CN104203945A - 1,4-二氢-萘啶衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

公开了一类1,4-二氢-萘啶衍生物及其药物组合物和用途。所述1,4-二氢-萘啶衍生物是一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻止细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，可用于制备治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆的药物。

Description

1,4-二氢 -萘啶衍生物及其药物组合物和用途 技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一类 1，4-二氢 -1,8-萘啶类化 合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐 的药物组合物，涉及该类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合 物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为 L-型钙通道阻滞剂或 /和 乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，特备是在制备治疗心血管疾病、脑血管 疾病或痴呆药物中的用途。 背景技术
阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为 主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元 纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个 人生活能力和情感人格等。 目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病 理为 "胆碱能缺失学说"。 学说认为患者大脑内神经递质——乙 碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关¼^、因。
胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶， 在胆碱能突触 间， 该酶能够降解乙酰胆碱， 终止神经递质对突触后膜的兴奋作用， 保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催 化乙酰胆碱的裂解反应， 会导致乙酰胆碱缺失， 神经信号传递失败， 从而影响机体的认知、记忆等功能。 目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂 来抑制胆碱酯酶的活性，延緩乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙 酰胆碱的水平， 达到治疗阿尔茨海默病的目的。
血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征， 临床表现为记忆力、 计算力、 注意力及执行功能等方面的智能衰退， 是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。 研究人员认为， 一种损伤机制为： 脑梗死、缺血缺氧性低'灌注及出血性病变，导致脑 组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受 损， 乙酰胆 放减少， 逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常 生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂， 能有效地改善患者 的认知功能、 执行功能和日常生活能力。
血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内 流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等 ¾ 脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子 流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供 血， 保护神经元， 有效改善血管性痴呆患者的认知功能。
而目前尚无一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞夕卜钙 离子通过钙通道 细胞的化合物， 因此，研发此类化合物，具有重 要意义。 发明内容
本发明的目的是提供一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性， 又能阻 滞细胞外钙离子通过钙通道流入细胞的化合物和药物组合物及其作 为 L-型钙通道阻滞剂或 /和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
为解决上述技术问题， 本发明提供的技术方案为：
一类如式 I所示 的盐，
其中， R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置 被卤素原子、 羟基、 巯基、 、硝基、 L^、 三卤烷基、 、 酰 基、 烷氧基、 芳基、 杂芳基、 杂脂环基、 d-C 烷基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基取代， 其中任选两个位置的取代基可以合 起来构成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环， 所述 d-do烷基、 <：3-<：8环 烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上 的 _0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 所述 d-do烷基、 C3-C8 环烷基、 <：2-<：8链烯基或 <：2-<：8块基中的任选位置可被一个或两个以 上的卤素原子、 ^、 硝基、 芳基、 杂芳基、 芳 、 杂脂环基、氨 基、 羟基、 -NR4R5取代；
X为选自 -0-， -NR7-;
和 R5独立选自氢、芳基、杂芳基、 d-C8烷基、 <：3-<：8环烷基、 (：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基，或者 和 R5合起来形成一个杂脂环基； 和117独立选自氢、芳基、杂芳基、 d-C8烷基、 <：3-<：8环烷基、 (：2-(：8链烯基、 C2-C8炔基；
1^选自氢、 羟基、 芳基、 杂芳基、 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基、 (：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基， 所述 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基、 c2-c8 链烯基或 C2-C8块基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8烷基、（：3-(：8环烷基、 C2-C8 链烯基或 C2-C8块基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 、 硝基、 芳基、 杂芳基、 J^、 -NR4R5取代；
R2选自氢、 卤素原子、 硝基、 、 羟基、 三卤烷基、 d-C8烷 基、 C3-C8环烷基、（：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基，所述（： (：8烷基、 C3-C8 环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以 上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8烷基、 C3-C8 环烷基、 <：2-<：8链烯基或 <：2-<：8块基中的任意位置可被一个或两个以 上的卤素原子、 氰基、 硝基、 芳基、 杂芳基、 氨基、 -NR4R5取代；
R3选自氢、 d-C8烷基或（：3-(：8环烷基，所述 d-C8烷基或 C3-C8 环烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)- 或 /和 -NR6-置换， 所述 d-C8烷基或 C3-C8环烷基中的任意位置可被 一个或两个以上的卤素原子、 ^、硝基、芳基、杂芳基、氨基、 -NR.R5 取代；
Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂脂环基、 -NR4R5、 (： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基、 C2-C8炔基取代， 其中两 个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
作为优选， 上述化合物中，
R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 、硝基、 L^、三卤烷基、 酰基、烷 L^、 芳基、 杂芳基、 杂脂环基、 （^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或 c2-c8炔基取 代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环 或杂芳环， 所述（： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或（：2-(：8炔 基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 / 和 -NR6-置换， 所述 d-C8烷基、 C3-C85烷基、（：2-(：8链烯基或 C2-C8 炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氡基、氨基、羟 基、 -NRtRs取代
X为选自 -0-， -NR7-;
Rt和 R5独立选自氢、芳基、杂芳基、 d-C8烷基、（：3-(：8环烷基， 或者 和 R5合起来形成一个杂脂环基；
R6选自氢、 芳基、 杂芳基、 （： ^烷基、 C3-C8环烷基；
R7选自氢、 d-C8烷基、 C3-C8环烷基；
选自（： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基， 所述（^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、（：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 所述 (： ^烷基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置 可被一个或两个以上的卤素原子、 L基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、
-NRtRs取代；
R2选自卤素原子、三卤烷基、 （： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8 链烯基或 C2-C8炔基， 所述（^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基 或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换， 所述 d-C8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8 炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氡基、芳基、杂 芳基、 J^、 - 4115取代；
R3选自氢、 d-C8烷基或（：3-(：8环烷基，所述 d-C8烷基或 C3-C8 环烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8烷基或 C3-C8环烷基中的任意位置可被一个或 两个以上的 素原子取代；
Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链块基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基， 所述 c2-c8亚链烯基、 c2-c8亚链炔基或非氢取代的 <:2-<:8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚坑基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 硝基、 杂脂环基、 -NR4R5、 d-C8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基取代， 其中两个相邻位置的取代基可以 合起来形成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
更优选地， 上述化合物中，
R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 硝基、 氰基、 三卤烷基、 酰基、 烷氧基、 杂脂环基、 （： ^烷 基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8块基取代， 其中任选两个位 置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述 烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或（：2-(：8炔基中的任选 -CH2-可被 一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8 烷基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选位置可被一 个或两个以上的卤素原子、 氛基、 氨基、 -NR4R5取代；
X为选自 -0-, -NR7-;
R4和 R5独立选自氢、 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基， 或者 和 R5 合起来形成一个杂脂环基；
R6选自氢、 0(：8烷基、 C3-C8环烷基；
117选自氢、 d-C8烷基； 选自 d-C8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8块基， 所述 d-CsJ^基、 C3-C8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 所述 (： ^烷基、 C3-C8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置 可被一个或两个以上的 素原子、 芳基、 杂芳基、 氨基、 -NR4R5取 代；
R2选自三卤烷基、 0(：8烷基或（：3-(：8环烷基， 所述 d-C8烷基 或 C3-C8环烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8烷基或 C3-C8环烷基中的任意位置可被一个或 两个以上的卤素原子、 芳基、 杂芳基、 -NR4R5取代；
R3选自氢、 d-C8烷基；
Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢取代的 <：2-<：8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 ^J^、 硝基、 杂脂环基、 -NR4R5、 （： (：8烷基、 （：3-(：8环烷基、 C2-C8 链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂 环、 芳环或杂芳环。
更优选地， 上述化合物中，
R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 硝基、 氰基、 三卤烷基、 酰基、 烷氧基、 杂脂环基、 （： ^烷 基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基取代， 其中两个相邻取代基可以合起 来构成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环， 所述 d-C8烷基、 C2-C8链烯 基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换；
X为 -0-;
Rt、 R5和 独立选自氢、 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基；
选自（： (：8烷基、 C3.C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基， 所述 d-Cs J^基、 c3-c8环烷基、 <:2-<:8链烯基或 c2-c8炔基中的任选
-CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换， 所述 0(：8烷 基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置可被一个 或两个以上的卤素原子、 -NRtRs取代；
R2选自三卤烷基、 （^-(：8烷基；
R3选自氢、 烷基；
Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的 C2-C8 2. 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢取代的 <：2-<：8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 烷基、 C2-C6链烯基取代， 其中两个相邻位置的取 可以合 起来形成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
更优选地， 上述化合物中，
R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 硝基、 氰基、 三卤烷基、 酰基、 烷氧基、 杂脂环基、 （： ^烷 基取代，其中两个相邻取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或 杂芳环，所述 CrCs J^基中的任选 -CH2-被一个或两个以上的 -0-、 -S- 或 /和 -NR6-置换；
