ES2277741B1 - Derivados del acido 5-amino-1,4-dihidro(1,8) naftiridin 3-carboxilico. - Google Patents

Derivados del acido 5-amino-1,4-dihidro(1,8) naftiridin 3-carboxilico. Download PDF

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Abstract

Compuestos del ácido 5-amino-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico de fórmula (I), donde R, R1, R2, R3 y n tienen los significados indicados en la descripción, un procedimiento para su obtención y su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento preventivo o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas que comprenden la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el ictus cerebral.

Description

Derivados del ácido 5-amino-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico.
Sector de la técnica
La invención se encuadra en el ámbito de la industria farmacéutica y, en concreto, en la identificación de compuestos químicos útiles en el tratamiento de aquellas patologías que cursan con un déficit en el neurotransmisor acetilcolina, como es la enfermedad de Alzheimer, y en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y el ictus cerebral.
Estado de la técnica
En los últimos tiempos la esperanza de vida de la población ha aumentado considerablemente, y con ello se han incrementado la incidencia y la prevalencia de ciertas patologías características de la llamada tercera edad. Las enfermedades tipo Alzheimer o de origen vascular constituyen claros ejemplos.
La enfermedad de Alzheimer afecta al 10% de los individuos mayores de 65 años y hasta al 40% de los individuos de 90 años o más (Evans y col., JAMA 1989, 262, 2551). Ello constituye un problema social de dimensiones socio-económico-sanitarias crecientes, debido a que se trata de un cuadro clínico de instauración insidiosa pero progresiva, caracterizado por una profunda pérdida de memoria, alteraciones emocionales y, en estadios más avanzados, cambios profundos de la personalidad.
En la fisiopatología del Alzheimer se han observado diversas alteraciones, entre las que cabe destacar la marcada atrofia de la corteza cerebral con pérdida de neuronas corticales y subcorticales y la formación de placas seniles consistentes en acumulaciones de la proteína \beta-amiloide.
Desde la óptica neuroquímica, en la enfermedad de Alzheimer se produce una superexpresión de la proteína precursora amiloidea, la hiperfosforilación de la proteína \tau y la disminución de los niveles de colino-acetiltransferasa, acetilcolinesterasa y del receptor nicotínico para la acetilcolina (nAChR) (Selkoe y col., Annu. Rev. Neurosci. 1989, 12, 463; Giacobini, Neurosci. Res. 1990, 27, 548). De los cambios bioquímicos observados, tan sólo la reducción del número de nAChR funcionales guarda relación con los síntomas neurológicos y la gravedad de la enfermedad (Schroder y col, Neurobiol. Aging 1991, 12, 259; Schroder y col., en "Alzheimer's and Parkinson's Disease: Recent Advances", Plenum Press) lo que ha llevado al establecimiento de la que podríamos denominar "hipótesis colinérgica", que ha proporcionado la primera aproximación racional para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La única estrategia farmacoterapéutica que hasta ahora ha demostrado alguna eficacia para detener el progreso de la enfermedad es la encaminada a mejorar la neurotransmisión colinérgica, con la pretensión de contrarrestar el déficit de acetilcolina cerebral (Standaert y col., en "Goodman and Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10th ed., 2002, p 503; McGraw-Hill, Madrid). Así por ejemplo, fármacos que inhiben de forma reversible la acetilcolinesterasa cerebral, como la tacrina, evitan la degradación del neurotransmisor; de esta manera favorecen la elevación de los niveles de acetilcolina a nivel de la hendidura sináptica y mejoran el déficit cognitivo de los pacientes de Alzheimer. En este sentido, la tacrina ha supuesto un avance importante en el tratamiento de esta enfermedad (Qizilbash y col., JAMA 1998, 280, 1777; Raskind y col., Arch. Neurol. 1997, 54, 836; Nordberg y col., Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1998, 12, 228; Ahlin y col., Int. Psychogeriatr. 1995, 7, 75-83; Nordberg y col., Neurobiol. Aging. 1992, 13, 747).
