利要求1至9中任一项定义的式(I)的硒化合物单独地或与至少一种其他药剂或与至少一种其他抗肿瘤剂组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
16.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含至少一种药物活性成分，所述至少一种药物活性成分包括至少一种如权利要求1至9中任一项定义的通式(I)的硒化合物的单独一种或与至少一种其他药物活性成分的组合。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于所述通式(I)的硒化合物构成药物活性成分，所述药物活性成分用于单独地或与一种或多种其他已知的抗癌剂或细胞毒性剂组合，通过预先施用或通过共同施用来进行肿瘤的治疗。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述抗癌剂中的至少一种选自以下化合物：氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、Zoladex、基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂；瓦他拉尼、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；SA-1和SA-2抑制剂，EGFR抑制剂；Eg5抑制剂；PAN抑制剂；激酶抑制剂；比卡鲁胺、他莫昔芬；MAPK激酶抑制剂，PI3激酶抑制剂，PDGF抑制剂；抗血管生成剂和抗血管药；受体和非受体酪氨酸激酶抑制剂、整联蛋白信号抑制剂；微管蛋白；抗癌剂；CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、表鬼臼毒素、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤酶，拓扑异构酶I或II抑制剂；铂配合物；嘌呤拮抗剂；和谷氨酰胺拮抗剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述VEGF抑制剂包括抗-VEGF抗体以及小分子。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于所述小分子包括ZD6474和SU6668。
21.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述SA-1和SA-2抑制剂包括抗-HER2抗体。
22.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述SA-1和SA-2抑制剂包括Herceptin。
23.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述EGFR抑制剂包括吉非替尼、埃罗替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗。
24.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述Eg5抑制剂包括SB-715992、SB-743921和MKI-833。
25.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述PAN抑制剂包括卡奈替尼、EKB-569、CI-1033、AEE-788和XL-647。
26.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述激酶抑制剂包括2C4、GW-572016和达沙替尼。
27.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述PDGF抑制剂包括伊马替尼。
28.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述抗癌剂包括长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、7-O-甲基硫代甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、氧杂二环[14.1.0]-十七烷-5-9-二酮、亚叶酸、替加氟以及它们的衍生物。
29.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述拓扑异构酶I或II抑制剂包括喜树碱、托泊替康、SN-38、丙卡巴肼和米托蒽醌。
30.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述铂配合物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。
31.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述嘌呤拮抗剂包括6-硫鸟嘌呤和6-巯嘌呤。
32.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述细胞毒性剂中的至少一种选自以下至少一种化合物：环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、美法仑、六甲基三聚氰胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素、白介素。
33.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含至少一种浓度在0.02重量％和0.15重量％硒当量之间的式(I)的硒化合物。
34.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括至少一种药学可接受的载体和治疗有效量的一种或多种所述式(I)的硒化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学可接受的盐，所述药学可接受的载体可选自：
*可注射或饮用溶液，
*由一种或多种赋形剂构成的固体培养基，所述赋形剂可选自维生素、天然抗氧化剂、矿物盐、单糖、二糖或多糖，叶酸、维生素B6、维生素E或维生素C、乳糖、或淀粉。
35.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物针对选自以下的施用途径配制：口腔途径、静脉途径、胃肠外途径、局部途径，或通过吸入。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其特征在于所述局部途径包括经皮途径或经鼻途径或经眼途径。
37.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述至少一种式(I)的硒化合物选自由以下组成的组：
38.根据权利要求16或37所述的药物组合物，其中所述至少一种式(I)的硒化合物以有效量被并入，以治疗选自由以下组成的组的肿瘤：前列腺肿瘤、肝脏肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、以及结肠肿瘤。
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