X为 -0-;
和 R5独立选自氢、 （： (：8烷基；
R6选自氢、 d-C8烷基；
选自（： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基， 所述 d-Cs J^基、 C3-C8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换， 所述 0(：8烷 基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置可被一个 或两个以上的 -NR4R5取代；
R2选自三 曱基、 d-C6烷基；
R3选自氢、 曱基、 乙基； Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的 C2-C8 2. 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢取代的 <：2-<：8亚 烷基中的 -CH2-任选可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 曱基、 乙基、 丙基取代，其中两个相邻位置的取代基可以^来形成 脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
除非另有说明，在权利要求书和说明书中使用的以下术语具有下 面讨论的含义：
本申请书中提到的基团^^子个! ^示方法，例如 d-do,是指 该基团可以含 1个 ^子、 2个^^子、 3个^、子等， 直至包含 10 个 子；
烷基指的是饱和的脂烃基， 包括直链和支链烃基，非限制性地包 括曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等；
亚烷基指的是二价烷基；
链烯基指的是由至少一个碳-碳双键组成的不饱和的直链或支链 烃基， 非限制性地包括乙烯、 丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、 正戊烯、 异戊烯、 正己烯等；
亚链烯基指的是二价链烯基；
炔基指的是由一个或两个以上碳 组成的不饱和的直链或 支链烃基， 非限制性地包括乙炔基、 丙炔、 异丙炔、 丁块、 异丁炔、 叔丁炔、 成炔、 己炔；
亚炔基指的是二价炔基；
环烷基指全部为碳的单环或稠合的环（稠合环意味着系统中的每 个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多 个环不具有完全连接的 π电子系统，环烷基的实例非限制性地包括环 丙烷、 环丁烷、 环戊烷、 环戊烯、 环己烷、金刚烷、 环己烯、 环己二 烯、 环庚烷、 环辛烷、 环庚二烯和环庚三烯等； 烷 指的是通过氧键连接的烷基或环烷基；
芳 示 -0-芳基和 -0-杂芳基， 包括但不限于苯氧基、吡啶氧 基、 呋喃氧基、 噻吩氧基、 嘧啶氧基、 吡嗪氧基等及其衍生物；
取代的苯基指的是被一个或两个以上取代基取代的苯基，其中取 代基非限制性地包括 d-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 d-C6 烷氧基、 c2-c6烯氧基、 苯氧基、 苄氧基、 羟基、 羧基、 过氧羟基、 脉基、 ^曱醜基、氨曱酰基、 羰基、 ^ 羟 、 曱酰 、 曱 酰基、 脒基、 氰基、 氟氨基、 异氛基、 异氰酸基、 重氮基、 叠氮基、 肼基、 三氮烷基、 次氮基、硝基、 亚硝基、 异亚硝基、 亚硝氨基、 亚 、 亚硝亚 、 氧代、 d-C6烷硫基、 磺 ^、 酰基、 亚氧 硫基、 巯基、 亚硫酰基、磺基、磺酰基、硫代烷氧基、 氣硫基、 异氰 硫基、硫代曱酰 ^、 卤代、 卤代烷基、 亚氯氧基、 氯氧基、 高氯酸 基、 三氟曱基、 亚碘酰基、 碘酰基、 膦基、 氧膦基、 二氧磷基、 膦酰 基、 胂基、硒烷基、 乙硅烷基， 曱硅烷 L^、 曱硅烷基、 亚曱硅烷基 和破环及杂环部分；
"芳基"指的是有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，非限制 性地包括苯基、 苄基、萘基、 蒽基、 菲基、联苯基等； 芳基可以是取 代的或未取代的； 当被取代时优选为一个或多个， 更优选为一个、 两 个或三个， 取代基独立地选自 （不局限于） 素原子、 硝基、 氰基、 三卤烷基、 酰基、 杂脂环基、 烷基、 环烷基、链烯基、 炔基、 单或二 烷基 、 羟基、 巯基、 烷 L^、 烷硫基等；
"杂芳基"表示 5至 12个环原子的单环或稠合环基团， 含有一 个、两个、三个或四个选自 N、 O或 S的环杂原子，其余环原子是 C, 另外具有完全共轭的 π电子系统；未取代的杂芳基非限制性地包括吡 咯、吱喃、 哈、咪唑、吡 、噁峻、异噁唑、 峻基、吡峻、嘧1 ¾、 喹啉、 异喹啉、 嘌呤、 咔唑、 苯并呋喃、 苯并噻吩、 苯并噁二唑等； 杂芳基可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选 为一个、 两个或三个， 独立地选自 （不局限于） 素原子、硝基、 氰 基、 三卤烷基、 酰基、 杂脂环基、 烷基、 环烷基、链烯基、 炔基、 氨 基、 单或二烷基氨基、 羟基、 巯基、 烷氧基、 烷硫基等；
杂脂环基表示单环或稠合环基团， 在环中具有 5到 9个环原子， 其中一个、 两个或三个环原子选自 N、 O或 S(0)m的杂原子， 其中 m是 0至 2的整数，其余环原子是 C，这些环可以具有零条、一条或 多条双键， 但这些环不具有完全共轭的 π 电子系统； 未取代的杂脂 环基非限制性地包括吡咯烷基、哌啶子基、派嗪子基、吗啉代基、硫 代吗淋 基、 高哌漆子基等； 杂脂环基可以是取代的或未取代的， 当 被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三 个，进而更优选为一个或两个，非限制性地包括低级烷基、三卤烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 巯基、 烷硫基、 、 酰基、 硫代酰基、 0- 曱醜基、 Ν- ^曱酰基、 0-硫代氨基曱酰基、 Ν-硫代 ^曱酰 基、 硝基、 ^^酰 ^、 -^ ^;优选地， 杂脂环基可选地被一个或两个取 取代,取 非限制性地包括卤 素、低级烷基、 三卤烷基、 羟基、 巯基、 H&、 Nm 、 单或二烷 基胺基、 或 N^ t^;
卤素原子指氟、 氯、 溴或破基团；
三卤烷基表示 -CX3基团， 其中 X是如上定义的卤素原子； 脂肪环表示 3到 9个碳原子组成的环状基团， 环可以具有零条、 一条或多条双键， 但这些环不具有完全共轭的 π 电子系统； 脂肪环 可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或两个以上，更优选为 一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立选自（不局限于） 卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、 链烯基、 炔基、 氨基、 单或二烷基氨基、 羟基、 巯基、 烷氧基、 烷硫 基等。
杂环表示在环中具有 5到 9个环原子，其中一个、两个或三个环 原子选自 Ο或 S(0)m的杂原子， 其中 m是 0至 2的整数， 其余 环原子是 C， 这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具 有完全共轭的 π 电子系统； 未取代的杂环非限制性地包括吡咯烷、 哌啶、哌嗪、 吗啉、硫代吗啉、 高派嗪等； 杂环可以是取代的或未取 代的， 当被取代时，取代基优选为一个或两个以上， 更优选为一个或 两个或三个， 进而更优选为一个或两个， 非限制性地包括低级烷基、 三卤烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 巯基、 烷硫基、 、 酰基、硫代 酰基、 0- ^曱酰基、 N- J ^曱酰基、 0-疏代 曱酰基、 Ν-硫代
^^曱醜基、
优选地，杂环可选地被一个或两个取代基取代，取代基非限制性地包 括卤素、低级烷基、 三卤烷基、 羟基、 巯基、 n^、 Nm 、 单或 二烷基胺基、 或 酰
芳环表示有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，非限制性地包 括苯、萘、 蒽、 菲等； 芳环可以是取代的或未取代的； 当被取代时优 选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，取代基独立地选自（不 局限于）卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、 环烷基、 链烯基、 炔基、 单或二烷基氨基、 羟基、 巯基、 烷氧基、 烷 硫基等；
杂芳环表示表示 5至 12个环原子的单环或稠合环基团， 含有一 个、两个、三个或四个选自 N、 O或 S的环杂原子，其余环原子是 C, 另外具有完全共轭的 π电子系统；未取代的杂芳环非限制性地包括吡 咯、吱喃、塞哈、咪唑、吡 、噁峻、异噁唑、 峻基、吡峻、嘧 、 喹啉、 异喹啉、 嘌呤、 咔唑、 苯并呋喃、 苯并噻吩、 苯并噁二唑等； 杂芳环可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选 为一个、 两个或三个， 独立地选自 （不局限于） 素原子、硝基、 氰 基、 三卤烷基、 酰基、 杂脂环基、 烷基、 环烷基、链烯基、 炔基、 氨 基、 单或二烷基氨基、 羟基、 巯基、 烷氧基、 烷硫基等。
本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上可接受的等价物 或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包 含药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药或等排物中 的一种或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药 学上可接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。所述药 学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用 中均符合需要。
本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受 的酸式盐非限制性地包括醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱酸盐、丙酸盐、 己二酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 藻酸盐、 天冬氨酸盐、 苯曱酸盐、 曱^ 酸盐、 曱磺酸盐、 酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸 盐、 乙基磺酸盐、 富马酸盐、 葡庚酸盐、甘油磷酸盐、 半硫酸盐、庚 酸盐、 己酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢破酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、 乳 酸盐、 马来酸盐、 曱磺酸盐、 酸盐、 烟酸盐、 草酸盐、硫氰酸 盐、 曱苯磺酸盐和十一烷酸盐。
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药 学上可接受的碱式盐可以包含铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属 盐如钙和镁盐、 与有机碱所成的盐如二环己胺盐、 N-曱基 -D 葡糖胺 可被下述试剂季铵化，非限制性地包括低级烷基卤化物如曱基、乙基、 丙基和丁基的氯化物、溴化物和 化物； 二烷基硫酸盐如二曱基、二 乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐； 长链卤化物如癸基、 月桂基、 肉豆 蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和 匕物；芳烷基卤化物如苯基溴化 物。
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，前 药指的是本发明化合物的衍生物，在表现其药理学效用之前需要经过 生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、 改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂如增 强水溶解性，或减少副作用如毒性的物质配制而成。前药可由本发明 化合物用常规方法制备而成， 见 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY， 第 5版， Vol. 1， pp. 172-178， 949-982 (1995)。 在本发明中，等排物指的是具有不同的分子式但显示出相似的或 同样的物理特性的元素、 官能团、取代基、分子或离子。 例如， 四唑 是羧酸的等排物， 因为它有与羧酸相似的性质，即使它们有不同的分 子式。典型地， 两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。理想 地，等排的分子将是同构的和能够共同结晶。等排物分子其它物理性 质通常都包括沸点、 密度、 粘性和热传导性。 然而， 因为外部轨道可 以不同地杂化，故某些性盾可能会不同：偶极力矩、极性、极化作用、 大小和形状。等排物包括生物等排物。生物等排物之间， 除了物理的 相似性之外，共有某些生物学性质。典型地，生物等排物与之相同的 识别部位相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。
在本发明中，有效量指的是产生预想的效果的必须的量，所述效 果例如：调节钙体内稳态，治疗涉及钙体内稳态失调的疾病， 治疗心 血管疾病、 中风或痴呆或者抑制乙酰胆碱酯酶或 L-型钙通道。
在本发明中， 代谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。 本发明提供了 1，4-二氢 -萘啶衍生物在制备钙离子通道抑制剂药 物和乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了 1，4-二氢-萘啶衍生物在制备调节钙体内稳态、 治疗心血管疾病、 脑血管疾病或治疗痴呆药物中的应用。
其中， 所述痴呆优选为阿尔茨海默病或血管性痴呆。
在本发明的实施例中，发明人利用膜片钳技术及高内涵筛选分析 仪检测了 1，4-二氢 啶衍生物对 L-型 Ca2+通道阻滞活性。 实验结果 表明， 1，4-二氢-萘啶衍生物对 L-型 Ca2+通道普遍具有较强的阻滞活 性， 且其活性优于阳性对照药物 Nifedipine和 Mmodipine。
在本发明的实施例中， 发明人检测了 1，4-二氢-萘啶衍生物对乙 酰胆碱酯酶的抑制活性。 实验结果表明， 1，4-二氢-萘啶衍生物能够抑 制乙酰胆碱酯酶的活性。
综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制乙酰胆碱 酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有双 重活性。 根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本 发明通式中取代基 R为芳基或杂芳基时， 芳基或杂芳基的环上任意 位置被卤素原子、 羟基、 ^、 烷基、 环烷基、链烯基、 炔基等取代 基取代或成环，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法筒 单易行。 其中， 烷基、 环烷基、链烯基、 炔基上的任意位置也可被取 取代或其任意 -CH2-被置换。
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本 发明通式中取代基 Ri为氢、羟基、芳基、杂芳基、 d-C8烷基、 C3-C8 环烷基、 （：2-(：8链烯基或（：2-(：8炔基时， （： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 c2-c8链烯基或 c2-c8炔基上的任意位置被取代基取代或其任意 -CH2-被置换， 所得到的化合物在效果上相同或相近， 且制备方法筒 单易行。
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本 发明通式中取代基 R2为氢、 卤素原子、 硝基、 、 羟基、 三卤烷 基、 （： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或（：2-(：8炔基时， d-C8 烷基、 <:3-<:8环烷基、 <:2-<:8链烯基或 c2-c8炔基上的任意位置被取代 基取代或其任意 -CH2-被置换，所得到的化合物在效果上相同或相近， 且制备方法简单易行。
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本 发明通式中取代基 R3为氢、 Cr 烷基或 C3-C8环烷基时， （^-(^烷 基或 C3-C8环烷基上的任意位置被取代基取代或其任意 -CH2 -被置 换， 所得到的化合物在效果上相同或相近， 且制备方法筒单易行。
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本 发明通式中取代基 Y为 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代 的 C2-C8亚烷基时， C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的 C2-C8亚烷基上的任意位置被取代基取代或其任意 -CH2-被置换或任 意两个位置成环，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法 筒单易行。
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本 发明通式中取代基 X为 -0-或 -NR7-时， 所得到的化合物在效果上相 同或相近， 且制备方法筒单易行。 其中， R7为氢、 芳基、 杂芳基、 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基、 （：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基。
本发明还提供了一种药物组合物， 其包含 1，4-二氢-萘啶衍生物、 药学上可接受的等价物或其混合物以及药学上可接受的载体。
本发明通式化合物可经过以下路线合成：
具体实施方式
