CN113248457A - 一种合成β-Se氨基酸的底物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成β‑Se氨基酸的底物及其制备方法和应用，β‑Se氨基酸除了硒代半胱氨酸外，目前几乎很少有方法合成。我们自主设计了合成β‑Se氨基酸的底物(即式(Ⅰ))，使用本发明新设计的通用中间体(即式(Ⅰ))，只需要改变光反应产生的自由基前体，就可以得到不同的β‑Se氨基酸，从而实现其发散性合成。本发明合成β‑Se氨基酸的方法不仅可以简单高效的实现其合成，而且可以有很好的官能团兼容性，产率普遍都比较高，进一步扩大自然化学连接的应用范围。
Description
发明领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种合成β-Se氨基酸的底物及其制备方法和应用。
背景技术
随着科学的不断发展，越来越多的多肽、蛋白质药物被用于临床。因此越来越多的科学家投入到研究多肽、蛋白质结构与功能之间的关系的领域中来。总所周知，氨基酸是多肽、蛋白质的结构单元。化学合成是获取具有确定结构且均一的多肽、蛋白质以及糖蛋白最有效直接的方法。其中自然化学连接技术是合成蛋白质、糖蛋白应用最为广泛的方法之一。该方法自1994年发展至今，已经完成了200多个蛋白质、糖蛋白的全合成。尽管如此，该方法还是存在较大的局限性。第一，多肽C端必须含有硫酯；第二，多肽N端同时含有半胱氨酸(cys)。然而，自然界中半胱氨酸的丰度有且仅有约1.7％，因此大大限制了该方法的应用。
为了进一步扩大该方法的应用范围，科学家们合成了各种具有半胱氨酸的骨架β-S代氨基酸，完成多肽的自然化学连接后通过自由基的方法将硫脱除。但是，如果多肽序列中如果含有游离的半胱氨酸，在目前脱硫的条件下会一并脱除，不具有选择性。2010年，Dawson课题组报道：如果多肽序列中同时含有硒代半胱氨酸和半胱氨酸时，可以选择性的将硒脱除Metanis,N.；Keinan,E.；Dawson,P.E.Traceless ligation of cysteinepeptides using selective deselenization.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,7049-7053。此外，2015年，Payne课题组发现硒的自然化学连接反应更快，效率也有明显的提升(Mitchell,N.J.；Malins,L.R.；Liu,X.；Thompson,R.E.；Chan,B.；Radom,L.；Payne,R.J.Rapid additive-free selenocystine-selenoester peptideligation.J.Am.Chem.Soc.2015,137,14011-14014.)。因此，我们设想通过一个简单的通用的底物，可以发散性的合成各种β-Se氨基酸。但是，通过文献调研我们可以发现，只有Payne课题组有过几例报道。但合成的方法都比较复杂，且路线都比较长，总收率较低(glu，asp除外)。我们发展了一种简单、快速、高效合成β-Se氨基酸的方法，这将大大拓展自然化学连接的应用范围。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种使用通用型的底物合成β-Se氨基酸的方法，实现β-Se氨基酸的简单、快速、高效合成。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
本发明提供了一种合成β-Se氨基酸的底物，其特征是，具有以下结构通式，如式(Ⅰ)所示：
本发明还提供了一种合成β-Se氨基酸的底物的方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)Boc保护的硒代半胱氨酸甲酯二聚体S1在TFA/DCM条件下脱除Boc基团后，将溶剂旋干，加入乙腈、磷酸缓冲溶液和特戊醛，在室温下搅拌反应一段时间后、萃取、干燥，减压旋蒸得到的粗品S2；
(2)将S2粗品溶于甲酸中，再加入甲酸钠、乙酸酐，室温搅拌24小时，进行甲酰基保护，柱层析纯化后得到S3；
(3)将S3溶于DCM中，搅拌下加入DBU、CBrCl3，0度下反应24小时，构建双键，通过柱层析纯化得到式(Ⅰ)化合物。
本发明还提供了一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征是，利用β-Se氨基酸的底物(即式(Ⅰ))合成β-Se氨基酸(即式(Ⅱ))，所述式(Ⅱ)化合物的结构如下：
其中R选自取代或非取代的C1～C12烷基，取代或非取代C1～C12环烷基，取代或非取代的C1～C12杂环化合物，取代或非取代的C6～C12芳基；
所述取代的取代基为C1～C6烷基、醛基、COOR1、OR2、(CH2)n NH2，(CH2)n NHR3；
n为0～6之间的任一整数；
R1和R2各自独立的为H或甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R3为本领域常用的氨基保护基。
优选的，R选自苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、甲基或以下任一结构：
本发明还提供了一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法如下：第一有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和金属有机试剂发生1，4-加成反应后，淬灭即可；
所述第一有机溶剂选自四氢呋喃；反应的温度为-78℃～-42℃，反应的时间为30-60分钟；式(Ⅰ)化合物和金属有机试剂的摩尔比为1：2；所述式(Ⅰ)化合物在第一有机溶剂中的浓度为0.1M，所述金属有机试剂为芳基铜试剂或烷基铜锂试剂；所述芳基铜试剂中的芳基选自苯基；所述烷基铜锂试剂中的烷基选自甲基。
本发明还提供了一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法如下：第二有机溶剂中，DIPEA作用下，将式(Ⅰ)化合物和活性酯(III)在催化剂以及光照条件下反应，得到化合物(II)。
其中R的选择同权利要求3或4；所述第二有机溶剂选自二氯甲烷；式(Ⅰ)化合物在第二有机溶剂中的浓度为0.06-0.29M；所述活性酯(III)为二级、三级活性酯、一级活性酯或吡啶活性酯；
当所述活性酯(III)为二级或三级活性酯时，所述光照条件为蓝光光照，所述催化剂为钌催化剂和2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯；所述钌催化剂选自Ru(bpy)3(PF6)2或Ru(bpy)3Cl2；式(Ⅰ)化合物、活性酯(III)、钌催化剂、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯和DIPEA的摩尔比为1:1.1:0.01:1.3:1.5；当所述活性酯(III)为一级活性酯或吡啶活性酯时，所述光照条件为可见光光照，所述催化剂为曙红Y；式(Ⅰ)化合物、活性酯(III)、曙红Y和DIPEA的摩尔比为1:1.2:0.3:2。
优选的，所述二级或三级活性酯的R选自
中的任一基团；所述一级活性酯的R基团选自
中的任一基团，所述吡啶活性酯的R基团选自选自
本发明还提供了一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，第三有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和酸(IV)在Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6催化和碳酸铯作用下，蓝光光照下，生成化合物(II)即可，
其中R选自以下任一结构：
所述第三有机溶剂选自DMSO，式(Ⅰ)化合物、酸(IV)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和碳酸铯的摩尔比为1:2.5:0.0014:2，式(Ⅰ)化合物在第四有机溶剂中的浓度0.03M。
本发明还提供了一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，第四有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和醛(V)在TBADT催化和紫外光光照下反应即可，