En los documentos de patente WO2005005413, WO0117529, US 5767126 y US 6194403 se proponen derivados de tacrina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Para ello, la presente invención se centra en nuevos derivados del ácido 5-amino-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico químicamente relacionados con la tacrina, con la ventaja añadida de que presentan una capacidad bloqueadora de los canales de calcio neuronales.
En efecto, está ampliamente admitido que los iones Ca^{2+} desempeñan un papel crucial en los mecanismos de desintegración y muerte neuronal (Schane y col., Science 1979, 206, 700; Choi, Trends Neurosci. 1998, 11, 465). Una elevación sostenida de la concentración de Ca^{2+} libre en el citosol, debida a la entrada de este catión, posiblemente a través de algún subtipo específico de canal de calcio poco inactivante, determina una sobrecarga de Ca^{2+} mitocondrial y la muerte de las células. Pero también el calcio, cuando se produce una elevación moderada y sostenida en el citosol, puede desempeñar un papel neuroprotector (Franklin y col., Trends Neurosci. 1992, 15, 501; Scott, J Cell Physiol, 1977, 91, 305; Collins y Lile, Brain Res. 1984, 502, 99). Así, algunos antagonistas del calcio (lubeluzol, nimodipino y flunarizina) y algunos moduladores nicotínicos (del tipo agonistas nicotínicos como la galantamina) muestran efectos neuroprotectores (Cano-Abad y col., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 1187; Shimohama, y col., Brain Res, 1998, 779, 359; Arias y col., Neuropharmacology, 2004, 46, 103).
\newpage
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
1
donde
R se selecciona de un grupo consistente en fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{p}- o -CH=CH-CH=CH-; y de un grupo heteroaril seleccionado entre 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 2-pirril, 3-pirril, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 3-isotiazolil, 4-isotiazolil, 5-isotiazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,5-oxadiazol-3-il, 1,3,4- oxadiazol-2-il, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-il y 5-tetrazolil, estando el grupo heteroaril opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro;
R_{1} se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{r}- o -CH=CH-CH=CH-;
R_{2} se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{s}O-, -(CH_{2})_{t}- o -CH=CH-CH=CH-;
R_{3} se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-CO-, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-CO-, fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{u}O-, -(CH_{2})_{v}- o -CH=CH-CH=CH-; y benzoilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{w}O-, -(CH_{2})_{z}- o -CH=CH-CH=CH-;
n es un entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
m es un entero seleccionado entre 1 y 2;
p es un entero seleccionado entre 3 y 4;
q es un entero seleccionado entre 1 y 2;
r es un entero seleccionado entre 3 y 4;
s es un entero seleccionado entre 1 y 2;
t es un entero seleccionado entre 3 y 4;
u es un entero seleccionado entre 1 y 2;
v es un entero seleccionado entre 3 y 4;
w es un entero seleccionado entre 1 y 2; y
z es un entero seleccionado entre 3 y 4;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) cuando R se selecciona de un grupo consistente en fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}) y nitro; y de un grupo heteroaril seleccionado entre 2-piridinil, 3-piridinil y 4-piridinil;
R_{1} es alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{2} es alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{3} es hidrógeno; y
n es un entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) cuando R se selecciona de un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre flúor, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) y nitro; y de un grupo 3-piridinil;
R_{1} es alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{2} es alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{3} es hidrógeno; y
n es 1;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" utilizado aquí abarca cualquier sal formada a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como el bromhídrico, el clorhídrico, el fosfórico, el nítrico, el sulfúrico, el acético, el adípico, el aspártico, el bencenosulfónico, el benzoico, el cítrico, el etanosulfónico, el fórmico, el fumárico, el glutámico, el láctico, el maleico, el málico, el malónico, el mandélico, el metansulfónico, el 1,5-naftalendisulfónico, el oxálico, el piválico, el propiónico, el p-toluenosulfónico, el succínico, los tartáricos y similares, o una sal metálica, estando seleccionado el metal entre el sodio, el potasio, el litio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio y similares, o las sales amónicas, o una sal formada a partir de bases orgánicas, como el 2-amino-1-butanol, el 2-amino-2-etil-1,3-propanodiol, el 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, la benzatina, la bencildimetilamina, la cloroprocaina, la colina, la dibencilmetilamina, la dietanolamina, la diisopropanolamina, la etilendiamina, la dimetil estearamina, la meglumina, el 2-metil-2-amino-1-propanol, los monoamino glicoles, la monoetanolamina, la monoisopropanolamina, la morfolina, la N,N-dibenciletilendiamina, el N,N-dimetil-2-amino-2-metil-1-propanol, la N,N-dimetilanilina, la procaína, la piridina, la quinolina, la t-butil-dimetilamina, la trietanolamina, la trietilamina, el trihidroximetilaminometano, la triisopropanolamina, la trimetilamina y similares, y sales con aminoácidos tales como la glicina, la lisina, la arginina, la taurina, la histidina, la alanina, la valina, la cisteína y similares.