本发明公开了 1，4-二氢-萘啶衍生物及其药物组合物和用途， 本 领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺 实现。特别需要 指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见 的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳 实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范 围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和 应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案， 下面 结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明实施例中所制备的化合物如下：
化合物 1: 5- J^-4- (2-氯苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并[1)】[1，8】萘啶-3
S2
化合物 2: 5- J^-2，7—二曱基 -4- (4-三氟曱基苯基） -1,4,6,7,8,9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 - -羧酸乙酯， 如 S2所示
化合物 3: 5- J^-4- (3-氟苯基） -2,7,7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并[1)】[1，8】萘啶-3 酸 丙酯， 如 S3所示
化合物 4: 5-^-4- ( 3-三氟曱基苯基 ) -2,7,7-=-曱基 -1，4，6，7，8，9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S4所示
化合物 5: (3-硝基苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并[1)】[1，8】萘啶-3- 示
S6
化合物 6: 5- J.-4- (3-氯苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸乙酯， 如 S6所示
化合物 7: 5- J^-4-苯基 -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢苯并 [b】[l，8】 萘啶 -3-羧酸曱酯， 如
化合物 8: 5- J.-4- (2-氟苯基） -2,7,7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸异丙酯， 如 S8所示
化合物 9: 5- J.-4- ( 2-氟苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9- 苯并 [b】[l，8】萘啶 -3
化合物 10: 5-
苯并 [b】[l，8】萘啶 -3 示
化合物 11: 5- 苯并 [b】 [1，8】萘啶 -3
化合物 12: 5-氨基 -2,7-二曱基 -4-苯基 -1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并
[2，3-b】[l，6】萘啶 酸曱酯， 如 S12所示
化合物 13: 5- J^-2-曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -7-乙基 -1，4，6，7，8，9- '氢吡啶并 [2，3-b】[l，6 -3-羧酸曱酯， 如 S13所示
化合物 14: 5- J^-2-曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -7-丙基 -1，4，6，7，8，9- '氢吡啶并 [2，3-b】[l，6】 啶 -3-羧酸甲酯， 如 S14所示
化合物 15: 5- J.-4- ( 3-硝基苯基） -2,9-二曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [b】[l，8j萘啶 -3 酸 如 S15所示
化合物 16: 曱基 -4- ( 3-硝基苯基 ) -1,4,6, 8-四氢噻吩并
[3，4-b】[l，8】萘啶 -3-羧酸曱酯， 如 S16所示
化合物 17: 12- J^-9-曱基 -11- ( 3-硝基苯基 ) 國5，6，8，11-四氢萘并
[2，l-b】[l，8】萘啶 -10-羧酸 酯， 如 S17所示
化合物 18: 5- J^-2，8-二曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -1，4，6，7-四氢苯 并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸 如 S18所示
化合物 19: 5- J^-7，7-二氟 -2國曱基 -4國 ( 3-硝基苯基 ) -1,4,6,7,8,9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S19 示
化合物 20: 5- J^-7，7-二氯 -2-曱基 -4- ( 3-硝基苯基 ) -1,4,6,7,8,9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S20所示
化合物 21: 5- J^-9-氯 -2-曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并[1)】[1，8】萘啶-3-羧酸 酯， 如 S21所示
化合物 22: 5- J^- 2，8-二曱基 -4- ( 3-硝基苯基 )
苯并 [b】[l，8】萘啶 -3 酸曱酯， 如 S22所示
化合物 23: 5-氨基 -2-曱基 -4-苯基 -4，6，8，9-四氢 -1H-破代吡喃并
[4，3-b】[l，8】萘啶 -3-羧
S24
化合物 24: 5-氨基 -7,7-二曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -2-三氟曱基 ，4，6，7，8，9-六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S24所示
S25
化合物 25: 5- J^-7，7-二曱基-" 3-硝基苯基 )-2-乙基 -1，4，6，7，8，9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸曱酯， 如 S25所示
S26
化合物 26: 5- J^-2，7,7-三曱基 -4- (嘧啶 -5-基 ) -1，4，6，7,8,9-六氢 苯并 [b】[l，8】萘啶 -3
化合物 27: 5-^-4- ( 2,3-二氯苯基） -2,7-二曱基 -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并[1)】[1，8】萘啶-3-
化合物 28: 5- J.-4- ( 2-曱氧基苯基） -2,7-二曱基 -1,4，6，7，8，9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S28所示
S29
化合物 29: 5- J^-7，7-二氟 -2-曱基 -4-苯基 -1，4，6，7，8，9-六氢苯并 ^萘啶^-羧酸^^ ) 乙酯， 如 S29所示
S30
化合物 30: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-硝基苯基） -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-
化合物 31: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-硝基苯基） -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-
S32
化合物 32: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (2-氯苯基） -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸异丙酯， 如 S32所示
S33
化合物 33: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-氯苯基） -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并[1)】[1，8】萘啶-3 如 S33所示
化合物 34: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-氟苯基）
苯并 [1，8】萘啶-3 乙酯， 如 S34所示
化合物 35: 5-
苯并 [1，8】萘啶-3
S36
化合物 36: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-氟苯基） -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸炔丙基酯， 如 S36所示
化合物 37: 5- J.-4- (3-硝基苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并[1)】[1，8】萘啶-3- 示
S38
化合物 38: 5- J.-4- (2-氯苯基） -1，2，7，7-四曱基 -1，4，6，7，8，9- 氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S38所示
实施例 1: 化合物 S1的合成
合成路线：
步骤 1原料 A的合成
将丙二腈 6.64g ( 10.06mmol )及 4.63g无水乙醇 ( 10.06mmol ) 混合， 在反应瓶中室温搅拌均勾后， 在水浴下加入盐酸的乙醚溶液 (I0.39mmol), 升至室温搅拌 3h后有大量固体析出， 置于水箱冷藏 过夜， 过滤， 洗涤， 干燥即得 A (12.1g), 收率 80.4%
ESI- MS: 113.1 [M+H】+;
步骤 2化合物 C的合成
将乙酰乙酸乙酯（ 13.0 g， 0.1 mol)与醋酐（ 7.5 g, 0.073 mol)混 合，在水 拌下加入硫酸（ 0.8 mL )，再加入 2-氯苯曱醛（ 14.1 g, 0.11 mol), 固体緩慢溶解， 搅拌 lh后， TLC监测反应结束， 加水 5mL， 二氯曱烷萃取（20 mLx 3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无 酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 =10:1)， 分离得 到产品 C1淡黄色油状物 13.7g, 收率 50.4%。
步驟 3 中间体 D的合成
将 A (2.2 g, 0.015 mol), 醋酸铵 ( 3.3 g, 0.043 mol)及 10ml曱醇 加 应瓶中，搅拌， 回流反应 30min,加入 C1 ( 3.6 g， 0.014 mol )， 继续回流 30 min， TLC检测， 反应完全， 真空下浓缩， 粗品硅胶柱 层析（石油醚： 乙酸乙酯 = 3:1)， 得黄色固体粉末 D1 (1.4 g), 收 率 31%。
步驟 4
将中间体 Dl ( HOmg, 0.35 mmol )溶于 1,2-二氯乙烷 10 mL中， 向其中加入 4,4-二曱基环己酮（ 80mg， 0.63mmol)和 A1C13( 85mg 0.63 mmol), 氮气保护下， 加热回流反应， 过夜， TLC监测原料反应完 全后，停止加热，冷却至室温后，倒入 THF:H20 = 1:1溶液（ 15 mL ) 中， 搅拌下滴加 10% NaOH水溶液至 PH>7, 混合物用二氯曱烷萃 $L ( 15 mL X 3 ), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 = 3:1 )， 分离得到产品 S1黄 色油状物 58.6 mg， 收率 40%。
ESI- MS: 426.0 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.49 ( 1H, td, J=1.2， 8.0), 7.27 ( 1H， td, J=1.2, 8.0)， 7.18 ( 1H， dd， J=1.6, 8.0)， 7.10 ( 1H， dd, J=1.6, 8.0)， 5.44 (1H， s), 4.62 (2H， s), 4.12 (2H， q, J=7.2)， 2.72(2H， m)， 2.46(3H, s), 2.07(2H， m)， 1.57 (2H， m)， 1.22(3H， t, J=7.2)， 1.00 (6H, s). 实施例 2: 化合物 S2的合成
合
步骤 1 中间体 D2的合成
准确称取对三氟曱基苯曱醛（174 mg, 1.0 mmol ), 中间体 A ( 150mg, 1.0 mmol ), 乙酰乙酸乙酯（ 169 mg, 1.3 mmol )和醋酸 铵（ 100 mg, 1.3 mmol )置于 50 mL圆底烧瓶中， 加入 10 mL曱醇 溶解， 加热回流下搅拌 5 h， 冷却至室温， 在真空下浓缩， 硅胶柱层 析（石油醚： 乙酸乙酯 = 3:1 )， 分离得到产品黄色固体 C2 40mg, 收率 11%。
ESI-MS: 352.0 [M+H】+.
步骤 2
将中间体 D2 ( 35.1 mg, 0.1 mmol )溶于 3 mL 1,2-二氯乙烷中 , 向其中加入 4-曱基环己酮（ 24.4 mg, 0.2 mmol )和三氯化铝（ 26.6 mg, 0.2 mmol ), 氩气保护下加热回流反应 6 h, TLC监测原料反应完全 后， 停止加热， 冷却至室温后， 倒入 THF:H20 = 1:1溶液（10 mL ) 中， 搅拌下滴加 10% NaOH水溶液至 PH>7， 混合物用二氯曱烷萃 $L ( 10 mL X 3 ), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 = 3:1 ), 分离得到产品黄色 油状物 S2 40 mg, 收率 90%。
ESI-MS: 446.0 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.48 (4H, m), 5.09 (1H, s), 4.12 (4H， m)， 2.72 (2H， m)， 2.39 (3H， s), 1.89 (2H， m)， 1.62 (3H， m)， 1.27 (3H， m)， 1.09 (3H， d， J = 6.4 Hz). 实施例 3: 化合物 S3的合成
合
参照实施例 2中 D2的合成方法， 利用 3-氟苯曱醛 ( 1.5 g, 12.1 mmol ), 乙酰乙酸异丙酯（2.26 g， 15.7 mmol ), 中间体 A ( 1.8 g， 12.1 mmol )和醋酸铵 ( 1.2 g, 15.7 mmol )反应得到目标中间体 D3， 黄色 固体 200 mg， 收率 6%。
步骤 2 (微波反应法）
将中间体 D3 ( 80 mg, 0.254 mmol )置于微波反应管中， 用 3 mL 1,2-二氯乙烷溶解， 向其中加入 4,4-二曱基环己酮 （64 mg, 0.508 mmol )和三氯化铝（ 67.5 mg, 0.508 mmol ), 置于微波反应器中进行 反应， 温度 T = 120C 时间 t = l h, TLC监测原料反应完全后， 停 止反应， 冷却至室温后， 倒入 THF:H20 = 1:1溶液（ 10 mL )中， 搅 拌下滴加 10% NaOH水溶液至 PH>7，混合物用二氯曱烷萃取（ 10 mL x 3 )， 合并有 ^ l, 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 = 3:1 )， 分离得到产品 S3黄色油状物 32 mg, 收率 30%。
ESI-MS: 424.3 [M+H】+.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (1H， s), 7.18 (2H， m)， 7.10 (1H， m)， 6.89 (1H， m)， 5.38 (2H， br s), 5.01 (1H， s), 4.81 (1H， m)， 2.56 (2H， m)， 2.28 (3H， s), 2.14 (1H， d, J = 16 Hz), 2.02 (1H， d, J = 16 Hz), 1.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.21 (3H, d， J = 6.0 Hz), 1.07 (3H, d， J = 6.0 Hz), 0.95 (6H, s). 实施例 4: 化合物 S4的合成
合成路线：
步骤 1
采用实施例 1路线， 准确称取乙酰乙酸乙酯 (1.95 g, 0.015 mol ) 溶于 30ml曱苯中， 加入间三氟曱基苯曱 (2.61 g， 0.015 mol), 搅拌 中緩慢滴加哌啶 3滴， 搅拌 2 min， 随后滴入醋酸 3滴， 继续搅拌， 有大量白色烟雾产生， 待反应平稳后， 将上述反应体系至于 油 浴中加热回流， TLC检测， 4h后停止反应， 冷却， 真空浓缩， 粗品 经硅胶柱层析分离 （石油醚： 乙酸乙酯 =10:1 ), 得到 C4淡黄色油状 化合物 3.4 g, 收率 80 %。
步骤 2
参照实施例 1中中间体 D1的合成， 利用中间体 C4 (3.4 g, 0.012 mol )， A(1.78 g, 0.012 mol), 醋酸铵 (2.77 g, 0.036 mol)反应得到 D4 中间体 1.39 g, 收率 33%, ESI-MS: 352.1 [M+H] 0
步骤 3
参照实施例 1中 SI的合成，中间体 D4 (100 mg, 0.28 mmol), 4,4- 二曱基环己酮（ 215mg， 1.70 mmol )和三氯化铝 ( 75 mg, 0.56 mmol ) 反应得到 S4白色固体化合物 60mg， 收率 42%。
ESI-MS: 460.3 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.33-7.61 (4H， m), 5.00 (1H, s), 4.12 (2H，m), 4.00 (2H，s), 2.71 (2H，m), 2.38 (3H，s), 2.05 (2H, m), 1.58 (2H, t, J=6.8), 1.26 (3H, m), 0.99 (6H, d, J=3.2). 实施例 5: 化合物 S5的合成
合成路线：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 4中化合物 D4的合成， 利用 乙酰乙酸烯丙酯（ 0.03 mol ), 3-硝基苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵（ 0.072 mol )和原料 A( 0.026 mol )经两步反应得到中间体 D5黄色固体 2.85g, 总收率 28%。 步骤 2