其中R为NH2；所述第四有机溶剂为乙腈，式(Ⅰ)化合物、醛(V)和TBADT的摩尔比为1:4:0.2，式(Ⅰ)化合物在第四有机溶剂中的浓度为0.0375M。
本发明还提供了一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，第五有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和碘代物(VI)在光催化剂催化，DIPEA作用下，蓝光照射下反应即可，
其中R为NH2或OH；第五有机溶剂选自乙腈，所述光催化剂为Ru(bpy)3(PF6)2；式(Ⅰ)化合物、碘代物(VI)、光催化剂和DIPEA的摩尔比为1:3:0.01:4，式(Ⅰ)化合物在第七有机溶剂中的浓度0.2M。
发明原理：本发明式(Ⅰ)化合物通用(中间体(I))的设计思路是叔丁基在此既作为保护基又作为立体选择性的辅基，通过它控制光反应的立体选择性，从而实现合成单一的β-Se氨基酸。因此使用本发明新设计的通用中间体(I)，只需要改变光反应产生的自由基前体，就可以得到不同的β-Se氨基酸，从而实现其发散性合成。
有益效果：
(1)β-Se氨基酸除了硒代半胱氨酸外，目前几乎很少有方法合成。我们的方法不仅可以简单高效的实现其合成，而且可以有很好的官能团兼容性，产率普遍都比较高，进一步扩大自然化学连接的应用范围。
(2)本发明原料简单易得，通用中间体合成简单；以共同的中间体(I)，可以发散的合成多种不同的β-Se氨基酸，本发明相对于现有技术中的制备方法，路线短，产率高，可大量合成。
本发明中的反应均在无水无氧条件下进行。
本发明中C1～C6指主链和支链上的C的总数为1～6个。
本领域常用氨基保护基包括CBz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Bn，Phth或PMB等。
蓝光的波长是450nm，可见光是全波长。
具体实施方式
本发明中缩写含义如下：
HE：2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯
TBADT：四丁基十聚钨酸铵盐
CBz：苄氧羰基
Boc：叔丁氧羰基
Fmoc：笏甲氧羰基
Alloc：烯丙氧羰基
Teoc：三甲基硅乙氧羰基
Bn：苄基
Phth：邻苯二甲酰基
PMB：对甲氧基苄基
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DIC：N,N-二异丙基碳二亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
Eosin Y：曙红Y或2′,4′,5′,7′-四溴荧光素
DCM：二氯甲烷
原料合成
1.式(Ⅰ)化合物的合成。
Boc保护的硒代半胱氨酸甲酯二聚体S1(25g,44.3mmol,1equiv.)溶解在100mLDCM中，慢慢滴加35mL TFA，反应体系在25℃下反应2小时。将溶剂旋干，加入70mL乙腈，接着加入470mL磷酸缓冲溶液(0.2M Na2HPO4,50g抗坏血酸钠，25g TCEP)，最后加入45mL特戊醛。该反应体系在室温下搅拌16小时。乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压下旋掉溶剂得到的粗品S2,将其溶于200mL甲酸中，再加入7.3g甲酸钠，将反应体系置于0℃下，搅拌10min，再将25mL乙酸酐缓慢加入。室温搅拌24小时后，将溶剂旋干，加入100mL饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取三次，通过柱层析纯化得到S3(13.8g，两步产率56％)。
将8.22g S3溶于160mL DCM中，搅拌下加入7.2mL DBU,将反应体系冷却到0℃，加入3.76mL CBrCl3，在此温度下反应24小时。加入160mL饱和碳酸氢钠，升至室温，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，通过柱层析纯化得到式(Ⅰ)化合物(6.1g，75％的产率)，式(Ⅰ)化合物的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(s,1H),7.64(s,1H),6.06(s,1H),3.82(s,3H),0.97(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.96,159.38,130.46,127.28,71.26,52.50,38.88,24.83.
2.原料活性酯的合成
原料活性酯(III)通过以下通用步骤合成：
圆底烧瓶中加入酸(VII)(1.0equiv.)，邻苯二甲酰亚胺(1.2equiv.)，在室温搅拌下加入DCM(0.1M)溶解，之后加入DIC(1.5equiv.),以及催化量的DMAP(0.01equiv.)，在室温下搅拌反应24小时。通过点板确定原料大部分反应完，之后旋蒸，并通过柱层析分离得到活性酯(III)。
本发明通过上述步骤制备得到的活性酯(III)如下：
本发明由式(Ⅰ)化合物制备式(Ⅱ)化合物的第一种方法如下：
实施例1:(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-5-苯基-1,3-硒唑烷-4-羧酸甲酯(4)的制备。
加热枪烤50mL长颈烧瓶，再充氩气气球与圆底烧瓶中的气体置换气体达到无水无氧条件。在处理完反应体系后，迅速称取CuBr·Me2S(0.6167g，3.0mmol，2.0equiv)，并加至反应体系中，加入超干四氢呋喃8mL溶解，在-78℃下搅拌10分钟，之后在此温度下向反应体系加入苯基溴化镁(1.93mL，6.0mmol，4.0equiv)，加完后将反应体系置于冰水浴中，在0℃下反应30分钟，生成苯基铜试剂。此时将低温反应器由-78℃调至-42℃，将反应体系置于该温度下搅拌10分钟以保证反应体系降至-42℃，之后将中间体(I)(418.5mg，1.5mmol，1.0equiv)溶解于超干四氢呋喃(THF)4mL中，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完后，反应体系在-42℃下搅拌30-60分钟。通过TLC确定中间体1已大部分反应完，之后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用DCM萃取，之后加入饱和氯化钠溶液反萃取有机相，使用无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸，通过柱层析分离得到产物4，获得产物346.1mg，产率65％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.35(s,1H,rot.maj.),8.14(s,1H,rot.min.),7.45–7.10(m,5H,rot.maj.),5.30(s,1H,rot.min.)5.10(d,J＝4Hz,1H,rot.min.),4.85(s,1H,rot.maj.),4.71(s,2H,rot.maj.),4.54(d,J＝8Hz,1H,rot.min.),3.66(s,3H,rot.min.)3.52(s,3H,rot.maj.),1.10(s,9H,rot.maj.),1.01(s,9H,rot.min.).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.3(rot.min.),168.2,(rot.maj.)163.1(rot.min.),161.5(rot.maj.),137.3(rot.min.),134.6(rot.maj.)130.0(rot.min.),127.9(rot.maj.),127.4(rot.maj.),127.1,(rot.min.),126.9(rot.maj.),126.4(rot.min.),74.8(rot.maj.),71.5(rot.min.),70.4(rot.min.),67.8(rot.maj.),54.0(rot.maj.),53.8(rot.min.),52.1(rot.maj.),50.9(rot.min.),37.6(rot.min.),36.3(rot.maj.),25.9(rot.min.),24.8(rot.maj.).