Los compuestos preferidos de la presente invención son:
5-amino-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo;
5-amino-2-metil-4-(4-metoxifenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo;
5-amino-4-(4-fluorofenil)-2-metil-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo;
5-amino-2-metil-4-(3-metoxifenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo; y
5-amino-2-metil-4-(3-piridinil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo.
Una característica esencial de los compuestos de la presente invención es que presentan tanto actividad inhibidora de la enzima acetilcolinesterasa como capacidad bloqueadora de los canales de calcio neuronales.
En los enfermos de Alzheimer se ha detectado una marcada atrofia de la corteza cerebral, con pérdida de neuronas colinérgicas especialmente en el núcleo basal de Meynert (Whitehouse y cot., Science, 1982, 215, 1237). Por esta razón, los compuestos objeto de esta invención son especialmente útiles al evitar la muerte celular al mismo tiempo que mejoran la transmisión colinérgica a nivel de la sinapsis.
Por tanto, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para la prevención o terapia de las enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer.
También forma parte de esta invención el uso de estos compuestos en otras enfermedades neurodegenerativas donde se produce la pérdida de neuronas, como es el caso del accidente cerebrovascular, o ictus cerebral, y la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la presente invención se preparan por reacción de un enaminonitrilo de fórmula (II):
2
donde R, R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados ya indicados,
con una cicloalcanona de fórmula (III):
3
donde n tiene el significado ya indicado.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una suspensión de cloruro de aluminio en un medio disolvente inerte, tal como el constituido por un hidrocarburo alifático halogenado escogido entre el diclorometano, el 1,2-dicloroetano, el cloroformo y similares, y sus mezclas, resultando especialmente adecuado el 1,2-dicloroetano. Por tanto, la presente invención comprende también un procedimiento de obtención de los compuestos (I) según la mencionada reacción entre (II) y (III).
Los compuestos de la presente invención se administran convenientemente formulados con los excipientes adecuados por vía oral, inyectable o rectal, a dosis diarias comprendidas entre 10 y 500 mg. Más preferentemente las dosis diarias estarán comprendidas entre 25 y 250 mg. Como vía de administración se prefiere la vía oral. Como presentaciones orates se eligen indistintamente los comprimidos, las cápsulas, las grageas, las soluciones bebibles y las gotas para su posterior dilución en líquidos.
Modos de realización de la invención
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance.
Ejemplo 1 5-amino-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo
4
a) Preparación del 6-amino-5-ciano-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo según el procedimiento general de R. Troschütz, Arch. Pharm. 1989, 322, 288-290
Una solución de 3-amino-3-etoxi-2-propenonitrilo hidrocloruro (2.18 gr, 10 mmol) y acetato amónico (2.18 g, 10 mmol) en metanol se llevó a reflujo durante 15 min. Después se añadieron 2.18 g (10 mmol) de 2-acetil-3-(4-nitrofenil)-2-propenoato de etilo y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 min. Una vez hubo terminado la reacción (CCF: metanol/diclorometano, 10%) se enfrió a 5°C durante una noche. Se filtraron los cristales a baja presión y se recristalizaron de metanol.
