CN114569617B - 甲基硒酸作为吉非替尼治疗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增敏剂的新用途 - Google Patents

甲基硒酸作为吉非替尼治疗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增敏剂的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种甲基硒酸作为吉非替尼治疗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增敏剂的新用途。本发明揭示了甲基硒酸具有增强吉非替尼在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的生长抑制作用，对吉非替尼在抗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌方面具有较好的增效作用；本发明为研制以甲基硒酸和吉非替尼为基础的抗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌药物提供了科学依据，具有重大的应用价值。

Description

甲基硒酸作为吉非替尼治疗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增 敏剂的新用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及甲基硒酸作为吉非替尼抗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增敏剂的的新用途处。
背景技术
甲基硒酸（Methylseleninic acid ,MSeA）是一种单甲基的有机硒化合物，在许多动物和细胞模型中显示出有效的抗癌活性。甲基硒酸通过被谷胱甘肽还原为硒抗癌活性的关键代谢物——甲基硒醇，发挥抗癌作用，甲基硒醇掺入到蛋白质中，导致有毒蛋白质的积累，引起内质网应激反应，激活凋亡通路，导致癌细胞死亡。
吉非替尼是一种小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼作为EGFR突变的肺癌治疗的一线药物，平均 10 至 14 个月后会出现耐药现象。而阿法替尼、奥希替尼等第二、三代EGFR突变阳性肺癌的靶向药也在吉非替尼耐药后使用，也出现不同时间的耐药现象，且价格昂贵。如何针对吉非替尼耐药机制发现新的治疗方法和药物、提高治疗效果、延长病人生存期成为急需解决的问题。
发明内容
本发明第一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括甲基硒酸和吉非替尼。在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，甲基硒酸和吉非替尼的摩尔比为1~3:2~5，具体为3:4。
本发明的第二个方面提供一种药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，所述的药物组合物包括甲基硒酸和吉非替尼；在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，甲基硒酸和吉非替尼的摩尔比为1~3:2~5，具体为3:4；在另外一个具体的实施例中，所述的吉非替尼耐药癌症为肺癌，优选为吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌。
本发明第三个方面是提供甲基硒酸作为吉非替尼抗吉非替尼耐药的癌增敏剂的新用途；在一个具体的实施例中，所述应用中，所述癌具体为吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌。
本发明第四个方面提供甲基硒酸在制备用于增强吉非替尼抗癌功效的药物中的应用；进一步地，所述用于增强吉非替尼抗癌功效的药物具体可增加吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌的生长抑制的药物。
本发明中所使用的甲基硒酸（CAS:28274-57-9）和吉非替尼（CAS: 184475-35-2）结构式见式（Ι）和（Ⅱ）；
Figure 696194DEST_PATH_IMAGE001
（Ι） （Ⅱ）。
附图说明
图1吉非替尼耐药细胞异位移植NVSG高度免疫缺陷小鼠模型中不同处理对小鼠体重和肿瘤大小的影响。显示吉非替尼、甲基硒酸、吉非替尼+甲基硒酸以及对照组处理，对于小鼠体重没有影响。
图2甲基硒酸和吉非替尼单独处理对肿瘤生长的抑制作用。体内实验证明甲基硒酸和吉非替尼单独处理对肿瘤生长有抑制作用，联合处理组可显著抑制肿瘤组织的大小。
图3甲基硒酸对吉非替尼诱导的HCC827吉非替尼耐药细胞生长抑制的影响。联合处理可以显著抑制细胞活性。
图4(a)亚硒酸钠（selenite）、(b)硒代蛋氨酸（selenomethionine，SeMet）、(c)硒-甲基硒代半胱氨酸（Se-methylselenocysteine，SeMC）分别对吉非替尼诱导的HCC827吉非替尼耐药细胞生长抑制的影响。联合处理对不能增加吉非替尼对细胞活性的抑制。
图5甲基硒酸和吉非替尼单独处理HCC827GR细胞后，凋亡标志蛋白PARP和Caspase3的表达情况。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明的具体实施方式和技术方案作进一步的详述，需明确：本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
吉非替尼耐药的人肺癌细胞HCC827GR来源Pasi A. Jänne博士（美国哈佛医学院）且已验证。
实施例1甲基硒酸增强吉非替尼对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的生长抑制在小鼠中的作用。