实施例2：(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-1,3-硒唑烷-4-羧酸甲酯(5)的制备。
加热枪烤50mL长颈烧瓶，再充氩气气球与圆底烧瓶中的气体置换气体达到无水无氧条件。在处理完反应体系后，迅速称取CuBr·Me2S(0.6167g，3.0mmol，2.0equiv)，并加至反应体系中，加入超干四氢呋喃8mL溶解，在-78℃下搅拌10分钟，之后在此温度下向反应体系加入芳基溴化镁(1.93mL，4.0mmol，4.0equiv)，加完后将反应体系置于冰水浴中，在0℃下反应30分钟，生成芳基铜试剂。此时将低温反应器由-78℃调至-42℃，将反应体系置于该温度下搅拌10分钟以保证反应体系降至-42℃，之后将式(Ⅰ)化合物(418.5mg，1.5mmol，1.0equiv)溶解于超干四氢呋喃(THF)4mL中，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完后，反应体系在-42℃下搅拌30-60分钟。通过TLC确定中间体1已大部分反应完，之后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用DCM萃取，之后加入饱和氯化钠溶液反萃取有机相，使用无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸，通过柱层析分离得到产物5(346.5mg,60％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.52(s,1H,rot.maj.),8.36(s,1H,rot.min.),7.50–7.40(m,2H,rot.maj.),7.36–7.20(m,2H,rot.min.),6.99–6.88(m,2H,rot.maj.),,6.88–6.84(m,2H,rot.min.),5.64(s,1H,rot.min.),5.32(d,J＝8Hz,1H,rot.min.),5.01(s,1H,rot.maj.),4.99–4.83(m,2H,rot.maj.),4.76(d,J＝4Hz,1H,rot.min.),3.86(s,3H,rot.maj.),3.75(s,3H,rot.min.),3.70(s,3H,rot.min.),3.66(s,3H,rot.maj.),1.15(s,9H,rot.maj.),1.08(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.00(maj.),165.60(maj.),158.98(min.),129.54(maj.),128.95(min.),128.69(maj.),116.57(min.),116.33(maj.),77.69(maj.),75.54(min.),73.86(min.),69.66(maj.),57.89(min.),54.28(maj.),53.19(min.),52.00(maj.),51.96(maj.),51.03(min.),39.98(maj.),27.67(min.),27.05(maj.).
实施例3(2R，4R，5R)-5-(4-(叔丁氧基)苯基)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒代唑烷-4-羧酸甲酯(6)的制备。
加热枪烤50mL长颈烧瓶，再充氩气气球与圆底烧瓶中的气体置换气体达到无水无氧条件。在处理完反应体系后，迅速称取CuBr·Me2S(0.6167g，3.0mmol，2.0equiv)，并加至反应体系中，加入超干四氢呋喃8mL溶解，在-78℃下搅拌10分钟，之后在此温度下向反应体系加入芳基溴化镁(1.93mL，4.0mmol，4.0equiv)，加完后将反应体系置于冰水浴中，在0℃下反应30分钟，生成芳基铜试剂。此时将低温反应器由-78℃调至-42℃，将反应体系置于该温度下搅拌10分钟以保证反应体系降至-42℃，之后将中间体(I)(418.5mg，1.5mmol，1.0equiv)溶解于超干四氢呋喃(THF)4mL中，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完后，反应体系在-42℃下搅拌30-60分钟。通过TLC确定中间体1已大部分反应完，之后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用DCM萃取，之后加入饱和氯化钠溶液反萃取有机相，使用无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸，通过柱层析分离得到产物6(352.3mg,55％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.53(s,1H,rot.maj.),8.43(s,1H,rot.min.),7.35–7.25(m,2H,rot.maj.),7.23–7.10(m,2H,rot.min.),6.87(d,J＝8Hz 2H,rot.maj.),6.69(d,J＝8Hz 2H,rot.min.),5.68(s,1H,rot.min.),5.35(d,J＝4Hz,1H,rot.min.),4.85(s,1H,rot.maj.),4.80–4.76(m,2H,rot.maj.),4.68(d,J＝8Hz,1H,rot.min.),3.55(s,3H,rot.min.),3.43(s,3H,rot.maj.),1.28(s,9H,rot.maj.),1.25(s,9H,rot.min.),1.16(s,9H,rot.maj.),1.08(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.7(rot.maj.),165.8(rot.min.),163.6(rot.maj.),155.8(rot.min.),136.4(rot.maj.),129.5(rot.maj.),129.4(rot.min.),125.9(rot.min.),125.1(rot.maj.),79.5(rot.maj.),78.8(rot.min.),76.9(rot.maj.),73.5(rot.min.),72.9(rot.min.),69.5(rot.maj.),55.9(rot.min.),53.8(rot.maj.),52.3(rot.maj.),50.9(rot.min.),39.6(rot.min.),39.0(rot.maj.),28.7(rot.maj.),26.6(rot.min.),26.0(rot.maj.)
实施例4：(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-5-甲基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(7)的制备及用途。
加热枪烤50mL长颈烧瓶，再充氩气气球与圆底烧瓶中的气体置换气体达到无水无氧条件。在处理完反应体系后，迅速称取CuBr·Me2S(616.7mg，3.0mmol，2.0equiv)，并加至反应体系中，加入超干四氢呋喃8mL溶解，在-78℃下搅拌10分钟，之后在此温度下向反应体系加入甲基锂(1.93mL，6.0mmol，4.0equiv)，加完后将反应体系置于冰水浴中，在0℃下反应30分钟，生成甲基铜锂试剂。此时将低温反应器由-78℃调至-42℃，将反应体系置于该温度下搅拌10分钟以保证反应体系降至-42℃，之后将中间体(I)(418.5mg，1.5mmol，1.0equiv)，溶解于超干四氢呋喃(THF)4mL中，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完后，反应体系在-42℃下搅拌30-60分钟。通过TLC确定中间体(I)已大部分反应完，之后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用DCM萃取，之后加入饱和氯化钠溶液反萃取有机相，使用无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸，通过柱层析纯化得到化合物7(307.7mg,70％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ[rotamers mixture ratio(1/0.15)]8.40(s,1H,maj.),8.33(s,1H,min.),4.78(s,1H,maj.),4.65(s,1H,min.),4.37(d,J＝8.2Hz,1H,maj.),4.30(d,J＝8.3Hz,1H,min.),3.81–3.73(m,1H,maj.),2.35(s,3H,maj.),1.66(d,J＝6.5Hz,3H,min.),1.53(d,J＝6.5Hz,3H,maj.),1.10(s,9H,min.),1.06(s,9H,maj.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.6(min.),169.5(maj.),164.3(min.),164.6(maj.),75.0(maj.),73.6(min.),69.1(min.),66.9(maj.),57.9(maj.),54.0(min.),53.6(min.),52.8(maj.),39.5(min.),37.9(maj.),32.2(min.),31.3(maj.),27.4(min.),26.5(maj.).