b) Preparación del 5-amino-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo
Se suspendieron 122.0 mg (0.915 mmol) de cloruro de aluminio en 5 mL de 1,2-dicloroetano seco a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadieron 200 mg de 6-amino-5-ciano-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (0.61 mmol) y se añadieron 89.67 mg de ciclohexanona (0.915 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3.5 h. Una vez completada la reacción (análisis por CCF), se añadió una mezcla de THF/H_{2}O (1:1) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10%) hasta basicidad. Después de agitar durante 30 min, se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó el disolvente. El sólido resultante fue purificado por cromatografía flash sobre silica gel usando mezclas de metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar 225 mg del compuesto del título puro. Rendimiento 94%.
IR (KBr) \nu 3412, 2978, 2936, 2855, 1692, 1632, 1574, 1515, 1447, 1346, 1234 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 9.31 (s, 1 H, NH), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, H3', H5'), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, H2', H6'), 5.47 (s, 2 H, NH_{2}), 5.20 (s, 1 H, H4), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, OCH_{2}CH_{3}), 2.52 [m, 2 H, H9], 2.28 [s, 3 H, CH_{3} (C2)], 2.07 [m, 2 H, H6), 1.65 [m, 4 H, H7, H8), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}O); ^{13}C (DMSO, 75 MHz) \delta 166.5 (C=O), 154.9 (C1'), 152.5 (C9a), 149.7 (C2), 149.3 (C 10a), 146.8 (C5), 145.6 (C4'), 128.7 (C2'), 123.2 (C3'), 111.0 (C5a), 98.5 (C4a), 96.8 (C3), 58.6 (OCH_{2}CH_{3}), 37.7 (C4), 31.8 (C9), 22.9 (C6), 22.3 (C7), 22.2 (C8), 19.0 [CH_{3}-(C_{2})], 14.2 (CH_{3}CH_{2}O); EM (ES): [M+1]^{+} 409.2; [2M+Na]^{+} 739.5. Anal. Calcd. para C_{22}H_{24}N_{4}O_{4}: C, 64.69; H, 5.92; N, 13.72. Encontrado: C, 64.65; H, 5.86; N, 13.64.
Ejemplo 2 5-amino-2-metil-4-(4-metoxifenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo
5
Se suspendieron 127.28 mg (0.96 mmol) de cloruro de aluminio en 5 mL de 1,2-dicloroetano seco a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadieron 200 mg (0.64 mmol) de 6-amino-5-ciano-4-(4-metoxifenil)-2-metil-1,4-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (preparado según el procedimiento general de Troschütz) y se añadieron 93.8 mg (0.95 mmol) de ciclohexanona. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 9 h. Una vez completada la reacción (análisis por CCF), se añadió una mezcla de THF/H_{2}O (1:1) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10%) hasta basicidad. Después de agitar durante 30 min, se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó el disolvente. El sólido resultante fue purificado por cromatografía flash sobre silica gel usando mezclas de metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar 136 mg del compuesto del título puro. Rendimiento 51%.
IR (KBr) \nu 3407, 3362, 3224, 2978, 2930, 2862, 2826, 1663, 1631, 1602, 1574, 1508, 1449, 1302, 1242, 1173, 1098 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 9.31 (s, 1 H, NH), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2 H, H3', H5'), 6.71(d, J = 8.3 Hz, 2 H, H2', H6'), 5.21 (s, 2 H, NH_{2}), 4.92 [s, 1 H, H4), 3.94 (q, J = 7.1Hz, 2 H, OCH_{2}CH_{3}), 3.64 (s, 3 H, OCH_{3}), 2.52 (m, 2 H, H9), 2.25 [s, 3 H, CH_{3} (C2)], 2.13 [m, 2 H, H6), 1.66 [m, 4 H, H7, H8), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}O); ^{13}C (DMSO, 75 MHz) \delta 166.9 (C=O), 157.3 (C4'), 151.8 (C9a), 149.4 (C10a), 147.8 (C2), 146.8 (C5), 139.7 (C1'), 128.5 (C2'), 113.0 (C3'), 110.7 (C5a), 100.0 (C4a), 98.3 (C3), 58.4 (OCH_{2}CH_{3}), 54.8 [(CH_{3}O(C4')], 36.8 (C4), 31.8 (C9), 22.9 (C6), 22.4 (C7), 22.3 (C8), 18.9 [CH_{3}(C2)], 14.2 (CH_{3}CH_{2}O); EM (ES): [M+1]^{+} 394.2; [2M+Na]^{+} 809.5. Anal. Calcd. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{3}: C, 70.21; H, 6.92; N, 10.68. Encontrado: C, 70.33; H, 6.89; N, 10.58.