试验方法：雄性NVSG高度免疫缺陷小鼠（北京唯尚立德生物科技有限公司），40只，6周龄，将5×106个HCC827GR细胞与等体积的Matrigel混合，注射到小鼠右侧皮下，用游标卡尺测量肿瘤体积。当肿瘤体积约为100-120mm3时，将小鼠随机分为对照组、甲基硒酸、吉非替尼和联合处理组。对照组给予相应的溶剂，甲基硒酸处理组以每天3mg Se/kgBW的剂量灌胃给药，吉非替尼以20mg/kgBW的剂量腹腔注射给药，每周给3次，每隔一天测量小鼠体重和肿瘤体积。实验结束后，取肿瘤，一部分放在10％福尔马林中储存，剩下的液氮急冻后保存在-80℃。
以肿瘤体积和肿瘤重量作为评价标准，由图2可知甲基硒酸和吉非替尼单独处理对肿瘤生长有抑制作用，但效果没有联合处理组明显，联合处理组可显著抑制肿瘤组织的生长且对小鼠的体重没有显著的影响(见图1)。
结果表明，在HCC827吉非替尼耐药细胞皮下成瘤模型中，甲基硒酸和吉非替尼联合处理对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌具有良好的治疗效果。
实施例2甲基硒酸可增强吉非替尼抑制吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的生长的效果。
试验方法：在体外，用1.5、1.875、2.25、2.265、3μM的甲基硒酸和2、2.5、3、3.5、4μM的吉非替尼处理HCC827GR细胞36小时，用结晶紫染色法检测细胞存活率，并根据该数据计算联合指数（Combination index，CI）图3a所示结果表明，甲基硒酸和吉非替尼单独处理可抑制HCC827GR细胞存活率，但抑制效果不明显，而联合处理组明显降低HCC827GR细胞存活率。5组的联合指数均小于1（图3b），表明在所选浓度下，甲基硒酸和吉非替尼在抑制HCC827GR细胞存活率上具有协同作用。结果表明，甲基硒酸可增强吉非替尼对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的生长抑制作用，并具有协同作用。
实施例3亚硒酸钠、硒代蛋氨酸、硒-甲基硒代半胱氨酸不能增强吉非替尼在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌中的生长抑制效果。
试验方法：在体外，用2.25、2.265、3μM的亚硒酸钠、硒代蛋氨酸和硒-甲基硒代半胱氨酸分别与3、3.5、4μM的吉非替尼处理HCC827GR细胞36小时，用结晶紫染色法检测细胞存活率。图4所示结果表明，2.25、2.265、3μM的亚硒酸钠、硒代蛋氨酸、硒-甲基硒代半胱氨酸分别单独处理的HCC827GR细胞存活率没有显著变化，吉非替尼单独处理可抑制HCC827GR细胞存活率，但抑制效果不明显，而联合处理组不能进一步抑制HCC827GR的细胞存活率。参见图4，结果表明，亚硒酸钠（图4a）、硒代蛋氨酸和硒（图4b）、甲基硒代半胱氨酸（图4c）不能增强吉非替尼对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的生长抑制作用。
实施例4甲基硒酸和吉非替尼联合处理对PARP和Caspase 3 蛋白水平的影响。
试验方法：用3μM的甲基硒酸和4μM的吉非替尼同时处理HCC827GR细胞36小时，取细胞，提取总蛋白，进行蛋白免疫印迹检测。蛋白免疫印迹检测中，用于检测PARP的一抗为抗PARP（CST, 9532）用于检测Caspase 3的一抗为抗Caspase 3（CST, 14220）用于检测β-actin的一抗为抗β-actin （CST, 4970），二抗为兔二抗（MBL, 458）。最后使用ECL 发光试剂盒进行显影。
图5结果表明，甲基硒酸和吉非替尼单独处理HCC827GR细胞后，凋亡标志蛋白PARP和Caspase 3均下降不明显，而联合处理后，有明显的下降。结果表明，甲基硒酸和吉非替尼联合处理可明显增强对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的凋亡促进作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包括甲基硒酸和吉非替尼，其特征在于，所述药物组合物中，甲基硒酸和吉非替尼的摩尔比为3:4，所述的组合物用于治疗吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌。
2.一种药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，所述的药物组合物包括甲基硒酸和吉非替尼；所述药物组合物中，甲基硒酸和吉非替尼的摩尔比为3:4，所述的吉非替尼耐药癌症为吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌。
3.甲基硒酸在制备吉非替尼的抗癌增敏剂中的用途，其特征在于，所述癌具体为吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌，所述增敏剂中，甲基硒酸和吉非替尼的摩尔比为3:4。
4.甲基硒酸在制备用于增强吉非替尼抗癌功效的药物中的用途，其特征在于，用于增强吉非替尼抗癌功效的药物为能够增加吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌的生长抑制的药物，所述药物包括甲基硒酸和吉非替尼，其摩尔比为3:4，所述的吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌为吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌。
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