50mL圆底烧瓶中加入化合物7，用无水DCM溶解，之后在0℃下依次加入DBU(1.8equiv.)，CBrCl3(1.5equiv.)，在0℃下反应24小时。TLC监测反应完毕，在0℃下加入DCM等体积的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，之后用DCM萃取产物，有机相采用无水硫酸钠干燥，旋蒸，之后利用柱层析将混合物进行分离，最终得到产物8(229.2mg,75％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),7.19(s,1H),5.92(s,1H),3.73(s,3H),2.37(s,3H),0.99(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.2,158.9,128.8,127.4,76.1,54.5,39.0,26.1,18.0。
加热枪烤50mL长颈烧瓶，再充氩气气球与圆底烧瓶中的气体置换气体达到无水无氧条件。在处理完反应体系后，迅速称取CuBr·Me2S(308.4mg，1.5mmol，2.0equiv)，并加至反应体系中，加入超干四氢呋喃8mL溶解，在-78℃下搅拌10分钟，之后在此温度下向反应体系加入甲基锂(1.5mL，3.0mmol，4.0equiv)，加完后将反应体系置于冰水浴中，在0℃下反应30分钟，生成甲基铜锂试剂。此时将低温反应器由-78℃调至-42℃，将反应体系置于该温度下搅拌10分钟以保证反应体系降至-42℃，之后将化合物8(218.3mg，0.75mmol，1.0equiv)溶解于超干四氢呋喃(THF)4mL中，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完后，反应体系在-42℃下搅拌30-60分钟。通过TLC确定化合物8已大部分反应完，之后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用DCM萃取，之后加入饱和氯化钠溶液反萃取有机相，使用无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸，通过柱层析纯化得产物9(148.2mg,65％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.31(s,1H,maj.),5.24(s,1H,min.),4.78(d,J＝6.4Hz,1H,maj.),4.62(s,1H,maj.),4.45(d,J＝4.7Hz,1H,min.),3.76(s,3H,min.),3.67(s,3H,maj.),2.23(s,3H,maj.),2.17(s,3H,min.),1.89(s,3H,maj.),1.81(s,3H,min.),1.11–0.93(m,9H,maj.),1.11–0.93(m,9H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.4(min.),170.3(maj.),163.5(min.),162.4(maj.),74.6(maj.),71.2(min.),66.3(min.),62.7(maj.),55.9(maj.),54.3(min.),53.5(min.),53.0(maj.),39.5(min.),38.6(maj.),33.7(min.),32.5(maj.),26.7(min.),25.5(maj.),22.3(maj.),21.8(min.),19.6(min.),18.0(maj.).
本发明由式(Ⅰ)化合物制备式(Ⅱ)化合物的第二种方法如下：
实施例5：(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-5-异丙基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(10)的制备
在50mL的圆底烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物(279mg，1.0mmol，1.0equiv)，活性酯(III)-1(0.2563g，1.1mmol，1.1equiv)，Ru(bpy)3(PF6)2(4mg，0.01mmol，0.01equiv)，HE(0.3289g，1.3mmol，1.3equiv)，加入超干DCM 15mL溶解，之后使用微量进样器加入DIPEA(0.258mL，1.5mmol，1.5equiv)。注意此反应需要无氧条件，故充氩气气球，向反应体系中鼓泡10分钟以除去反应体系中的氧气，之后将反应体系放入蓝光照下反应，即450nm的LED下光照反应，室温下反应8小时。TLC监测反应完，从LED光照条件下取出反应体系，加入硅胶拌样，之后通过柱层析分离获得产物10(311mg,97％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.28(s,1H,rot.min.),8.26(s,1H,rot.maj.),5.61(s,1H,rot.min.),5.04(s,1H,rot.maj.),5.01(d,J＝6.4Hz,1H,rot.maj.),4.57(d,J＝4.3Hz,1H,rot.min.),4.21(dd,J＝6.5,4.3Hz,1H,rot.min.),4.16(dd,J＝6.4,5.1Hz,1H,rot.maj.),3.79(s,3H,rot.min.),3.75(s,3H,rot.maj.),2.01(pd,J＝6.7,5.0Hz,1H,rot.maj.),1.89(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H,rot.min.),1.01(s,9H,rot.maj.),1.01(s,9H,rot.min.),0.98(d,J＝3.8Hz,3H,rot.maj.),0.96(d,J＝5.9Hz,3H,rot.maj.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.69(rot.maj.),164.01(rot.min.),163.20(rot.min.),162.68(rot.maj.),70.32(rot.maj.),68.95(rot.min.),66.36(rot.min.),64.69(rot.maj.),53.00(rot.min.),52.63(rot.maj.),52.28(rot.maj.),50.56(rot.min.),38.17(rot.min.),37.87(rot.maj.),32.88(rot.min.),31.53(rot.maj.),27.10(rot.min.),26.68(rot.maj.),22.78(rot.maj.),22.28(rot.min.),20.14(rot.min),18.85(rot.maj.).
实施例6：(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(11)的制备及用途
将式(Ⅰ)化合物(161.8mg，0.58mmol，1.0equiv)，活性酯(III)-2(190mg，0.68mmol，1.2equiv)和Eosin Y(146mg，0.225mmol，0.3equiv)，加入超干的DCM 2mL溶解之后使用移液枪加入DIPEA(210mL，2.0equiv)。由于反应体系需要无氧条件，在加入试剂后，充氩气气球，向反应体系中鼓泡10分钟以除去反应体系中的氧气，之后将反应体系放在家用照明灯光照下反应，室温下反应72小时。从CFL光照条件下取出反应体系，直接通过柱层析分离获得化合物11(144.7mg,68％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.38(s,1H,maj.),8.34(s,1H,min.),5.40(s,1H,min.),4.69(s,1H,maj.),4.65(d,J＝5.5Hz,1H,min.),4.45(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H,maj.),4.44–4.32(m,1H,min.),4.30(dd,J＝6.7,4.4Hz,1H,maj.),3.79(s,3H,min.),3.73(s,3H,maj.),3.39(s,6H,maj.),3.23(s,1H,min.),2.51(ddd,J＝14.1,6.7,3.9Hz,1H,maj.),2.20–2.00(m,2H,min.),1.92(ddd,J＝14.3,10.2,4.4Hz,1H,maj.),1.13(s,9H,maj.),0.95(s,9H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.8(min.),169.4(maj.),164.3(min.),163.5(maj.),103.4(min.),103.2(maj.),53.3(maj.),52.7(min.),52.1(min.),51.9(maj.),45.2(maj.),43.5(min.),38.2(maj.),38.1(min.),37.5(maj.),27.8(min.),26.4(maj.).