Ejemplo 3 5-amino-4-(4-fluorofenil)-2-metil-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo
6
Se suspendieron 131.6 mg (0.99 mmol) de cloruro de aluminio en 5 mL de 1,2-dicloroetano seco a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadieron 200 mg (0.66 mmol) de 6-amino-5-ciano-4-(4-fluorofenil)-2-metil-1,4-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (preparado según el procedimiento general de Troschütz) y se añadieron 97.02 mg (0.99 mmol) de ciclohexanona. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 10 h. Una vez completada la reacción (análisis por CCF), se añadió una mezcla de THF/H_{2}O (1:1) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10%) hasta basicidad. Después de agitar durante 30 min, se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó el disolvente. El sólido resultante fue purificado por cromatografía flash sobre silica gel usando mezclas de metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar 240 mg del compuesto del título puro. Rendimiento 97%.
IR (KBr) \nu 3416, 3369, 3231, 2978, 2933, 2862, 1663, 1633, 1603, 1574, 1504, 1449, 1382, 1269, 1244 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 9.17 (s, 1 H, NH), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 2 H, H2', H6'), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 2 H, H3', H5'), 5.32 (s, 2 H, NH_{2}), 5.01 (s, 1 H, H4), 3.95 (q, J = 7.3 Hz, 2 H, OCH_{2}CH_{3}), 2.52 (m, 2 H, H9), 2.27 [s, 3 H, CH_{3}(C2)], 2.16 [m, 2 H, H6), 1.66 (m, 4 H, H7, H8), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}O); ^{13}C (DMSO, 75 MHz) \delta 166.8 (C=O), 162.1, 158.8 (C4', J_{C4'-F} = 247.5 Hz), 152.0 (C9a), 149.5 (C2), 148.4 (C10a),146.9 (C5), 143.6 (C1'), 129.3, 129.2 (C2', J_{C2'-F} = 15 Hz), 114.3, 114.1 (C3', J_{C3'-F} = 15 Hz), 110.8 (C5a), 99.5 (C4a), 98.0 (C3), 58.5 (OCH_{2}CH_{3}), 36.9 (C4), 31.8 (C9), 22.9 (C6), 22.4 (C7), 22.2 (C8), 18.9 [(CH_{3}(C2)], 14.2 (CH_{3}CH_{2}O); EM (ES): [M+1]^{+} 382.3; [2M+Na]^{+} 763.7. Anal. Calcd. para C_{22}H_{24}FN_{3}O_{2}: C, 69.27; H, 6.34; N, 11.02. Encontrado: C, 69.47; H, 6.39; N, 11.36.
Ejemplo 4 5-amino-2-metil-4-(3-metoxifenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo
7
Se suspendieron 127.2 mg (0.96 mmol) de cloruro de aluminio en 5 mL de 1,2-dicloroetano seco a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadieron 200 mg (0.64 mmol) de 6-amino-5-ciano-4-(3-metoxifenil)-2-metil-1,4-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (preparado según el procedimiento general de Troschütz) y se añadieron 93.81 mg (0.96 mmol) de ciclohexanona. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 9.5 h. Una vez completada la reacción (análisis por CCF), se añadió una mezcla de THF/H_{2}O (1:1) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10%) hasta basicidad. Después de agitar durante 30 min, se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó el disolvente. El sólido resultante fue purificado por cromatografía flash sobre silica gel usando mezclas de metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar 240 mg del compuesto del título puro. Rendimiento 95%.