参照实施例 3中 S3的合成， 中间体 D5 ( 200mg, 0.58mmol ), 4,4-二曱基环己酮 （ 370mg , 2.93mmol ) 与三氯化铝 ( 195mg , 1.46mmol )微波反应， 得到化合物 S5黄色固体 lOOmg, 收率 38%。
ESI-MS: 449.2 [M+H]+; ESI-MS: 447.2 [M-H]；
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.02 (1Η， m)， 8.06 (1Η， m)， 7.68 (1Η， d， J=8.0)， 7.43 (1Η， t, J=8.0)， 5.94 (1H， m)， 5.24 (2H， m)， 5.16 (IH s), 4.60 (2H， m)， 4.14 (2H， s), 2.75 (2H， m)， 2.44 (3H， s), 2.02-2.13 ( 2H, m )， 1.60 (2H， t, J=7.2)， 1.02 (6H, d， J=2.0). 实施例 6: 化合物 S6的合成
合成路线：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 1中 D1的合成方法， 利用乙 酰乙酸乙酯（ 0.03 mol ), 3-氯苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵（ 0.075 mol ) 和原料 A ( 0.025 mol )经两步反应得到中间体 D6黄色固体 2.85g, 总收率 30%, ESI-MS: 316.1 [M-H] 0
步骤 2
参照实施例 3中 S3的合成， 中间体 D6 ( 150 mg, 0.47 mmol )， 4，4-二曱基环己酮（300 mg， 2.36 mmol )与三氯化铝（ 125 mg, 0.94 mmol )进行微波反应，得到化合物 S6黄色固体 73.3mg, 收率 40%。
ESI- MS: 391.2 [M+H】+; :H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.34 (1H， t, J=1.6), 7.25 (1H， dt, J=1.6, 7.2)， 7.18 (1H， m)， 7.15 (1H， m)， 6.70(1H, s), 5.01(1H, s), 4.51 (2H， m)， 4.02 (2H， s), 2.73 (2H， m)， 2.39 (3H， s), 2.07 (2H， m)， 1.61 (2H m)， 1.01 (3H， s), 1.03 (3H， s), 1.30 (3H， m). 实施例 7: 化合物 S7的合成
合成路 ：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 1中 D1的合成方法， 利用乙 酰乙酸曱酯（ 0.03 mol ), 苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.069 mol ) 和原料 A ( 0.023 mol )经两步反应得到中间体 D7黄色固体 3.06g， 总收率 38%, ESI-MS: 268.1 [M-H] 0
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D7 ( 150 mg, 0.56 mmol ), 4,4-二曱基环己酮（427 mg, 3.36 mmol )与三氯化铝（ 136 mg, 1.02 mmol )反应， 得到化合物 S7黄色固体 95.0 mg, 收率 45%。
ESI-MS: 378.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.67 (IH, s), 7.25-7.34 (5H, m), 5.00 (1H， s), 4.73 (2H， s), 3.69 (3H， s), 2.85-2.92 (2H， m)， 2.46(3H, s), 2.09 (IH, d， J = 15.6 Hz), 1.99 (IH, d， J = 15.6 Hz), 1.59-1.64 (2H， m), 1.03 (6H, s). 实施例 8: 化合物 S8的合成
合成
步骤 1
采用实施例 1的路线， 参照实施例 4中中间体 D4的合成， 利用 乙酰乙酸异丙酯（ 0.03 mol ), 2-氟苯曱醛 ( 0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.06 mol )和原料 A( 0.02 mol )经两步反应得到中间体 D8黄色固体 3.40g, 总收率 36%, ESI-MS: 316.3 [M+H] +; ESI-MS: 313.9 [M-H] 。
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D8 ( 150 mg, 0.48 mmol )， 4,4-二曱基环己酮（ 363 mg, 2.86 mmol )与三氯化铝 ( 127 mg, 0.96 mmol )反应， 得到化合物 S8黄色固体 178 mg, 收率 88%。
ESI-MS: 424.3 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (1H， s), 7.01-7.36 (4H， m)， 5.16 (IH, s), 5.04 (2H, s), 4.74-4.77 (IH, m), 2.50-2.52 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.98-2.18 (2H，m)， 1.48-1.51 (2H, m), 1.18 (3H, m), 0.94 (9H, m). 实施例 9: 化合物 S9的合成
合成路线：
步骤 1 中间体 B9的合成
将 2,2,6-三曱基 -1,3-二恶英 -4-酮（1.97g, 13.9 mmol )和环丁醇 ( lg, 13.9 mmol )溶于二曱苯（30 mL)中， 加热至 125X ， 反应搅拌 过夜，待反应完全后，真空下浓缩，粗品经硅胶柱层析分离（石油醚： 乙酸乙酯 =40:1 ), 得到产品 B9无色液体 1.5g, 收率 69%。
步驟 2
釆用实施例 1的路线， 参照实施例 4中中间体 D4的合成， 利用 乙酰乙酸环丁酯（ 0.03 mol ), 2-氟苯曱 ( 0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.06 mol )和原料 A( 0.02 mol )经两步反应得到中间体 D9黄色固体 3.40g， 总收率 36%, ESI-MS: 328.2 [M+H】+; ESI-MS: 325.9 [M-H】。
步骤 3
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D9 ( 150 mg, 0.46 mmol ), 4,4-二曱基环己酮（116 mg, 0.92 mmol )与三氯化铝（122 mg, 0.92 mmol )反应， 得到化合物 S9黄色固体 168 mg, 收率 88%。
ESI-MS: 434.3 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (1H， s), 7.01-7.37 (4H， m)， 5.19 (IH, s), 5.07 (2H, s), 4.79-4.83 (IH, m), 2.50-2.56 (2H, m), 2.32 (3H， s), 2.00-2.28 (4H， m)， 1.62-1.72 (2H， m)， 1.44-1.55 (4H， m)， 0.94 (6H, m). 实施例 10: 化合物 S10的合成
合成路线：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 4中中间体 D4的合成， 利用 乙酰乙酸曱！ ^乙酯（0.03 mol ), 2-氯苯曱醛（0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.078 mol )和原料 A ( 0.026 mol )经两步反应得到中间体 D10黄 色固体 5.51g， 总收率 53%, ESI-MS: 346.1 [M-H] 0
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D10 ( 150 mg, 0.43 mmol )， 4,4-二曱基环己酮（164 mg, 1.29 mmol )与三氯化铝（ 114 mg, 0.86 mmol )反应， 得到化合物 S10黄色固体 147 mg, 收率 75%。
ESI-MS: 456.3 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.07-7.51 (4H， m)， 6.92 (1H, s), 5.45 (1H， s), 4.52 (2H， s), 4.17-4.23 (2H， m)， 3.56-3.61 (2H， m)， 3.33 (3H, s), 2.61-2.78 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.92-2.18 (2H， m)， 1.50-1.51 (2H， m)， 0.99 (6H, m). 实施例 11: 化合物 Sll的合成
合成路线：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 4中中间体 D4的合成， 利用 乙酰乙酸环丙基曱酯（0.03 mol ), 2-氯苯曱醛（0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.069 mol )和原料 A ( 0.023 mol )经两步反应得到中间体 D11黄 色固体 2.78g， 总收率 27%, ESI-MS: 342.1 [M-H] 0
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D11 ( 150 mg, 0.44 mmol )， 4，4-二曱基环己酮（168 mg, 1.32 mmol )与三氯化铝（ 116 mg, 0.88 mmol )反应， 得到化合物 S11黄色固体 109 mg, 收率 55%。
ESI-MS [M+H] =452.3;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.74 (IH, s), 7.43-7.18 (4H， m), 5.45-5.41 (2H， m)， 3.91-3.86 (1H， m)， 2.89-2.87 (1H， m)， 2.53 (3H， s), 2.10-1.95 (2H， m)， 1.62-1.60 (8H， m)， 1.03 (6H, m)， 0.52-0.49 (1H， m). 实施例 12: 化合物 S12的合成
合成路线：
D7 S12
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D7 ( 150 mg, 0.56 mmol )， N-曱基 -4-哌啶酮（ 126 mg, 1.12 mmol )与三氯化铝（ 149 mg， 1.12 mmol )反应， 得到化合物 S12黄色固体 88mg, 收率 43%。
ESI-MS: 365.1 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.15-7.35 (5H, m), 6.82 (IH, s), 5.05 (1H， s), 3.99 (2H， s), 3.70 (3H， s), 3.31 (1H， d， J = 13.6 Hz), 3.14 (1H， d， J = 13.6 Hz), 2.70-2.89 (4H， m)， 2.49(3H， s), 2.39 (3H， s). 实施例 13: 化合物 S13的合成
合成路线：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 1中中间体 D1的合成， 利用 乙酰乙酸曱酯（ 0.03 mol ), 3-硝基苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.045 mol )和原料 A ( 0.015 mol )经两步反应得到中间体 D13黄色固体 1.03g, 总收率 11%, ESI-MS: 313.1 [M-H] 0
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol ), N-乙基 -4-哌啶酮 （122 mg, 0.96 mmol ) 与三氯化铝 ( 127 mg, 0.96mmol )反应， 得到化合物 S13黄色固体 52.7mg, 收率 26%。
ESI- MS: 424.1 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.19 (IH, t, J = 1.6), 8.04 (IH, dt, J=1.6， 8.0)， 7.64(1H, t, J=8.0)， 7.41(1H, d, J=8.0)， 5.16 (IH, s), 4.13 (2H， s), 3.69 (3H， s), 3.15 (2H， m)， 2.85 (2H， m)， 2.72 (2H， m)， 2.39(3H， s), 1.26(2H, m)， 1.17(3H， m). 实施例 14: 化合物 S14的合成
合成路线：
D1 3 S14 参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol )， N-丙基 -4-哌啶酮 （135 mg, 0.96 mmol ) 与三氯化铝 ( 127 mg, 0.96mmol )反应， 得到化合物 S14黄色固体 21mg， 收率 10%。
ESI- MS: 438.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.19 (1H， t, J=1.6), 8.04 (IH， dt, J=1.6,8.0), 7.64 (IH, t, J=8.0)， 7.41(1H, d, J=8.0)， 5.16 (IH, s), 4.13 (2H， s), 3.69 (3H， s), 3.30 (2H， m)， 2.78 (4H， m)， 2.53 (2H， m)， 2.36 (3H s), 1.61 (2H， m)， 0.92 (3H， m). 实施例 15: 化合物 S15的合成
合成路线
S1 5
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol ), 2-曱基环己酮（107 mg, 0.96 mmol )与三氯化铝（ 127 mg, 0.96mmol ) 反应， 得到化合物 S15黄色固体 41mg， 收率 21%。
ESI- MS: 409.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.20 (1H， t, J=2.0)， 8.04 (1H， dt, J=1.2，7.4)， 7.68 (1H， d， J=8.0)， 7.42(1H， t, J=8.0)， 7.13 (1H， s), 5.15 (1H， s), 4.09 (2H， s), 3.68 (3H， s), 2.79(1H， m)， 2.41(3H， s), 2.33(1H， m) 2.25(1H, m)， 1.92(2H， m)， 1.76ΠΗ, m)， 1.58ΠΗ, m)， 0.89(3H， s). 实施例 16: 化合物 S16的合成
合成路
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol ), 四氢噻臉 -3-酮（ 98 mg, 0.96 mmol )与三氯化铝 127 mg, 0.96mmol ) 反应， 得到化合物 S16黄色固体 23mg， 收率 12%。
ESI- MS: 399.1 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.18 (1H， d， J =1.4)， 8.06(1H， dd， J=1.4， 8.0)， 7.67(1H, d， J=8.0)， 7.44(1H， t, J=8.0)， 7.10 (1H， s), 5.18 (1H， s), 4.04 (2H， s), 3.70(3H， s), 3.41(2H， m)， 3.27(2H， m)， 2.42(3H， s). 实施例 17: 化合物 S17的合成
合成路线：
S1 7 参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol ), 2-四氢萘酮（ 140 mg, 0.96 mmol )与三氯化铝 ( 127 mg, 0.96mmol ) 反应， 得到化合物 S17黄色固体 46.7mg， 收率 22%。 ESI- MS: 443.1 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.29 (1H， t, J=1.0)， 8.00 (IH， dt J=1.0， 8.0), 7.78(1H, d, J=8.0)， 7.69(1H, d, J=8.0)， 7.54 (IH, t, J=8.0), 7.27(1H， d, J=6.8), 7.21(1H, t, J=7.6), 7.11(1H, d, J=7.6), 5.86 (2H， s), 5.42 (1H， s), 3.58 (3H， s), 2.72 (2H， m)， 2.62 (2H， m)， 2.35 (3H， s). 实施例 18: 化合物 S18的合成
合成路线
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol )， 3-曱基 -2-环己烯酮（106 mg, 0.96 mmol )与三氯化铝 ( 127 mg, 0.96mmol )反应， 得到化合物 S18黄色固体 76.0 mg, 收率 39%。
ESI- MS: 407.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.22(1H, s), 8.04(1H, d, J=7.6), 7.68 (1H， d， J=7.2)， 7.42(1H， t, J=7.6), 7.25(1H, s), 6.15(1H, s), 5.18 (1H， s), 4.05 (2H， s), 3.70 (3H， s), 2.56(2H, m)， 2.39 (3H， s), 2.32(2H， m)， 1.94(3H， s). 实施例 19: 化合物 S19的合成
D19 S19
步骤 1
采用实施例 2的路线， 参照实施例 2中中间体 D2的合成， 利用 苯曱醛（0.03 mol ), 原料 A ( 0.03 mol ), 乙酰乙酸曱酯（ 0.039 mol ) 及醋酸铵 ( 0.039 mol )反应得到中间体 D19黄色固体 2.75g, 总收率 28%, ESI-MS: 327.2 [M-H]。