将化合物11加入含有DCM/TFA的反应体系中，再加入苯肼(4equiv.)，rt搅拌2h，Ar吹干，柱层析得产物22(155.4mg,100％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.51(s,1H,maj.),8.35(s,1H,min.),7.77(d,J＝7.9Hz,1H,maj.),7.51(d,J＝8.1Hz,1H,maj.),7.43–7.33(m,2H,maj.),7.25–7.15(m,1H,maj.),5.62(s,1H,min.),5.57(d,J＝5.3Hz,1H,min.),5.46(d,J＝8.9Hz,1H,maj.),5.21(d,J＝8.8Hz,1H,maj.),4.88(s,1H,maj.),4.87(d,J＝5.3Hz,1H,min.),3.79(s,1H,min.),3.58(s,3H,maj.),1.20(s,9H,maj.),1.05(s,9H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.32(maj.),164.58(min.),163.25(maj.),136.89(min.),136.57(maj.),126.99(maj.),126.25(min.),124.66(min.),122.65(maj.),122.23(maj.),121.89(min.),119.00(maj.),118.23(maj.),118.01(min.),114.89(min.),111.98(min.),111.23(maj.),109.23(maj.),76.55(maj.),71.89(min.),70.43(min.),67.86(maj.),53.4(min.),52.99(maj.),46.83(maj.),45.10(min.)39.21(maj.),38.77(min.),27.15(min.),26.09(maj.)
实施例7：(2R，4R，5R)-5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3--硒氮唑烷-4-羧酸甲酯的制备
采用活性酯(III)-3，其余参考实施例6的方法制备。产物12(70％/brsm(基于原料剩余产率)95％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.12)]δ8.27(d,J＝0.9Hz,1H,rot.maj.),8.23(s,1H,rot.min.),5.62(s,1H,rot.min.),5.03(s,1H,rot.maj.),4.67(s,1H,rot.maj.),4.64(d,J＝8.2Hz,1H,rot.maj.),4.45(d,J＝5.3Hz,1H,rot.min.),4.16–4.06(m,1H,rot.min.),3.96(ddd,J＝10.1,8.3,4.1Hz,1H,rot.maj.),3.78(s,3H,rot.min.),3.76(s,3H,rot.maj.),3.28–3.02(m,2H,rot.maj.),2.14(dddd,J＝12.9,9.1,5.4,3.9Hz,1H,rot.maj.),1.78–1.48(m,3H,rot.maj.),1.42(s,9H,rot.maj.),1.03(s,9H,rot.maj.),0.95(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.17(rot.maj.),164.03(rot.min.),162.61(rot.maj.),155.89(rot.maj.),71.05(rot.min.),70.50(rot.maj.),67.92(rot.maj.),66.63(rot.min.),52.99(rot.min.),52.62(rot.maj.),44.01(rot.maj.),42.77(rot.min.),38.34(rot.min.),38.21(rot.maj.),33.77(rot.min.),32.54(rot.maj.),30.54(rot.min.),28.40(rot.maj.),27.10(rot.min.),26.66(rot.maj.)
实施例8：(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-5-环丁基-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(13)的制备.
采用活性酯(III)-4，参考实施例5的方法制备，产物13(98％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.25(s,1H,rot.maj.),8.21(s,1H,rot.min.),5.60(s,1H,rot.min.),5.02(s,1H,rot.maj.),4.75(d,J＝6.5Hz,1H,rot.maj.),4.37(d,J＝3.4Hz,1H,rot.min.),4.16(dd,J＝9.4,3.4Hz,1H,rot.min.),4.11(dd,J＝8.7,6.5Hz,1H,rot.maj.),3.76(s,3H,rot.min.),3.72(s,3H,rot.maj.),2.55(h,J＝8.3Hz,1H,rot.maj.),2.41(dq,J＝9.6,7.9Hz,1H,rot.min.),2.15–2.04(m,1H,rot.maj.),2.04–1.95(m,1H,rot.maj.),1.91–1.70(m,3H,rot.maj.),1.70–1.59(m,1H,rot.maj.),1.00(s,9H,rot.maj.),0.93(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.53(rot.maj.),170.35(rot.min.),164.21(rot.min.),162.86(rot.maj.),70.36(rot.maj.),69.31(rot.min.),66.56(rot.min.),65.68(rot.maj.),52.86(rot.min.),52.51(rot.maj.),49.97(rot.maj.),48.35(rot.min.),39.99(rot.min.),39.59(rot.maj.),38.04(rot.min.),37.90(rot.maj.),28.53(rot.maj.),27.69(rot.min.),27.19(rot.min.),26.77(rot.maj.),26.72(rot.maj.),17.18(rot.maj.),16.90(rot.min.).
实施例9：(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-5-环己基-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(14)的制备.
采用活性酯(III)-5。参考实施例5的方法制备，产物14(99％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.27(s,1H,rot.min.),8.25(s,1H,rot.maj.),5.58(s,1H,rot.min.),5.10(d,J＝6.0Hz,1H,rot.maj.),5.02(s,1H,rot.maj.),4.62(d,J＝4.4Hz,1H,rot.min.),4.17–4.13(m,1H,rot.min.),4.10(t,J＝5.9Hz,1H,rot.maj.),3.77(s,3H,rot.min.),3.74(s,3H,rot.maj.),1.96–1.50(m,7H,rot.maj.),1.33–1.17(m,2H,rot.maj.),1.12(ddt,J＝15.7,11.1,2.9Hz,2H,rot.maj.),0.99(s,9H,rot.maj.),0.93(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.80(rot.min.),170.75(rot.maj.),164.04(rot.min.),162.65(rot.maj.),70.36(rot.maj.),68.35(rot.min.),66.17(rot.min.),63.95(rot.maj.),52.96(rot.min.),52.60(rot.maj.),51.17(rot.maj.),49.47(rot.min.),42.68(rot.min.),41.54(rot.maj.),38.09(rot.min.),37.75(rot.maj.),33.24(rot.maj.),32.89(rot.min.),31.40(rot.min.),29.97(rot.maj.),27.10(rot.min.),26.69(rot.maj.),26.18(rot.maj.),26.06(rot.maj.),25.99(rot.min.),25.95(rot.min.),25.92(rot.maj.).