IR (KBr) \nu 3407, 3365, 3224, 2971, 2935, 2826, 1630, 1604, 1574, 1488, 1447, 1383, 1333, 1265, 1241 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 9.13 (s, 1 H, NH), 7.06 (dd, J_{5'-6'} = 7.8 Hz, J_{5'-4'} = 7.8 Hz, 1 H, H5'), 6.92 [d, J_{6'-2'} = 1.95 Hz, 1 H, H2'), 6.83 [d, J_{4'-5'} = 7.8 Hz, 1 H, H4'), 6.78 (dd, J_{6'-5'} = 7.8 Hz, J_{6'-2'} = 1.95 Hz, 1 H, H6'), 5.28 (s, 2 H, NH_{2}), 4.97 (s, 1 H, H4), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, OCH_{2}CH_{3}), 3.66 (s, 3 H, OCH_{3}), 2.52 (m, 2 H, H9), 2.26 [s, 3 H, CH_{3}(C2)], 2.17 (m, 2 H, H6), 1.66 (m, 4 H, H7, H8), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}O; ^{13}C (DMSO, 75 MHz) \delta 166.8 (C=O), 158.6 (C3'), 151.9 (C1'), 149.5 (C9a), 148.9 (C2), 148.3 (C10a), 147.0 (C5), 128.7 (C5'), 119.9 (C6'), 114.2 (C2'), 110.8 (C5a), 110.3 (C4'), 99.6 (C4a), 97.9 (C3), 58.4 (OCH_{2}CH_{3}), 54.7 [(CH_{3}O-(C4')], 37.7 (C4), 31.8 (C9), 22.9 (C6), 22.4 (C7), 22.3 (C8), 18.9 [(CH_{3} (C2)], 14.2 (CH_{3}CH_{2}O); EM (ES): [M+1]^{+} 394.2; [2M+Na]^{+} 809.7. Anal. Calcd. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{3}: C, 70.21; H, 6.92; N, 10.68. Encontrado: C, 70.47; H, 6.79; N, 10.36.
Ejemplo 5 5-amino-2-metil-4-(3-piridinil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo 
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8 
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Se suspendieron 175.56 mg (1.32 mmol) de cloruro de aluminio en 5 mL de 1,2-dicloroetano seco a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadieron 250 mg (0.88 mmol) de 6-amino-5-ciano-2-metil-4-(3-piridinil)-1,4-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (preparado según el procedimiento general de Troschütz) y se añadieron 129.4 mg (1.32 mmol) de ciclohexanona. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 6 h. Una vez completada la reacción (análisis por CCF), se añadió una mezcla de THF/H_{2}O (1:1) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10%) hasta basicidad. Después de agitar durante 30 min, se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó el disolvente. El sólido resultante fue purificado por cromatografía flash sobre silica gel usando mezclas de metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar 259 mg del compuesto del título puro. Rendimiento 71%.