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D19 ( 150 mg, 0.46mmol ), 4,4-二氟环己酮（ 123mg, 0.92 mmol )与三氯化铝（ 149 mg, 0.92 mmol ) 反应， 得到化合物 S19黄色固体 127 mg， 收率 62%。
ESI- MS: 445.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.21(1H， t, J=2.0)， 8.08(1H， dt, J=2.0， 8.0), 7.67(1H, dt, J=1.2， 8.0), 7.44(1H, t, J=8.0)， 5.16 (IH, s), 4.15 (2H,m), 4.07 (2H， s), 2.97 (2H， m)， 2.78 (2H， m)， 2.43(3H， s), 2.27 (2H， m)， 1.31 (3H，m). 实施例 20: 化合物 S20的合成
合成路线：
参照实施例 1中 SI的合成， 中间体 D19 ( 150 mg, 0.46mmol ), 4，4-二氯环己酮（ 153mg, 0.92 mmol )与三氯化铝（ 149 mg, 0.92 mmol ) 反应， 得到化合物 S20黄色固体 114 mg, 收率 52%。
ESI- MS: 477.2 [M+H】+;
^NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.21(1H， t, J=2.0)， 8.04(1H， dt, J=1.2， 8.0)， 7.67(1H, dt, J=1.2， 8.0)， 7.42(1H, t, J=8.0)， 7.08(1H, s), 5.16 (IH, s), 4.13 (2H,m), 4.08 (2H, s), 3.30 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.63 (2H， m)， 2.39(3H， s), 1.28 (3H， m). 实施例 21: 化合物 S21的合成 合成路线:
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol )， 2-氯环己酮（ 127 mg, 0.96 mmol )与三氯化铝 ( 127 mg, 0.96mmol ) 反应， 得到化合物 S21黄色固体 81.6mg， 收率 39%。
ESI- MS: 429.1 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.22(1H, t, J=1.6), 8.03(1H， d, J=8.0)， 7.68(1H, d, J=8.0)， 7.43(1H, t, J=8.0)， 5.15 (1H, s), 4.31 (2H， s), 3.67(3H, s), 3.30 (2H， m)， 3.01 (2H， m)， 1.74 (2H， m)， 2.42(3H， s), 1.46(2H, m). 实施例 22: 化合物 S22的合成
合成路线：
D S22
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D13 ( 150 mg, 0.48 mmol )， 3-曱基环己酮（107 mg, 0.96 mmol )与三氯化铝（ 127 mg, 0.96mmol ) 反应， 得到化合物 S22黄色固体 152.7 mg, 收率 78%。
ESI- MS: 409.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.20 (1H, d， J=1.6), 8.05(1H, dt, J=1.6， 8.0), 7.67(1H, dd， J=1.6， J=8.0)， 7.43(1H, t, J=8.0)， 5.15 (1H, s), 4.18 (2H， s), 3.70 (3H， s), 2.74(1H， m)， 2.42(3H， s), 2.38(4H， m)， 1.37(2H， m)， 1.09(3H， s). 实施例 23: 化合物 S23的合成
合成路线：
D7 S23 参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D7 ( 150 mg, 0.56 mmol ), 四氢噻喃 -4-酮（ 130 mg, 1.12 mmol )与三氯化铝（ 149 mg, 1.12 mmol ) 反应， 得到化合物 S23黄色固体 108.9mg， 收率 53%。
ESI-MS: 368.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): 7.17-7.36 (5H, m)， 6.88 (IH, s), 5.03 (1H， s), 4.15 (2H， s), 3.69 (3H， s), 3.45 (1H， d， J = 15.2 Hz), 3.36 (1H， d, J = 15.2 Hz), 3.04 (2H， t, J = 6.0 Hz), 2.89 (2H， t, J = 6.0 Hz), 2.40(3H， s). 实施例 24: 化合物 S24的合成
合
采用实施例 2的路线， 参照实施例 2中 D2的合成方法， 3-硝基 苯曱醛（ 1.51g， 0.01 mol )， 三氟乙酰乙酸乙酯（ 2.4 g， 0.013 mol )， 中 间体 A ( 1.5 g, 0.01 mol )和醋酸铵 ( 0.92 g, 0.012 mol )反应得到目 标中间体 D24, 黄色固体 760mg， 收率 20%。
步骤 2
将中间体 D24 ( 120 mg, 0.314 mmol )置于微波反应管中， 用 3 mL 1，2-二氯乙烷溶解， 向其中加入 4，4-二曱基环己酮（ 237 mg, 1.88 mmol )和三氯化铝（ 84 mg, 0.628 mmol ), 置于微波反应器中进行反 应， 温度 T = 120 :， 时间 t = l h， TLC监测原料反应完全后， 停止 反应， 冷却至室温后， 倒入 THF:H20 = 1:1溶液（10 mL )中， 搅拌 下滴加 10% NaOH水溶液至 PH>7， 混合物用二氯曱烷萃取 ( 10 mL x 3 ), 合并有 ^ l, 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 = 3:1 ), 分离得到产品 S24黄色油状物 60mg, 收率 40%。
ESI-MS: 491.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (1H， s), 8.02 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.68 (IH, d， J = 7.2 Hz), 7.55 (IH, t, J = 8.0 Hz), 5.99 (2H, br s), 5.32 (1H， s), 4.04 (2H， q， J = 7.0 Hz), 2.62-2.58 (2H， m)， 2.18 (1H， d， J = 16.4 Hz), 1.97 (IH, d， J = 16.0 Hz), 1.51-1.48 (2H， m)， 1.18 (3H， t, J = 7.2 Hz), 0.95-0.94 (6H, m). 实施例 25: 化合物 S25的合成
采用实施例 2的路线， 参照实施例 2中 D2的合成方法， 3-硝基 苯曱醛（ 1.51 g， 10 mmol ), 丙酰乙酸曱酯（ 1.69 g， 13 mmol )， 中间 体 A ( 1.5 g, 10 mmol )和醋酸铵 ( 0.92 g, 12 mmol )反应得到目标中 间体 D25, 黄色固体 760 mg， 收率 23%。
步骤 2
参照实施例 3中 S3的合成方法，利用中间体 C8 ( 120 mg, 0.366 mmol ), 4,4-二曱基环己酮（ 277 mg, 2.196 mmol )和三氯化铝 ( 97 mg, 0.732 mmol )进行微 应， 得到目标产品 S25黄色固体 30 mg, 收 率 19%。
ESI-MS: 437.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (1H， s), 8.28 (1H， s), 7.96 (IH, d， J = 8.0 Hz), 7.76 (IH, d， J = 7.6 Hz), 7.50 (IH, t, J = 8.0 Hz), 5.59 (2H， br s), 5.25 (1H， s), 3.54 (3H， s), 2.82-2.70 (2H， m)， 2.61-2.55 (2H， m)， 2.20-1.95 (2H， m)， 1.50-1.47 (2H， m)， 1.12 (3H， t, J = 7.2 Hz), 0.95-0.94 (6H, m). 实施例 26: 化合物 S26的合成
合成
采用实施例 1的路线， 参照实施例 1中中间体 D1的合成， 利用 乙酰乙酸异丙酯（ 0.03 mol ), 5-嘧啶曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.045 mol )和原料 A( 0.02 mol )经两步反应得到中间体 D26黄色固体 2.87g, 总收率 32%, ESI-MS: 297.9 [M-H] .
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D26 (125 mg, 0.42 mmol), 4,4-二曱基环己酮 (53 mg, 0.42 mmol)与 A1C13 (84 mg, 0.63 mmol)反 应， 得到化合物 S26黄色固体 34 mg, 收率 29.4 %。。
ESI-MS: 408.3 [M + H】+;
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (1H， s), 8.91 (1H， s), 8.71 (2H， s), 5.61 (2H， s), 5.06 (1H， s), 4.82 (1H， m)， 2.57 (2H， m)， 2.32 (3H， s), 1.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.22 (3H, d， J = 6.0 Hz), 1.05 (3H, d， J = 6.0 Hz), 0.95 (6H, s), 0.88 (2H， m). 实施例 27: 化合物 S27的合成
合成路线：
S27 采用实施例 1的路线， 参照实施例 1中中间体 D1的合成， 利用 乙酰乙酸曱酯（ 0.03 mol ), 2,3-二氯苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵（ 0.045 mol )和原料 A( 0.02 mol )经两步反应得到中间体 D27黄色固体 3.04g, 总收率 30%, ESI-MS: 337.9 [M-H] .
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D27 (150 mg, 0.44 mmol), 4-曱基环己酮 (98 mg, 0.88 mmol)与 A1C13 (117 mg, 0.88 mmol)反应， 得到化合物 S26黄色固体 152 mg, 收率 80 %。。
ESI- MS: 432.0 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): 7.41-7.30 (2H， m)， 7.12 (IH, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H， s), 5.48 (1H， s), 4.58 (2H， br s), 3.65 (3H， s), 2.74-2.69 (2H， m)， 2.45 (3H， s), 1.82-1.60(5H, m)， 1.11-1.05 (3H， m). 实施例 28: 化合物 S28的合成
合成路线：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 1中中间体 D1的合成， 利用 乙酰乙酸乙酯（ 0.03 mol ), 2-曱 苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵（ 0.06 mol )和原料 A( 0.02 mol )经两步反应得到中间体 D28黄色固体 3.74g, 总收率 39%, ESI-MS: 312.0 [M-H] 0
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D28 (150 mg, 0.48 mmol), 4-曱基环己酮 (98 mg, 0.88 mmol)与 A1C13 (117 mg, 0.88 mmol)反应， 得到化合物 S28黄色固体 127 mg, 收率 65 %。
ESI- MS: 408.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.21(1H， dd， J=1.6, 8.0)， 7.16 (IH， t, J=8.0)， 7.10(1H， d， J= 8.0)， 6.88 (1H， d， J=8.0)， 5.30 (1H， s), 3.88 (3H s), 3.86 (2H， m)， 2.64 (2H， m)， 2.36 (3H， s), 1.98(1H， m)， 1.78(2H， m)， 1.32 (2H， m)， 1.03(6H, m). 实施例 29: 化合物 S29的合成
合成路线：
步骤 1
将 2,2,6-三曱基 -1,3-二恶英 -4-酮（ 1.97g, 13.9 mmol )和 N，N-二 曱基乙醇（ 1.23g, 13.9 mmol )溶于二曱苯 (30 mL)中， 加热至 125 , 反应搅拌过夜， 待反应完全后， 真空下浓缩， 粗品经硅胶柱层析 分离 （石油醚： 乙酸乙酯 =40:1 ), 得到产品 B29无色液体 1.99 g, 收 率 83%。
步骤 2
参照实施例 1中中间体 D1的合成， 利用 B29 ( 0.03 mol ), 苯曱 醛（ 0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.06 mol )和原料 A ( 0.02 mol )经两步反 应得到中间体 D29黄色固体 6.3g, 总收率 65%, ESI-MS: 327.2 [M+H] +; ESI-MS: 325.2 [M-H]。
步骤 3
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D29 (150 mg, 0.46 mmol), 4， 4-二氟环己酮 (98 mg, 0.88 mmol)与 A1C13 (117 mg， 0.88 mmol)反 应， 得到化合物 S29黄色固体 104 mg, 收率 51%。
ESI-MS: 443.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): 7.16-7.39 (5H, m), 6.93 (1H, s), 5.10 (1H， s), 4.19-4.25 (4H， m)， 2.57-2.96 (6H, m)， 2.43(3H， s), 2.31(6H, s), 2.17-2.33 (2H, m). 实施例 30: 化合物 S30的合成
合成路线： 参照实施例 1中 SI的合成， 中间体 D13 ( 314 mg, 1.0 mmol )， 4,4-二曱基环己酮（ 252 mg, 2.0 mmol )与三氯化铝（ 264 mg, 2.0mmol ) 反应， 得到化合物 S30黄色固体 223.6 mg， 收率 53%。
ESI- MS: 423.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.04(1H, s), 8.20(1H, s), 8.03(1H, d， J=7.6), 7.67 (1H， d， J=7.6), 7.42(1H， t, J=7.6), 5.15(1H, s), 4.38 (2H， s), 3.68 (3H， s), 2.62-2.75(2H, m)， 2.42 (3H， s), 1.94-2.13(2H， m)， 1.55-1.62 (2H， m), 0.99(6H, s). 实施例 31: 化合物 S31的合成
合成路
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D19 ( 177 mg, 0.54 mmol ), 4，4-二曱基环己酮（136.1 mg, 1.08 mmol )与三氯化铝（143 mg, 1.08mmol )反应， 得到化合物 S31黄色固体 108.3 mg, 收率 46%。
ESI- MS: 437.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.23(1H, m)， 8.05(1H, d, J=7.6). 7.68 (IH, d， J=7.6), 7.43(1H ， t, J=7.6), 6.78(1H, s), 5.15(1H, s). 4.15(2H, m)， 4.04 (2H， s), 2.71-2.78(2H， m)， 2.42 (3H， s), 2.01-2.13(2H. m)， 1.59-1.62 (2H， m), 1.31(1H， t, J=7.1)， 1.02(6H, s). 实施例 32: 化合物 S32的合成
合
步骤 1
采用实施例 1的路线， 参照实施例 4中中间体 D4的合成， 利用 乙酰乙酸异丙酯（ 0.05 mol ), 2-氯苯曱醛（ 0.05 mol )及醋酸铵 ( 0.10 mol )和原料 A( 0.03 mol )经两步反应得到中间体 D30黄色固体 3.09g, 总收率 28%, ESI-MS: 332.1 [M+H】+; ESI-MS: 330.9 [M-H】。
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D30 ( 331 mg, 1.0 mmol )， 4,4-二曱基环己酮（252 mg, 2.0 mmol )与三氯化铝 ( 264 mg, 2.0 mmol )反应， 得到化合物 S32黄色固体 276.6 mg, 收率 63%。
ESI-MS: 424.3 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (1H， s), 7.15-7.36 (4H， m)， 5.18 (IH, s), 5.01 (2H， s), 4.79-4.84 (IH, m)， 2.50-2.52 (2H， m)， 2.30 (3H，s)， 1.96-2.17 (2H, m), 1.49-1.52 (2H， m)， 1.20 (3H， m)， 0.94 (9H， m). 实施例 33: 化合物 S33的合成