实施例10：(2R，4R，5R)-5-(2-(((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(15)的制备及用途。
采用活性酯(III)-6，参考实施例6的方法制备。产物15(68％/brsm(基于原料剩余产率)90％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.12)]δ8.31(s,1H,rot.maj.),8.29(s,1H,rot.min.),5.65(s,1H,rot.min.),5.06(s,1H,rot.maj.),4.70(d,J＝8.2Hz,1H,rot.maj.),4.25(s,1H,rot.maj.),4.12(dt,J＝9.9,5.2Hz,1H,rot.min.),3.95(ddd,J＝10.4,8.2,4.0Hz,1H,rot.maj.),3.81(s,3H,rot.min.),3.78(s,3H,rot.maj.),3.21(q,J＝6.4Hz,2H,rot.maj.),2.51–2.30(m,1H,rot.maj.),1.84(ddt,J＝13.7,10.4,6.7Hz,1H,rot.maj.),1.46(s,9H,rot.maj.),1.05(s,9H,rot.maj.),0.97(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.25(rot.min.),170.11(rot.maj.),162.75(rot.maj.),155.80(rot.maj.),79.65(rot.min.),70.75(rot.maj.),67.97(rot.maj.),66.74(rot.min.),53.01(rot.min.),52.70(rot.maj.),40.10(rot.maj.),40.31(rot.min.),38.19(rot.maj.),36.78(rot.min.),35.72(rot.maj.),28.38(rot.maj.),27.14(rot.min.),26.65(rot.maj.).
在20mL的样品瓶中，将上一步得到的化合物15(181.5mg)投入进行反应，加入6NHCl 3mL，在90℃下搅拌8h，脱除保护得化合物23，旋干，加入甲醇5mL将反应体系至于0℃的冰水浴中，加入N,N’-二-Boc-1H-1-胍基吡唑(134mg，0.43mmol，1.0equiv)，使用移液枪加入DIPEA(371uL，2.16mmol，5.0equiv)，0℃下反应4小时，最后通过TLC初步确定反应完全，将反应体系中的甲醇通过旋蒸除去，柱层析纯化得化合物25两步70％的产率。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)(d.r.2:1)δ5.15(s,1H,maj.),5.01(d,J＝1.5Hz,1H,maj.),4.45(q,J＝2.7Hz,1H,min.),4.38(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H,min.),4.12(dtt,J＝10.3,5.2,2.2Hz,1H,maj.),3.80–3.67(m,1H,min.),3.66–3.57(m,2H,maj.),3.46(tdd,J＝14.5,6.7,4.8Hz,2H,min.),2.68–2.52(m,1H,maj.),2.30(dt,J＝13.5,7.3Hz,1H,min.),2.16–2.01(m,1H,maj.),1.94(ddt,J＝17.6,14.9,7.5Hz,1H,min.),1.63–1.52(m,18H,maj.),1.63–1.52(m,18H,min.),1.14(s,9H,min.),1.13(s,9H,maj.).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ171.85(min.),171.63(maj.),154.03(min.),153.22(maj.),85.56(maj.),85.30(min.),84.92(maj.),84.50(min.),71.24(min.),71.05(maj.),70.49(min.),69.75(maj.),65.07(min.),62.66(maj.),43.27(min.),41.65(maj.),35.68(min.),34.63(maj.),34.16(min.),33.98(maj.),33.54(min.),31.67(maj.),29.37(maj.),29.35(min.),29.19(maj.),29.06(min.),29.01(maj.),28.80(min.),26.83(min.),26.80(maj.),26.71(maj.),26.66(min.),26.64(min.),26.45(maj.),26.42(min.),26.39(maj.),24.60(maj.),22.33(min.),13.02(maj.).
实施例11：(2R，4R，5S)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4,5-二羧酸二甲酯(16)的制备及用途.
采用活性酯(III)-7，参考实施例6的方法制备，产物16(50％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.41(s,1H,min.),8.35(s,1H,maj.),5.87(s,1H,maj.),5.61(s,1H,min.),5.43(s,1H,maj.),5.34(s,1H,min.),5.27(s,1H,min.),4.91(s,1H,maj.),3.68(s,3H,min.),3.58(s,3H,min.),3.35(s,3H,maj.),3.29(s,3H,maj.),0.96(s,9H,maj.),0.92(s,9H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.62(maj.),171.34(min.),170.55(min.),169.54(maj.),167.88(min.),165.23(maj.),77.45(maj.),73.68(min.),66.18(maj.),63.90(min.),54.31(min.),53.55(maj.),52.76(min.),51.88(maj.),50.91(maj.),49.86(min.),39.53(min.),39.23(maj.),27.84(min.),26.81(maj.).
实施例12：(2R，4R，5S)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-5-(吡啶-2-基)-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(17)的制备.
采用活性酯(III)-8，参考实施例6的方法制备，产物17(68％/brsm(基于原料剩余产率)94％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.4)]δ8.76–8.64(m,1H,maj.),8.63–8.59(m,1H,min.),8.41(s,1H,maj.),8.29(s,1H,min.),7.70–7.68(m,1H,maj.),7.65–7.43(m,1H,min.),7.37–7.29(m,1H,min.),7.37–7.29(m,1H,maj.),7.28–7.21(m,1H,maj.),7.18–7.15(m,1H,min.),5.76(d,J＝3.6Hz,1H,min.),5.54(d,J＝6.7Hz,1H,maj.),5.39(s,1H,min.),5.23(d,J＝3.6Hz,1H,min.)),5.16(d,J＝6.7Hz,1H,maj.),5.05(s,1H,maj.),3.81(s,3H,min.),3.74(s,3H,maj.),1.11(s,9H,maj.),0.98(s,9H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.44(min.),170.23(maj.),165.54(min.),164.16(maj.),158.45(min.),157.89(maj.),152.56(maj.),149.33(min.),138.78(min.),137.21(maj.),124.59(maj.),123.32(min.),122.16(min.),121.96(maj.),76.31(maj.),73.55(min.),68.47(min.),66.59(maj.),54.81(maj.),53.13(min.),52.99(maj.),52.01(min.),39.78(maj.),38.94(min.),26.75(min.),26.82(maj.)
实施例13：(2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-5-(2-环戊基乙基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(18)的制备.
采用活性酯(III)-9，参考实施例6的方法制备。产物18(68％/brsm(基于原料剩余产率)yield 93％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.12)]δ8.27(d,J＝0.9Hz,1H,rot.maj.),8.23(s,1H,rot.min.),5.61(s,1H,rot.min.),5.01(s,1H,rot.maj.),4.62(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H,rot.maj.),4.43(d,J＝5.5Hz,1H,rot.min.),4.08(dt,J＝10.2,5.2Hz,1H,rot.min.),3.93(ddd,J＝10.3,8.5,4.1Hz,1H,rot.maj.),3.78(s,3H,rot.min.),3.76(s,3H,rot.maj.),2.29(ddd,J＝15.4,9.2,6.9Hz,1H,rot.min.),2.12(dddd,J＝13.7,10.8,5.5,4.0Hz,1H,rot.maj.),1.83–1.68(m,4H,rot.maj.),1.65–1.54(m,3H,rot.maj.),1.53–1.45(m,2H,rot.maj.),1.42–1.34(m,1H,rot.maj.),1.33–1.24(m,1H,rot.maj.),1.03(s,9H,rot.maj.),0.95(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.62(rot.min.),170.44(rot.maj.),164.05(rot.min.),162.62(rot.maj.),71.09(rot.min.),70.32(rot.maj.),68.03(rot.maj.),66.46(rot.min.),52.92(rot.min.),52.54(rot.maj.),44.82(rot.maj.),43.47(rot.maj.),39.76(rot.min.),39.70(rot.min.),38.35(rot.maj.),38.23(rot.maj.),36.59(rot.min.),36.21(rot.min.),35.83(rot.maj.),34.50(rot.maj.),32.76(rot.maj.),32.56(rot.min.),32.44(rot.min.),32.40(rot.maj.),27.12(rot.min.),26.68(rot.maj.),25.12(rot.maj.).