IR (KBr) \nu 3379, 3217, 3079, 2971, 2933, 2172, 1627, 1576, 1501, 1447, 1383 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 9.26 (s, 1 H, NH), 8.57 (d, J_{2'-6'} = 1.7 Hz, 1 H, H2'), 8.25 [dd, J_{4'-2'} = 1.6 Hz, J_{4'-5'} = 4.8 Hz, 1 H, H4'), 7.61 (dt, J_{6'-2'} = 1.7 Hz, J_{6'-5'} = 7.8 Hz, 1 H, H6'), 7.18 (dd, J_{5'-4'} = 4.8 Hz, J_{5'-6'} = 7.8 Hz, 1 H, H5'), 6.83 (d, J_{4'-5'} = 7.8 Hz, 1 H, H4'), 6.78 (dd, J_{6'-5'} = 7.8 Hz, J_{6'-2'} = 1.9 Hz, 1 H, H6'), 5.45 (s, 2 H, NH_{2}), 5.05 (s, 1 H, H4), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2 H, OCH_{2}CH_{3}), 2.52 (m, 2 H, H9), 2.29 [s, 3 H, CH_{3}(C2)], 2.19 (m, 2 H, H6)], 1.65 (m, 4 H, H7, H8), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}O); ^{13}C (DMSO, 75 MHz) \delta 166.6 (C=O), 152.2 (C9a), 149.5 (C2), 149.0 (C10a), 148.7 (C2'), 146.9 (C5), 142.6 (C1'), 134.8 (C6'), 123.2 (C5'), 111.0 (C5a), 98.8 (C4a), 97.2 (C3), 58.6 (OCH_{2}CH_{3}), 35.3 (C4), 31.8 (C9), 22.9 (C6), 22.4 (C7), 22.3 (C8), 19.0 [(CH_{3}-(C2)], 14.2 (CH_{3}CH_{2}O); EM (ES): [M+1]^{+} 365.2; [2M+Na]^{+} 751.3. Anal. Calcd. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{3}: C, 69.21; H, 6.64; N, 15.37. Encontrado: C, 69.27; H, 6.63; N, 15.28.
Ejemplo 6 Estudios biológicos Medida de la actividad acetilcolinesterasa (AChE)
Para medir el efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad AChE, se siguió el método espectrofotométrico de F. Rappaport y col., N. Clin. Chim. Acta 1959, 4, 227, usando AChE de Torpedo californica y cloruro de acetilcolina (29,5 mM) como sustrato. La reacción tuvo lugar en un volumen final de 2,5 mL de una solución acuosa que contenía 0,78 U de AChE y m-nitrofenol 1,9 mM para producir color amarillo que se pierde en función de la actividad enzimática. Las curvas de inhibición se llevaron a cabo incubando con los diferentes compuestos durante 30 min; una muestra sin ningún compuesto sirvió para determinar el 100% de la actividad enzimática. Después de 30 min de incubación, la pérdida del color amarillo del m-nitrofenol se determinó midiendo la absorbancia a 405 nm en un lector de placas espectrométrico (iEMS Reader MF, Labsystems). La concentración de compuesto que produce el 50% de inhibición de la actividad AChE (CI_{50}) fue calculada transformando los valores de absorbancia a unidades de actividad enzimática por extrapolación de una curva de calibración obtenida previamente. Los resultados de la inhibición de AChE (CI_{50}, \muM) se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
9 
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Cultivo de células de neuroblastoma SH-SY5Y
Las células SH-SY5Y, procedentes de pases entre el 3 y el 16 tras su descongelación, fueron mantenidas en un medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) conteniendo 15 aminoácidos no esenciales y suplementado con suero fetal bovino al 10%, glutamina 1 mM, 50 unidades/mL de penicilina y 50 \mug/mL de estreptomicina (reactivos de
GIBCO, Madrid, España). Las células se sembraron en recipientes que contenían medio suplementado y se mantuvieron en un incubador a 37°C en atmósfera húmeda con un 5% de CO_{2} haciendo pases 1:4 dos veces por semana. Para los experimentos, las células se cultivaron en placas de 24 pocillos a una densidad de 2x105 células/pocillo, o en placas de 96 pocillos a una densidad de 8x104 células/pocillo. Para los experimentos de citotoxicidad se trataron las células con los fármacos antes de llegar a confluencia, en DMEM sin suero.
Medida de la viabilidad celular: actividad láctico deshidrogenasa (LDH)
La actividad LDH extra e intracelular se midió espectrofotométricamente usando un "Cytotoxicity Cell Death kit" (Roche-Boehringer. Mannheim, Germany) según las instrucciones del proveedor. La actividad LDH total se definió como la suma de las actividades intra y extracelular; la LDH liberada se definió como el porcentaje de extracelular con respecto a la actividad LDH total. La Tabla 2 recoge el porcentaje de protección de los compuestos de la invención frente a la muerte por sobrecarga de calcio inducida por 70 mM K+ en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y.