合成路线：
w令
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采用实施例 1的路线， 参照实施例 4中中间体 D4的合成， 利用 乙酰乙酸乙酯（ 0.03 mol ), 3-氟苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵（ 0.06 mol ) 和原料 A ( 0.02 mol )经两步反应得到中间体 D32黄色固体 2.17g, 总收率 36%, ESI-MS: 302.1 [M+H】+; ESI-MS: 300.4 [M-H】。
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D32 ( 150.5 mg, 0.5 mmol )， 4,4-二曱基环己酮（126 mg, 1.0 mmol )与三氯化铝 ( 132 mg, 1.0 mmol )反应， 得到化合物 S34黄色固体 147.2 mg, 收率 72%。
ESI-MS: 410.3 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.22-7.31 (IH, m)， 7.14 ( 1H， d, 6.0 ), 7.09 (IH, m), 6.88 (IH, m), 5.05(1H, s), 4.10-4.23 (2H, m), 4.05 (2H， s), 2.68-2.73 (2H， m)， 2.40 (3H， s)， 2.01-2.15 ( 2H， m )， 1.61 (2H， t, 6.8), 1.28 (3H, t, 7.2), 1.03 ( 3H, 6, 7.2 ) . 实施例 35: 化合物 S35的合成
合成路线：
采用实施例 1的路线， 参照实施例 4中化合物 D4的合成， 利用 乙酰乙酸烯丙酯（ 0.03 mol )， 3-氟苯曱醛（ 0.03 mol )及醋酸铵 ( 0.072 mol )和原料 A ( 0.026 mol )经两步反应得到中间体 D33黄色固体 1.87g, 总收率 23%。
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D33 ( 313 mg, 1 mmol ), 4,4-二曱基环己酮（252 mg, 2.0 mmol )与三氯化铝 ( 264 mg, 2.0 mmol )反应， 得到化合物 S35黄色固体 138.9 mg, 收率 33%。
ESI-MS: 422.2 [M+H]+; ESI-MS: 420.2 [M-H]；
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.18-7.29 (IH, m)， 7.15 (IH, m), 7.05 (1H， d， J=10.0)， 6.95 (1H， s), 6.87 (1H， t, J=8.0)， 5.90-6.01 (1H， m) 5.22-5.29 (2H， m), 5.07 (IH, s), 4.61 (2H， m), 4.05 (2H， s), 2.71-2.76 (2H， m), 2.41 (3H， s), 2.01-2.14 ( 2H， m ), 1.61 (2H， t, J=6.4), 1.03 (6H, d， J=6.8). 实施例 36: 化合物 S36的合成
合成路线：
D34
S36
步骤 1
采用实施例 29的路线， 参照实施例 29中化合物 D29的合成， 利用 2,2,6-三曱基 -1,3-二恶英 -4-酮（0.05 mol ), 炔丙醇 ( 0.05mol ), 3-氟苯曱醛 ( 0.045 mol )及醋酸铵 ( 0.08 mol )和原料 A ( 0.035 mol ) 经两步反应得到中间体 D34黄色固体 2.29g， 总收率 21%。
步骤 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D34 ( 311 mg, 1 mmol ), 4,4-二曱基环己酮（252 mg, 2.0 mmol )与三氯化铝 ( 264 mg, 2.0 mmol )反应， 得到化合物 S36黄色固体 108.9 mg, 收率 26%。
ESI-MS: 420.2 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.16-7.28 (2H， m)， 7.09 (IH, d, J=10.0)， 6.93 (1H， s), 6.89 (1H， t, J=10.0)， 5.06 (1H， s), 4.69-4.72 ( 2H， m ), 4.04 (2H， s), 2.71-2.74 (2H， m)， 2.40-2.43 ( IH, m ), 2.42 (3H， s), 2.01-2.14 ( 2H, m ), 1.61 (2H, t, J=6.4), 1.03 (6H, d, J=6.4). 实施例 37: 化合物 S37的合成
合成路线：
D35
S37
步骤 1
采用实施例 29的路线， 参照实施例 29中化合物 D29的合成， 利用 2,2,6-三曱基 -1,3-二恶英 -4-酮（0.05 mol ), 炔丙醇 ( 0.05mol ), 3-硝基苯曱醛（ 0.045 mol )及醋酸铵（ 0.08 mol )和原料 A ( 0.035 mol ) 经两步反应得到中间体 D35黄色固体 2.25g， 总收率 19%。
步驟 2
参照实施例 1中 S1的合成， 中间体 D35 ( 338 mg, 1 mmol ), 4,4-二曱基环己酮（252 mg, 2.0 mmol )与三氯化铝 ( 264 mg, 2.0 mmol )反应， 得到化合物 S37黄色固体 138.3 mg, 收率 31%。
ESI-MS: 447.3 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.23 ( 1H， s ), 8.04-8.07 (IH, m), 7.71 (1H， d， J=10.0)， 7.43 (1H， t, J=10.0)， 7.02 (1H， s), 5.16 (1H， s), 4.73-4.77 ( 2H， m ), 4.06 (2H， s), 2.72-2.77 (2H， m)， 2.14-2.48( IH, m ), 2.47 (3H， s), 2.00-2.15( 2H， m ), 1.61 (2H， t, J=6.4), 1.03 (6H, d， J=1.6). 实施例 38: 化合物 S38的合成
合成路线：
准确称取 SI (425mg, 1.0mmol)、 KOH(112mg, 2.0mmol)溶于 10ml二氯曱烷 /乙腈 (2:1)中， 接着向其緩慢滴加捵曱烷（170mg, 1.2mmol ), 滴加完毕后室温搅拌反应过夜。 TLC监测反应结束， 加 水 5 mL， 二氯曱烷萃取（ 20 mL X 3 )， 合并有 ^目， 饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 = 4:1 ), 分离得到产品 S38淡黄色油状物 122.9mg， 收率 28%。
ESI- MS: 440.1 [M+H】+;
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 ( 1H, dd, J=1.6， 7.6), 7.31 ( 1H , dd, J=1.6, 8.0)， 7.14-7.21 ( 2H， m)， 5.29 (1H， s)， 5.18 (2H， s), 3.98-4.02 (2H， m)， 3.49 ( 3H， s )， 2.57-2.63(2H, m)， 2.58(3H, s), 1.99-2.15(2H, m), 1.49 (2H， t, 6.4), 1.14(3H, t, J=6.8), 0.93 (6H, s). 实施例 39: 利用膜片钳技术检测化合物对 L-型 Ca2+通道阻滞活性 根据膜片钳技术，依照以下方法，测量大鼠背根神经节细胞的钙 电流， 由此测定本发明实施例 1-38中部分化合物对 L型钙离子通道 的抑制活性。
实验方法：
背根神经节细胞培养：
试剂： D-MEM/F-12 Medium, Gibco;胎牛血清即 FBS, Gibco; J^ , Sigma; 聚左旋赖氛酸， Sigma; 跌蛋白醉， Invitrogen; 跌 蛋白酶抑制剂 , Sigma;背才 M 经节细胞培养液： 90 % D-MEM/F-12、 10 % FBS、 P/S 100U/ Ml; 消化液， 实验前新鲜配制： 5 Ml D-MEM/F-12, 5 mg 、酶、 2.5 mg胰蛋白酶。
仪器： Multiclamp 700B放大器， Molecular Devices, 美国； DigiDatal440 A/D D/A转换器， MDC , 美国； PclamplO软件， Molecular Devices, 美国； 倒置显微镜， Nikon Ti-S, 日本； 程控微 量吸管制作器 DMZ-Universal Puller,德国； 程控微量吸管制作器， DMZ-Universal Puller,德国。
大鼠背根神经节细胞的调制方法：在戊巴比妥麻醉下将 2只， 140 g的 Wister大鼠断头， 迅速从脊推中分离腰部 L4-L6背才 Mt经节， 置于解剖液 PBS中； 剔除神经节上的结締组织和隔膜， 将神经节切 成若干片段，置于消化液中在 37 、5 % C02的条件下处理 25-30min, 加入胰蛋白酶抑制剂终止消化； 将消化后的细胞悬浊液在 1000 rpm 下离心 2 min， 移去上清液并加入培养液， 混合均勾后处理后， 再次 在 1000 rpm下离心 2 min， 移去上清液并加入培养液； 将细胞转移 到涂布 35 mm 25 μ§/ Ml的聚左旋赖氨酸的培 ^中， 培养 2 h, 得 到背才 Mt经节细胞供膜片钳实验。
分别称取 10 mmol、 100 mmol Sl、 S19、 S27、 S29, 在室温下溶 于浓度为 100 % 的 DMSO,制得浓度为 100 mmol/L 、 1000 mmol/L 的溶液。 然后将上述 DMSO溶液按照 1: 1000的比例稀释， 得到最 终的测试溶液。
膜片钳测试液分为细胞外溶液和习惯溶液， 配比见表 1、 表 2。
表 1细胞外溶液配比
细胞外溶液 mmol/L
CsCl 139
BaCl2 5.0
羟乙基派嗪乙磺酸（ HEPES ) 10
MgCl2 1.0
葡萄糖 10
氯化四乙铵（ TEA ) 30
4-氨基比林（ 4-AP ) 5
河 素 0.002 用 CsOH调 Ph 7.4， 渗透压 305-310毫 量。
表 2吸管溶液配比
吸管溶液 mmol/L
曱磺酸铯 126.5
MgCl2 2.0 乙二醇双（2-氨基乙醚)四乙酸（EGTA ) ΪΪ
Mg-ATP 8
HEPES 10 用 CsOH调节 Ph 7.3,渗透压 290-295毫渗量。吸管溶液分成若 干份， 用前保存于 -20 。
膜片钳测试： 测试在室温下进行，使用全细胞膜片钳技术，通过 Multiclamp 700B放大器、 DigiDatal440 A/D D/A转换器、 1 kHz的 滤器，使用 PclamplO软件控制。测试的细胞不间断的通过灌注系统 ——生物快速溶液转换器， RSC-160, 灌注洗浴液 1-2 Ml/min, 此过 程在倒置显微镜下进行，灌注点通过手工插入。使用程控微量吸管制 作器拉出硼硅玻璃毛细管（ BF150-86-10, Sutter Instrument Co. )。吸 管端电阻为 2 - 4 ΜΩ。 电压控制序列， 从 -60 Μν保持电位经 300 ms 达到 0 Mv， 再经 60 ms降回 -60 Mv。 在测试过程中每 10 s重复一 次此电压控制序列。在初始记录期间， 当峰电流达到稳定即 < 5 % 变 化， 5-10个记录点时， 以低浓度加入待测化合物直到峰电流再次达 到稳定 5个记录点， 若峰电流一直没有变化就等待 5 min。 必要时再 加入高浓度的化合物测试。 每个化合物测试两个细胞。
使用 Clampfit ( V10.2, Molecular Devices ) , Excel 2003 ( Microsoft )和 SigmaPlot进行数据分析和曲线拟合。测试化合物的 抑制率。 计算公式如下：
[ (空白电流-加入化合物后的剩余电流） /空白电流】 χΐοο %
100 nmol/L和 1 μιηοΙ/L化合物的抑制效果见表 3:
表 3本发明提供的化合物对 L-型 Ca2+通道阻滞活性 本发明提供的化合物 100 nmol/L 1000 nmol/L
SI 38.14% 61.76 %
S19 4.12% 26.29 %
S27 39.68 % 65.54 %
S29 11.64 % 23.76 %
Nifedipine 22.48 % 36.15 % 实验结果表明， 本发明提供的化合物对 L-型 Ca2+通道有明显的 阻滞活性， 部分化合物的活性优于阳性对照药物 Mfedipine。 实施例 40: 利用高内涵筛选分析仪检测化合物对 L-型 Ca2+通道阻滞 活性
利用高内涵筛选分析仪 (HCS)平台，实时荧光法测定化合物(@10 Mm, @50Mm )对 KC1诱导 SH-SY5Y细胞电压门控钙离子内流抑制 活性， 从而评价实施例 1-38所制备的部分化合物对钙离子通道抑制 活性。
实验采用 Fluo-4-AM钙离子探针在生理条件下，对 SH-SY5Y细 胞进行负载， 然后利用 KC1诱导电压门控钙通道开发， 钙离子经细 胞膜钙通道内流， 与荧光探针结合产生荧光信号； 于此同时， 高内涵 记录细胞内实时荧光信号，反映钙流自内流强度。 Fluo-4-AM本身不 能被敝产生荧光， 当 细胞后 浆内酯酶切割成 Fluo-4,再与 钙离子结合后， 经 488nm光激发产生强烈绿色荧光。 KC1作为电压 门控钙离子通道的激动剂： 当 K+达到一定浓度时， 电压门控钙离子 通道开放，钙离子内流 ¾ 细胞， 与染料结合产生荧光。 如果钙通道 被化合物抑制， 则 ¾ ^细胞内的钙离子减少， 荧光强度降低， 降低程 度与化合物对钙离子通道的抑制程度相关。 L型钙离子通 于电压 门控钙离子通道。 本实验中釆用的 SH-SY5Y细胞， 其细胞膜表面电 压门控钙离子通道以 L-型为主， 故 KC1诱导产生的钙流信号大多为 L-型钙通道信号。
材料与仪器：
1640+10% FBS+1%P/S培养液、 胰酶均购自 Gibico。
SH-SY5Y细胞来自南京医科大学细胞生物学研究室。
Fluo-4 Direct™ Calcium Assay Kits: 购自 Invitrogen, 货号
F10471。
高内涵筛选分析仪 ( HCS ): Molecular Devices公司， 型号： ImagexpresSo 96孔黑板： Corning 3603。
KCL无机试剂（分析纯）： 购自 sigma,使用时配制成 1M储液， 使用时候稀释成 250 Mm应用液。
实验步骤
染料配制过程：
完全按照 Fluo-4 Direct™ Calcium Assay Kits ( Invitrogen,货号 F10471 )说明书配制好染料应用液， 筒^ 下： 一瓶组分 A (染料固 体）加入 10M1组分 C (緩沖液）溶解， 一管组分 B ( Probenecid ) 加入 1 Ml组分 C (緩冲液）； 然后向溶解好的组分 A染料中加入 200 组分 B即得到 2xFluo-4-AM应用液； 按照与细胞孔对应的孔每 孔加入 100 染料应用液到一块新的 96孔板 ( Corning 3599 )并放 入 HCS仪器待用。
2x化合物溶液配制过程：
本实验测定所有化合物在高浓度 50 μΜ以及低浓度 10 μΜ时对 钙通道的抑制率， 具体的配药过程如下： 先将所有化合物用 DMSO 配制成 0.01 Μ的储液， 然后每个化合物用 DMSO稀幹成 5000 μΜ 以及 1000 μΜ两个浓度， 每个浓度再用 1640完全培养液稀释 50倍 (以 DMSO作为纯溶剂对照）即得到 2x化合物溶液备用。
细胞操作过程：
将汇合度为 90%左右的 SH-SY5Y细胞胰酶消化， 以 20000个 / 孔接入 96孔黑板中；培养 24 h后去掉培养液，每孔加入 45 上述 不同浓度的 2x化合物溶液 (以 DMSO作为纯溶剂对照）， 每个浓度 设置 4个复孔， 具体 96孔设置如表 4所示：
表 4 96孔设置
DMSO 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 DMSO
DMSO 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 DMSO
DMSO 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 DMSO
DMSO 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 DMSO
DMSO 化合物 1 化合物 2 化合物 3 化合物 4 化合物 5 DMSO组 组 /μΜ /μΜ /μΜ /μΜ /μΜ 设置 HCS自动加样的程序， 仪器自动每孔依次加入 45 L完全 按照说明书配置好的 2xFluo-4-AM应用液， 设置参数 4吏每孔加入染 料的时间与每孔的检测所需要的时间相同，同时使所有孔加完染料所 需要的时间与染料孵育的时间相同（本实验染料孵育时间为 30 min ) 设置 HCS程序， 按照加染料的孔的顺序， 每孔依次加入（保证 每孔染料孵育的时间相同） 30 L浓度为 250 Mm的 KC1溶液， 并 实时扫描每孔的荧光强度变化，加入 KC1之前扫描 10个时间点的荧 光强度， Fl、 F2、 F3、 ...F10; 加入 KC1之后再扫描 40个时间点的 焚光强度： Fll、 F12、 F13、 …、 F50。
结果处理， 结果见表 5
取 Fl、 F2、 ...F10的平均值 F0，取 Fll、 F12、 F13、 ...F50 中 的最大值 Fmax, 记录 A=Fmax - F0
抑制率 = 100%* ( Δ对照组 -Δ给药组） /Δ对照组
表 5本发明提供的化合物对 L-型 Ca2+通道阻滞活性 本发明提供的化合物 ΙΟμΜ 50μΜ
S1 29.29% 63.60 %
S2 38.79% 94.01%
S3 81.33% 86.82 %
S4 64.82 % 85.17 %
S5 14.40 % 62.43 %
S6 11.30 % 95.51 %
S7 1.01% 72.98%
S8 61.63% 93.28%
S9 5.22% 85.01%
S10 49.97% 83.29%
S11 54.69% 75.06%
S12 34.59% 52.61% S20 46.88% 99.27%
S22 45.06% 82.60%
S25 1.02% 63.52%
S26 30.18% 41.41%
S29 17.93% 57.19%
S30 29.44% 80.73%
S31 19.10% 93.34%
S32 29.49% 91.10%
S34 39.53% 88.96%