实施例14：(2R，4R，5R)-5-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(19)的制备.
采用活性酯(III)-10，参考实施例5的方法制备，产物19(90％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.32(s,1H,rot.min.),8.22(s,1H,rot.maj.),5.59(s,1H,rot.min.),5.53(d,J＝2.8Hz,1H,rot.maj.),5.05(s,1H,rot.maj.),4.74(d,J＝3.1Hz,1H,rot.min.),4.19(d,J＝3.1Hz,1H,rot.min.),4.17(d,J＝2.8Hz,1H,rot.maj.),3.79(s,3H,rot.min.),3.74(s,3H,rot.maj.),1.98(p,J＝3.3Hz,3H,rot.maj.),1.74–1.53(m,8H,rot.maj.),1.50–1.35(m,4H,rot.maj.),0.97(s,9H,rot.maj.),0.94(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.00(rot.maj.),164.11(rot.min.),162.49(rot.maj.),70.92(rot.maj.),65.99(rot.min.),65.30(rot.min.),60.10(rot.maj.),57.40(rot.maj.),55.38(rot.min.),53.02(rot.min.),52.73(rot.maj.),40.50(rot.min.),39.89(rot.maj.),37.95(rot.min.),37.22(rot.maj.),36.63(rot.min.),36.59(rot.maj.),35.95(rot.maj.),28.27(rot.maj.),27.10(rot.min.),26.68(rot.maj.).
实施例15：(2R，4R，5R)-5-苄基-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(20)的制备.
采用活性酯(III)-11，参考实施例6的方法制备，产物20(65％/brsm(基于原料剩余产率)yield 95％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.16)]δ8.32(s,1H,rot.maj.),8.28(s,1H,rot.min.),7.40–7.31(m,2H,rot.maj.),7.29(dd,J＝5.7,1.5Hz,1H,rot.min.),7.23(dt,J＝5.8,1.5Hz,2H,rot.maj.),5.70(s,1H,rot.min.),5.05(s,1H,rot.maj.),4.85(d,J＝7.9Hz,1H,rot.maj.),4.55(d,J＝4.4Hz,1H,rot.min.),4.43(ddd,J＝8.5,7.3,4.4Hz,1H,rot.min.),4.26(ddd,J＝9.8,7.9,5.1Hz,1H,rot.maj.),3.81(s,3H,rot.maj.),3.79(s,3H,rot.min.),3.47(dd,J＝14.0,5.3Hz,1H,rot.maj.),3.18(dd,J＝14.0,7.3Hz,1H,rot.min.),3.02(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H,rot.min.),2.93(dd,J＝14.0,9.7Hz,1H,rot.maj.),1.03(s,9H,rot.maj.),0.97(s,9H,rot.maj.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.25(rot.maj.),164.20(rot.min.),162.73(rot.maj.),138.86(rot.maj.),128.87(rot.min.),128.72(rot.maj.),128.61(rot.min.),128.54(rot.maj.),127.23(rot.min.),127.15(rot.maj.),70.39(rot.maj.),69.75(rot.min.),67.05(rot.maj.),66.64(rot.min.),52.95(rot.min.),52.69(rot.maj.),45.51(rot.maj.),43.35(rot.min.),42.68(rot.min.),41.49(rot.maj.),38.27(rot.min.),38.17(rot.maj.),27.17(rot.min.),26.66(rot.maj.).
实施例16：(2R，4R，5S)-5-(1-(叔丁氧羰基)-1H-咪唑-4-基)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(21)的制备.
采用活性酯(III)-12，参考实施例6的方法制备，产物21(35％/brsm(基于原料剩余产率)94％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.3)]8.42(s,1H,maj.),8.23(s,1H,min.),8.19(s,1H,maj.),8.06(s,1H,min.)7.43(s,1H,maj.),7.28(s,1H,min.),5.71(d,J＝3.6Hz,1H,min.),5.49(d,J＝6.7Hz,1H,maj.),5.38(s,1H,min.),5.21(d,J＝3.6Hz,1H,min.)),5.09(d,J＝6.7Hz,1H,maj.),5.01(s,1H,maj.),3.81(s,3H,min.),3.77(s,3H,maj.),1.12(s,15H,maj.),0.98(s,15H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.43(min.),170.51(maj.),167.35(min.),165.67(maj.),158.92(min.),157.88(maj.),147.48(min.),145.68(maj.),139.23(maj.),138.15(min.),137.94(min.),135.31(maj.),76.65(maj.),75.71(min.),73.57(min.),72.96(maj.),68.54(min.),67.39(maj.),55.41(maj.),54.91.(min.),53.87(maj.),51.09(min.),38.74(maj.),37.67(min.),26.92(min.),25.88.(maj.),23.45(min.),22.83(maj.)
本发明由式(Ⅰ)化合物制备式(Ⅱ)化合物的第三种方法如下：
实施例16(2R，4R，5S)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-5-((甲硫基)甲基)-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(26)的制备.
50mL圆底烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物(279mg，1mmol)、酸(220uL,2.5mmol)接着加入光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1.23mg)，碳酸铯(650mg,2mmol)、DMSO(30mL),超声溶解后，Ar鼓泡除氧10min，Ar氛围下，rt蓝光450nm下光照反应8h，TLC监测反应完全，加入300mL H2O,乙酸乙酯100mL,分液，水相反萃两次，合并有机相，Na2SO4干燥，减压下旋干，柱层析，得产物26(305.1mg，90％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.24)]δ8.30(s,1H,rot.min.),8.29(s,1H,rot.maj),5.70(s,1H,rot.min.),5.06(s,1H,rot.maj.),5.03(dd,J＝6.9,0.7Hz,1H,rot.maj.),5.02(d,J＝3.0Hz,1H,rot.min.),4.38–4.34(m,1H,rot.min.),4.31(ddd,J＝8.9,6.9,6.2Hz,1H,rot.min.),3.81(s,3H,rot.maj.),3.78(s,3H,rot.maj.),3.13(dd,J＝13.5,6.2Hz,1H,rot.maj.),2.87(dd,J＝13.9,5.8Hz,1H,rot.min.),2.76(dd,J＝13.5,9.0Hz,1H,rot.maj.),2.69(dd,J＝13.8,10.2Hz,1H,rot.min.),2.18(s,3H,rot.maj.),2.15(s,3H,rot.min.),1.04(s,9H,rot.maj.),0.96(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.19(rot.min.),169.98(rot.maj.),164.39(rot.min.),162.73(rot.maj.),70.43(rot.maj.),68.84(rot.min.),66.82(rot.min.),65.97(rot.maj.),52.98(rot.min.),52.74(rot.maj.),44.03(rot.min.),43.74(rot.maj.),40.09(rot.min.),39.80(rot.min.),39.54(rot.maj.),38.04(rot.maj.),27.17(rot.min.),26.63(rot.maj.),15.83(rot.maj.),15.24(rot.min.).