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TABLA 2
10 
\newpage
Medida de la concentración citosólica de Ca^{2+}, [Ca^{2+}]c
Se cultivaron las células de neuroblastoma SH-SY5Y a confluencia en placas negras de 96 pocillos. Se cargaron las células con la sonda fluorescente fluo-4/AM a la concentración de 4 \muM durante 1 h a 37°C en DMEM. Seguidamente se lavaron dos veces con una solución Krebs-HEPES y se mantuvieron a temperatura ambiente durante 30 min antes de comenzar el experimento.
La fluorescencia se midió en un lector de fluorescencia en placas (FLUOstar Optima, BMG, Germany), siendo las longitudes de onda de excitación y emisión 485 y 520 nm respectivamente. La Tabla 3 recoge el efecto de los diferentes compuestos de la invención a la concentración 0,3 \muM sobre el incremento de la [Ca^{2+}]c inducida por 70 mM K+ en células de neuroblastoma humano de la línea SH-SY5Y en forma de porcentaje de inhibición respecto a un control sin ningún compuesto.
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TABLA 3
11

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (I):
12
donde
R
se selecciona de un grupo consistente en fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{p}- o -CH=CH-CH=CH-; y de un grupo heteroaril seleccionado entre 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 2-pirril, 3-pirril, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 3-isotiazolil, 4-isotiazolil, 5-isotiazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,5-oxadiazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-il y 5-tetrazolil, estando el grupo heteroaril opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro;
R_{1}
se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{r}- o -CH=CH-CH=CH-;
R_{2}
se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{s}O-, -(CH_{2})_{t}- o -CH=CH-CH=CH-;
R_{3}
se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-CO-, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-CO-, fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})_{u}O-, -(CH_{2})_{v}- o -CH=CH-CH=CH-; y benzoilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalcoxilo(C_{3}-C_{6}), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH_{2})H_{2}O-, -(CH_{2})_{z}- o -CH=CH-CH=CH-;
n es un entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
m es un entero seleccionado entre 1 y 2;
p es un entero seleccionado entre 3 y 4;
q es un entero seleccionado entre 1 y 2;
r es un entero seleccionado entre 3 y 4;
s es un entero seleccionado entre 1 y 2;
t es un entero seleccionado entre 3 y 4;
u es un entero seleccionado entre 1 y 2;
v es un entero seleccionado entre 3 y 4;
w es un entero seleccionado entre 1 y 2; y
z es un entero seleccionado entre 3 y 4;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde R se selecciona de un grupo consistente en fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}) y nitro; y de un grupo heteroaril seleccionado entre 2-piridinil, 3-piridinil y 4-piridinil;
R_{1} es alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{2} es alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{3} es hidrógeno; y
n es un entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 donde R se selecciona de un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre flúor, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) y nitro; y de un grupo 3-piridinil; y
n es 1;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según las reivindicaciones anteriores caracterizado porque consiste en:
5-amino-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo;
5-amino-2-metil-4-(4-metoxifenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo;
5-amino-4-(4-fluorofenil)-2-metil-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo;
5-amino-2-metil-4-(3-metoxifenil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo; y
5-amino-2-metil-4-(3-piridinil)-1,4,6,7,8,9-hexahidrobenzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo.
5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado por hacer reaccionar un enaminonitrilo de fórmula (II):
13
donde R, R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados ya indicados,
con una cicloalcanona de fórmula (III):
14
donde n tiene el significado ya indicado, en presencia de cloruro de aluminio, en un disolvente escogido entre diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y sus mezclas.
6. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-4 para la preparación de medicamentos para el tratamiento preventivo o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas a dosis diarias comprendidas entre 10 y 500 mg.
7. El uso según la reivindicación 6, donde las dosis diarias están comprendidas entre 25 y 250 mg.
8. El uso según la reivindicación 6, donde las enfermedades neurodegenerativas comprenden la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el ictus cerebral.
ES200501266A 2005-05-25 2005-05-25 Derivados del acido 5-amino-1,4-dihidro(1,8) naftiridin 3-carboxilico. Expired - Fee Related ES2277741B1 (es)

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