S38 17.97% 51.19% 实验结果表明， 本发明提供的化合物对 L-型 Ca2+通道有明显的 阻滞活性， 部分化合物的活性优于阳性对照药物 Mmodipine。 实施例 41: 化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测
样品： 实施例 1-38所制备的部分化合物
材料与仪器： AmplexR Red Acetylcholine/ Acetylcholinesterase Assay Kit, A12217, invitrogen; 96孔黑板， Costar #3925; Infinite M200酶标检测仪， Tecan公司。
试剂盒储备液配置：
一支 Amplex Red reagent, Component A, 加入 200M1 DMSO, Component B, -20 避光^ 5 x buffer, Component E使用时根 据所需要的体积用去离子水稀幹到 I X , 即为 1 X Reaction Buffer; 一 支 hrp, Component C,加入 1 Ml 1 x Reaction Buffer,分装后 -20 Oc 保存； 5 Ml 3.3 %的 H202, Component D, 加入到 234.1 Ml去离子 水中， 得到 20 mmol/L的 H202工作液， 现配现用； 一支 Choline Oxidase,加入 600 Ml 1 x Reaction Buffer,分装后 -20 Oc 5 mg
Ach-cl, Componentg,加入 275 Ml去离子水的比例配置 100 mmol/L Ach应用液， 现称现配现用； 一支 AchE, 加入 600 Ml 1 x Reaction Buffer, 分装后 -20 ίΜ·。 化合物的配置： 据样品质量及分子量将化合物用 DMSO配置 成 0.01 mol/L的储液； 配制 lOOx化合物浓度： 即先用 DMSO将化合 物储液配置成 1000 mol/L、 200 mol/L、 40 mol/L、 8 mol/L、 1.6 mol/L、 0.32 mol/L、 0.064 mol/L的浓度梯度。
4 x AchE应用液的配置： 根据实际需要的体积按照 1: 250的比 例将 AchE储备液用 1 X Reaction Buffer稀释。
2 X 工作液的配置： 根据实际需要的体积按照 200 LAmplex Red reagent ： 100 Ml Horseradish peroxidas: 100 Ml Choline Oxidase: lO Ml Ach ： 9590 Ml 1 x Reaction Buffer的比例将^ 备 液进行混合得到 2 X 工作液。
操作过程： 在设计好的 96孔黑板的化合物测定孔中每孔先加入 48 Ml的 1 X Reaction Buffer,以每孔 2 Ml的量加入 100 x化合物浓 度的溶液于上述化合物测定孔中，化合物每个浓度设置 2个复孔； 阳 性对照孔加入 2 Ml DMSO + 48 Ml 1 x Reaction Buffer, 阳性^ i£孔 直接加入 100 M120 Mm的 H202工作液，阴性对照孔加入 2 Ml DMSO + 98 Ml 1 x Reaction Buffer,每孔均设置两个复孔； 化合物测定孔与 阳性对照孔每孔加入 50 Ml 4 X AchE应用液，所有的孔以每孔 100 Ml 加入 2x工作液， 混匀， 启动 1^1反应， 总反应体系为 200 Ml, 这样 得到的化合物终浓度分别为 10 mol/L、 2 mol/L、 0.4 mol/L、 0.08 mol/L、 0.016 mol/L、 0.0032 mol/L、 0.00064 μιηοΙ/L; 室温孵育 30 - 45 min。
荧光检测： 在 Infinite M200酶标检测仪下检测各孔在激发波长 540 nm，发射波长 590 nm下的荧光值， 参数设置 gain值选择 optimalo
数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，按如下公式计算 抑制率：
给药组平均 0D值-阴性对照平均 0D值
抑制率 = (1 ) X 100 阳性对照平均 0D值-阴性对照平均 0D值 ―
求出给药浓度以 10为底的对数值， 以该对数值为横坐标， 抑制 率为纵坐标， 在 origin6.0中画图， 拟合出一条药理学量效关系 S形 曲线， 求出对应 50%抑制率时的药物浓度， 即为此化合物抑制乙酰 胆碱酯酶活性的 IC50值。 化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结 果见表 6。
表 6本发明化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果
本发明提供的化合物 抑制活性 IC5Q ( nmol/L )
S1 768
S2 558
S3 1125
S4 1055
S5 770
S6 893
S7 1377
S8 757
S9 919
S10 971
S15 729
S18 504
S19 333
S20 732
S21 1107
S22 450
S23 540
S25 842
S27 178
S28 136
S29 45
S30 5960 S31 3030
S32 6918
S33 1836
S34 1780
S35 1792
S36 1928
S37 1860 实验结果表明， 1，4-二氢-萘啶衍生物能够抑制乙酰胆碱酯酶的活 性。 实施例 42: 化合物对原代神经元毒性、 神经元形态及 tau蛋白磷酸 化的影响、
实验试剂：
神经元完全培养基： Neurobasal 培养基 +B27 ( 2% ) +L-Glutamine ( 0.5mM ) +P/S ( 1% )
实 验 来源
试剂名称 使 用
(公司 /货号 /批号）
浓度 原代皮层神经元细胞 自备 N/A
Tau Antibody(Ab-396) GenScript/A00389/R50391203 1:1000
P-Tau(S396)pAb Reagent Bioworld/360779 1:1000
P-Actin(ACTBDllB7) Santa Cruz/G1311 1:1000
Anti-Mouse IgG Sigma/A2554 1:2000
Anti-Rabbit IgG Sigma/A0545 1:2000
Neurobasal Gibco/21103/1042202 N/A
B27 Gibco/17504-044/1094171 1:50
L-Glutamine 碧云天 / C0212 1:400 双抗 ( P/S ) Gibco/15140 1:100
CellTiter-Glo Promega/G7571 N/A 实验仪器：
凝股成像仪 (Fluor ChemTM): Alpha Innotech
酶标仪 ( PHERAstar FS ): BMG LABTECH
酶标板： 12孔板， Costa #3513
显微镜： Olmpus 1X70
实验方法：
原代皮层神经元细胞准备
颈推脱怀孕 18天的 SD孕大鼠，分离的 E18胎鼠的大脑皮层，剪 碎脑组织成 <1 mm3小粒，预冷 DMEM清洗， 1000 rpm离心 5 min, 弃上清；用预热胰酶 37 消化 lOmin, 20% FBS终止消化； 1000 rpm 离心 5 min,弃上清；用神经元完全培养基重悬， lOOOrpm离心 5min， 弃上清；再用神经元完全培养基重悬，过 200目细胞筛。用神经元完 全培养基稀释过筛的细胞悬液至 2 X 105 细胞 /mL,接种 lmL细胞悬 液至预包被 PDL的 12孔培养板中，第二天半量换液，之后隔天半量 换一次液， 体外培养至第 7天神经元分化成熟， 即可用于实验。
对比化合物：
已知化合物 Al、 A2、 A3、 A4的合成， 合成路线参照 J. Med. Chem.
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化合物配制
DMSO溶解化合物， 储存液浓度为 0.01M, -2Q° ^\ 临用前 用 DMSO依次稀释至合适浓度， 然后再用神经元完全培养基稀释成 终浓度为 0.01、 0.1、 1 μΜ ( DMSO含量 0.1% )。
化合物对神经元形态的影响
神经元体外培养至第 7天，弃去细胞培养液，加入上述配好的化 合物 lmlJ孔 ( 12孔板）， 孵育 24小时后（同时设 DMSO对照组）， 在显微镜下观察神经元形态并拍摄神经元形态。
神经元毒性实验
化合物孵育 24小时后， 按照 CellTiter-Glo说明书加入 ΙΟΟμΐ 孔试剂， 震荡 10分钟， 在多功能读板仪 PHERAstar FS上读取化合 物发光值， 计算神经元相对活力， 计算公式如下：
神经元相对活力（％ ) = (给药组-本底组） / ( DMSO组-本底组） *100%
Western Blot样品制备及测定
化合物孵育 24小时后， 弃去培养基， 预冷 PBS清洗 1次， 裂解 细胞， 加入 SDS loading buffer后沸水中煮 10分钟， 离心待用。 将 上述收集的样品进行 SDS-PAGE电泳， 转膜（NC膜）， 5%脱脂牛 奶室温封闭 lh, TBST洗 3次，每次 5min;过夜孵育一抗 ( 1:1000 ), TBST洗 3次， 每次 5min; 孵育二抗（ 1:5000 ), TBST洗 3次， 每 次 5min。 最后， 在 Alpha凝股成像系统 (Fluor ChemTM) ECL曝光 成像。
实验结果：
化合物对神经元的毒性
由表 7, 化合物 S15对原代神经元的毒性较小， 仅在 ΙμΜ表现 出细胞毒性； Sl、 S3、 S6、 S8、 S32在所设置的浓度内， ； ^现出明 显毒性； 而 Al、 A2、 A3和 A4表现毒性较强外， 并且 A2、 A3和 A4在 0.01 μΜ浓度下已经表现很强的神经元毒性。
表 7化合物对原代神经元活力的影响
神经元相对活力（平均值）
编号
Ο.ΟΙμΜ Ο.ΙμΜ ΙμΜ
S1 110.6% 113.9% 97.9%
S3 107.7% 102.4% 98.8%
S6 107.1% 105.3% 99.0%
S8 114.7% 101.7% 97.7% S10 120.7% 96.3% 70.3%
S15 111.9% 105.8% 65.9%
S20 103.9% 98.5% 47.5%
S27 123.7% 102.9% 43.0%
S32 115.5% 106.5% 98.6%
Al 100.2% 87.4% 25.5%
A2 51.4% 21.2% 9.9%
A3 40.5% 18.2% 0%
A4 67.3% 23.5% 2.0% 化合物对神经元形态的影响
由图 1, 无神经元细胞毒性化合物（如 S1 )在 0.01~1μΜ浓度范 围内，对神经元形态没有影响， 而具较强细胞毒性的化合物（如 Α2 ) 给药 24h后， 0.1和 ΙμΜ浓度条件下， 神经元轴突 /树突发生断裂， 胞体皱缩； ΙμΜ浓度条件下， 神经元形态全无。
图 1化合物对原代神经元形态的影响
化合物对神经元胞内 tau磷酸化的影响
Western Blot实验表明， 无神经元细胞毒性化合物 Sl、 S3、 S6、 S8、 S15 (除 ΙμΜ浓度表现毒性外， 见表 1 )、 S32, 能降低神经元内 tau蛋白磷酸化（见图 2 Sl、 S15 )0 而毒性很强的化合物 A2、 A3和 A4, 因为对神经元很强的毒性， 细胞 ΙμΜ浓度时大都发生死亡， 胞 内蛋白急剧减少 （如图 2-A1 )。
Al (μΜ)
图 2化合物对原代神经元内 tau蛋白磷酸的调节作用 结论：综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制乙 酰胆碱酯酶活性， 又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物， 具有双重活性。本发明化合物在对原代神经元毒性方面，较已知化合 物有明显的优势， 且对于老年痴呆疾病的重要生物标记物 Tau蛋白 的磷酸化具有显著的下调作用， 具有重要的潜在治疗价值。 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出 若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

  1. 式 I
    其中， R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置 被卤素原子、 羟基、 巯基、 、硝基、 1^、 三卤烷基、 ^、 酰 基、 烷氧基、 芳基、 杂芳基、 杂脂环基、 d-do烷基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基取代， 其中任选两个位置的取代基可以合 起来构成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环， 所述 do烷基、 <：3-<：8环 烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上 的 _0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 所述 d-do烷基、 C3-C8 环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以 上的卤素原子、 ^、 硝基、 芳基、 杂芳基、 芳 、 杂脂环基、氨 基、 羟基、 -NR4R5取代；
    X为选自 -0-, -NR7-;
    和 R5独立选自氢、芳基、杂芳基、 d-C8烷基、 <：3-<：8环烷基、 (：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基，或者 和 R5合起来形成一个杂脂环基；
    R6和 R7独立选自氢、芳基、杂芳基、 d-C8烷基、（：3-(：8环烷基、 (：2-(：8链烯基、 C2-C8炔基；
    1^选自氢、 羟基、 芳基、 杂芳基、 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基、 C2-C8^^^ C2-C8 ^:^, ^ ii d-Cs^^ C3-C8 i ^ ^ C2-C8 链烯基或 C2-C8块基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8烷基、（：3-(：8环烷基、 C2-C8 链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 、 硝基、 芳基、 杂芳基、 J^、 -NR4R5取代；
    R2选自氢、 卤素原子、 硝基、 、 羟基、 三卤烷基、 d-C8烷 基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8块基，所述 d-C8烷基、 c3-c8 环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以 上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述（^-(：8烷基、 C3-C8 环烷基、 <：2-<：8链烯基或 <：2-<：8炔基中的任意位置可被一个或两个以 上的卤素原子、 氰基、 硝基、 芳基、 杂芳基、 氨基、 -NR4R5取代；
    R3选自氢、（^-(：8烷基或 C3-C8环烷基，所述（^-(：8烷基或 C3-C8 环烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)- 或 /和 -NR6-置换， 所述 d-C8烷基或 C3-C8环烷基中的任意位置可被 一个或两个以上的卤素原子、 ^、硝基、芳基、杂芳基、氨基、 -NR.R5 取代；
    Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的 <：2-<：8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 羟基、巯基、氨基、氣基、硝基、芳基、杂芳基、杂脂环基、 -NR4R5、 (： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基、 C2-C8炔基取代， 其中两 个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
  2. 2.根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， 其中所述
    R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 、硝基、 、三卤烷基、 酰基、烷 、 芳基、 杂芳基、 杂脂环基、 （^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基取 代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环 或杂芳环， 所述 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基、 （：2-(：8链烯基或（：2-(：8炔 基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 / 和 -NR6-置换， 所述（^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8 炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氟基、氨基、羟 基、 -NRtRs取代； X为选自 -Ο-, -NR7-;
    R4和 R5独立选自氢、芳基、杂芳基、 d-C8烷基、 <：3-<：8环烷基， 或者 和 R5合起来形成一个杂脂环基；
    R6选自氢、 芳基、 杂芳基、 （^-(：8烷基、 C3-C8环烷基；
    R7选自氢、 0(：8烷基、 C3-C8环烷基；
    选自 d-C8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8块基， 所述 d-CsJ^基、 C3-C8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 所述 (： ^烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置 可被一个或两个以上的卤素原子、氣基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、 -NRtRs取代；
    R2选自卤素原子、 三卤烷基、 <^-<：8烷基、 <：3-<：8环烷基、 C2-C8 链烯基或 C2-C8块基， 所述 d-CsJ^基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基 或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换， 所述（^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8 炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氟基、芳基、杂 芳基、 J^、 - 4115取代；
    R3选自氢、（^-(：8烷基或 C3-C8环烷基，所述（^-(：8烷基或 C3-C8 环烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8烷基或 C3-C8环烷基中的任意位置可被一个或 两个以上的 素原子取代；
    Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 硝基、 杂脂环基、 -NR4R5、 d-C8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8链烯基取代， 其中两个相邻位置的取代基可以 合起来形成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
  3. 3.根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， 其中所述
    R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 硝基、 氰基、 三卤烷基、 酰基、 烷氧基、 杂脂环基、 （： ^烷 基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基取代， 其中任选两个位 置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述 Cs 烷基、 C3-C85烷基、 （：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被 一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -S02-、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8 烷基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选位置可被一 个或两个以上的卤素原子、 氰基、 氨基、 -NRtRs取代；
    X为选自 -0-， -NR7-;
    和 R5独立选自氢、 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基， 或者 和 R5 合起来形成一个杂脂环基；
    R6选自氢、 CrCs烷基、 C3-C8环烷基；
    117选自氢、 d-C8烷基；
    选自（： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基， 所述（^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、（：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 所述 (： ^烷基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置 可被一个或两个以上的 素原子、 芳基、 杂芳基、 氨基、 -NR4R5取 代；
    R2选自三卤烷基、 （： (：8烷基或 C3-C8环烷基， 所述（^-(：8烷基 或 C3-C8环烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换，所述 d-C8烷基或 C3-C8环烷基中的任意位置可被一个或 两个以上的卤素原子、 芳基、 杂芳基、 -NR4R5取代；
    R3选自氢、 CrCs烷基；
    Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的 C2-C8 2. 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢取代的 <：2-<：8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 硝基、 杂脂环基、 -NR4R5、 （： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C8 链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂 环、 芳环或杂芳环。
  4. 4.根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， 其中所述
    R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 硝基、 氰基、 三卤烷基、 酰基、 烷氧基、 杂脂环基、 （： ^烷 基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基取代， 其中两个相邻取代基可以合起 来构成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环， 所述 d-C8烷基、 C2-C8链烯 基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换；
    X为 -0-;
    Rt、 R5和 独立选自氢、 d-C8烷基、 （：3-(：8环烷基；
    选自（： (：8烷基、 C3.C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基， 所述（^-(：8烷基、 C3-C8环烷基、（：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换， 所述（^-(：8烷 基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置可被一个 或两个以上的卤素原子、 -NRtRs取代；
    R2选自三卤烷基、 （^-(：8烷基；
    R3选自氢、 d-Ce烷基；
    Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的 C2-C8 2. 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢取代的 <：2-<：8亚 烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 CrCe烷基、 C2-C6链烯基取代， 其中两个相邻位置的取 可以合 起来形成脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
  5. 5.根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特 征在于， 其中所述
    R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素 原子、 硝基、 氰基、 三卤烷基、 酰基、 烷氧基、 杂脂环基、 （： ^烷 基取代，其中两个相邻取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或 杂芳环，所述 CrCsJ^基中的任选 -CH2-被一个或两个以上的 -0-、 -S- 或 /和 -NR6-置换；
    X为 -0-;
    和 R5独立选自氢、 （： (：8烷基；
    R6选自氢、 d-C8烷基；
    选自（： (：8烷基、 C3-C8环烷基、 （：2-(：8链烯基或 C2-C8炔基， 所述 d-CsJ^基、 C3-C8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任选 -CH2-可被一个或两个以上的 -0-、 -S-或 /和 -NR6-置换， 所述 0(：8烷 基、 <：3-<：8环烷基、 <：2-<：8链烯基或 C2-C8炔基中的任意位置可被一个 或两个以上的 -NR4R5取代；
    R2选自三 曱基、 d-C6烷基；
    R3选自氢、 曱基、 乙基；
    Y选自 C2-C8亚链烯基、 C2-C8亚链炔基或非氢取代的（：2-(：8亚 烷基， 所述 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢取代的 <：2-<：8亚 烷基中的 -CH2-任选可被一个或两个以上的 -0-、 -S -、 -C(O)-或 /和 -NR6-置换， 置换或非置换的 C2-C8亚链烯基、 <：2-<：8亚链炔基或非氢 取代的 C2-C8亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、 曱基、 乙基、 丙基取代，其中两个相邻位置的取代基可以^来形成 脂肪环、 杂环、 芳环或杂芳环。
  6. 6.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
    化合物 1: 5- J^-4- (2-氯苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并[1)】[1，8】萘啶-3
    S2
    化合物 2: 5- J^-2，7-二曱基 -4- (4-三氟曱基苯基) 1,4,6,7,8,9- '氢苯并 [b】[l，8】萘啶 - -羧酸乙酯， 如 S2所示；
    S3
    化合物 3: 5- J^-4- (3-氟苯基） -2,7,7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并[1)】[1，8】萘啶-3 酸 丙酯， 如 S3所示；
    化合物 4: 5- J.-4- ( 3-三氟曱基苯基 ) -2,7,7-=-曱基 -1，4，6，7，8，9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S4所示；
    化合物 5: (3-硝基苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并[1)】[1，8】萘啶-3- 示；
    S6
    化合物 6: 5- J.-4- (3-氯苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸乙酯， 如 S6所示；
    化合物 7: 5- J^-4-苯基 -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢苯并 [b】[l，8】 萘啶 -3-羧酸曱酯， 如
    化合物 8: 5- J.-4- (2-氟苯基） -2,7,7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸异丙酯， 如 S8所示；
    化合物 9: 5- J.-4- (2-氟苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9- 苯并 [b】[l，8】萘啶 -3
    化合物 10: 5-
    苯并 [b】[l，8】萘啶 -3 示；
    化合物 11: 5- 苯并 [1，8】萘啶-3
    化合物 12: 5-氨基 -2,7-二曱基 -4-苯基 -1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并
    [2，3-b】[l，6】萘啶 -3 酸曱酯， 如 S12所示；
    化合物 13: 5- -2-曱基 -4- (3-硝基苯基） -7-乙基 -146789- 六氢吡啶并 [23-b】[l6 -3-羧酸曱酯， 如 S13所示；
    化合物 14: 5- J^-2-曱基 -4- (3-硝基苯基） -7-丙基 -146789- 六氢吡啶并 [23-W[l6j 啶 -3 酸曱酯， 如 S14所示；
    化合物 15: 5- J^-4- (3-硝基苯基） -2,9-二甲基 -146789-六氢 苯并 [b】[l8】萘啶 -3 酸 如 S15所示；
    化合物 16: 5 ^-2-曱基圍 4 ( 3 基苯基 ) -1,4,6, 8 噻吩并
    [34-b】[l8】萘啶 -3-羧酸曱酯， 如 S16所示；
    化合物 17: 12- J^-9-曱基 -11- ( 3-硝基苯基 ) 國5，6，8，11-四氢萘并
    [2，l-b】[l，8】萘啶 -10-羧酸 酯， 如 S17所示；
    化合物 18: 5- J^-2，8-二曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -1，4，6，7-四氢苯 并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸 如 S18所示；
    化合物 19: 5- J^-7，7-二氟 -2國曱基 -4國 ( 3-硝基苯基 ) -1,4,6,7,8,9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S19 示；
    化合物 20: 5- J^-7，7-二氯 -2-曱基 -4- ( 3-硝基苯基 ) -1,4,6,7,8,9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S20所示；
    化合物 21: 5- J^-9-氯 -2-曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并[1)】[1，8】萘啶-3-羧酸 酯， 如 S21所示；
    化合物 22: 5- J^- 2，8-二曱基 -4- ( 3-硝基苯基 )
    苯并 [b】[l，8】萘啶 -3 酸曱酯， 如 S22所示；
    化合物 23: 5-氨基 -2-曱基 -4-苯基 -4，6，8，9-四氢 -1H-破代吡喃并
    [4，3-b】[l，8】萘啶 -3-羧
    S24
    化合物 24: 5-氨基 -7,7-二曱基 -4- ( 3-硝基苯基） -2-三氟曱基 ，4，6，7，8，9-六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S24所示；
    S25
    化合物 25: 5- -7，7-二曱基- 3-硝基苯基 )-2-乙基 -1，4，6，7，8，9- 六氢苯并 [b】[l，8j萘啶 -3-羧酸曱酯， 如 S25所示；
    S26
    化合物 26: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (嘧啶 -5-基 ) -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并[1)】[1，8】萘啶-3 酸 ；
    化合物 27: 5- J.-4- (2,3-二氯苯基） -2,7-二曱基 -1,4,6，7，8，9-六 氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-
    S28
    化合物 28: 5- ^-4- (2-曱氧基苯基） -2,7-二甲基 -1，4，6，7，8，9- 六氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S28所示；
    S29
    化合物 29: 5- J^-7，7-二氟 -2-曱基 -4-苯基 -1，4，6，7，8，9-六氢苯并 ^萘啶^-羧酸^^ ) 乙酯， 如 S29所示；
    S30
    化合物 30: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-硝基苯基） -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-
    化合物 31: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-硝基苯基） -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-
    S32
    化合物 32: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (2-氯苯基） -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸异丙酯， 如 S32所示；
    S33
    化合物 33: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-氯苯基） -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并[1)】[1，8】萘啶-3"^ 如 S33所示；
    化合物 34: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-氟苯基）
    苯并 [1，8】萘啶-3 乙酯， 如 S34所示；
    化合物 35: 5-
    苯并 [1，8】萘啶-3 ；
    S36
    化合物 36: 5- J^-2，7，7-三曱基 -4- (3-氟苯基） -1，4，6，7，8，9-六氢 苯并 [1，8】萘啶-3 酸炔丙基酯， 如 S36所示；
    化合物 37: 5- J.-4- ( 3-硝基苯基） -2，7，7-三曱基 -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并[1)】[1，8】萘啶-3- 示；
    S38
    化合物 38: 5- ^-4- ( 2-氯苯基） -1，2，7，7-四曱基 -1，4，6，7，8，9-六 氢苯并 [b】[l，8】萘啶 -3-羧酸乙酯， 如 S38所示。
  7. 7.如权利要求 1 ~ 6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐在制备钙离子通道抑制剂药物中的应用。
  8. 8.如权利要求 1 ~ 6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。
  9. 9.如权利要求 1 ~ 6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药 物中的应用。
  10. 10.根据权利要求 9所述的应用， 其特征在于， 所述痴呆为阿尔 茨海默病或血管性痴呆。
  11. 11.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求 1 ~ 6 中任意 一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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