实施例17(2R，4R，5R)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(27)的制备。
参考实施例17的方法制备，产物27(87％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.75)]δ8.27(s,1H,rot.min.),8.25(s,1H,rot.maj.),5.08(s,1H,rot.min.),4.99(s,1H,rot.maj.),4.79–4.67(m,1H,rot.maj.),4.17(s,1H,rot.min.),4.13–4.06(m,1H,rot.maj.),3.76(s,3H,rot.maj.),3.73(s,3H,rot.min.),3.62–3.53(m,1H,rot.maj.),3.32(ddd,J＝10.9,7.5,6.0Hz,1H,rot.maj.),3.22(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H,rot.maj.),1.98–1.86(m,2H,rot.maj.),1.84–1.70(m,2H,rot.maj.),1.45(s,9H,rot.maj.),1.44(s,9H,rot.min.),1.03(s,9H,rot.maj.),0.92(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.53(rot.min.),170.02(rot.maj.),162.53(rot.min.),162.37(rot.maj.),70.75(rot.min.),69.93(rot.maj.),67.72(rot.maj.),66.79(rot.min.),66.53(rot.maj.),63.95(rot.min.),63.09(rot.maj.),58.42(rot.min.),52.67(rot.maj.),38.23(rot.maj.),28.39(rot.maj.),28.37(rot.maj.),28.35(rot.maj.)27.15(rot.min.),27.03(rot.min.),26.64(rot.maj.),26.59(rot.maj.),23.96(rot.min.),23.27(rot.maj.).
实施例18：(2R，4R，5S)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-5-((S)-四氢呋喃-2-基)-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(28)的制备。
参考实施例17的方法制备，产物28(90％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.56)]δ8.31(s,1H,rot.min.),8.29(s,1H,rot.maj.),5.69(s,1H,rot.min.),5.37(d,J＝4.6Hz,1H,rot.maj.),5.11(s,1H,rot.maj.),5.05(d,J＝1.9Hz,1H,rot.min.),4.33(dd,J＝7.1,4.6Hz,1H,rot.maj.),4.07(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H,rot.min.),3.98(q,J＝7.0Hz,1H,rot.maj.),3.88(dtd,J＝7.8,6.7,1.1Hz,1H,rot.maj.),3.78(s,3H,rot.min.),3.81–3.68(m,2H,rot.min.),3.75(s,3H,rot.maj.),2.19–2.09(m,1H,rot.min.),2.03(dddd,J＝11.8,8.4,6.7,5.2Hz,2H,rot.min.),1.97–1.84(m,3H,rot.maj.),1.75–1.65(m,1H,rot.maj.),1.64–1.57(m,1H,rot.min.),1.00(s,9H,rot.maj.),0.94(s,9H,rot.min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.29(rot.maj.),170.20(rot.min.),164.69(rot.min.),162.89(rot.maj.),80.35(rot.min.),80.28(rot.maj.),70.84(rot.maj.),68.87(rot.min.),68.85(rot.maj.),68.35(rot.min.),66.83(rot.min.),63.60(rot.maj.),52.79(rot.min.),52.64(rot.maj.),47.66(rot.maj.),46.23(rot.min.),37.78(rot.min.),37.55(rot.maj.),30.72(rot.min.),29.48(rot.maj.),27.19(rot.min.),26.67(rot.maj.),25.94(rot.maj.),25.74(rot.min.).
本发明由式(Ⅰ)化合物制备式(Ⅱ)化合物的第四种方法如下：
实施例19：(2R，4R，5S)-2-(叔丁基)-5-氨基甲酰基-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(29)的制备
15mL*6石英管中加入式(Ⅰ)化合物(83.7mg，0.3mmol)，甲酰胺(100uL,1.2mmol),TBADT(40mg,0.006mmol),乙腈(8mL),310nm紫外光照下反应72h，旋干，直接柱层析得产物29(57％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/1)]δ8.21(s,1H,maj.),8.19(s,1H,min.),6.81(s,1H,maj.),6.32(s,1H,min.),5.74(s,1H,min.),4.88(s,1H,maj.),4.69(d,J＝3.6Hz,1H,min.),4.57(d,J＝7.5Hz,1H,maj.),4.46–4.34(m,1H,min.),4.29–4.11(m,1H,min.)3.86(s,3H,min.),3.74(s,3H,maj.),1.09(s,9H,maj.),0.99(s,9H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.23(min.),174.19(maj.),167.52(min.),167.50(maj.),166.49(min.),164.73(maj.),75.86(maj.),71.28(min.),69.63(min.),67.89(maj.),55.82(min.),53.94(maj.),47.49(maj.),44.70(min.),42.91(min.),40.08(maj.),27.89(min.),25.99(maj.).
本发明由式(Ⅰ)化合物制备式(Ⅱ)化合物的第五种方法如下：
实施例20：(2R，4R，5R)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-1,3-硒氮唑烷-4-羧酸甲酯(31)的制备。
20mL样品瓶中加入式(Ⅰ)化合物(279mg，1mmol)、30(555mg,3mmol)接着加入光催化剂Ru(bpy)3(PF6)2(1.0mg)，DIPEA(688uL,4mmol)、MeCN(5mL),超声溶解后，Ar鼓泡除氧10min，Ar氛围下，rt蓝光450nm下光照反应8h，旋干，直接柱层析得产物31(42％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ843(s,1H,maj.),8.43(s,1H,min.),6.92(s,1H,maj.),6.51(s,1H,min.),5.45(s,1H,min.),4.93(s,1H,maj.),4.86(d,J＝3.6Hz,1H,min.),4.73(d,J＝7.5Hz,1H,maj.),4.33–4.59(m,1H,min.),4.47–4.28(m,1H,min.)3.71(s,3H,min.),3.59(s,3H,maj.),2.88(dd,J＝5.2,15.6Hz,1H,maj.),2.72-2.61(m,1H,min.),2.59(dd,J＝15.5,8.6Hz,1H,maj.),1.08(s,9H,maj.),0.99(s,9H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.23(min.),173.10(maj.),169.87(min.),168.54(maj.),165.45(min.),164.32(maj.),75.11(maj.),72.56(min.),69.37(min.),68.12(maj.),56.79(min.),53.88(maj.),44.15(maj.),42.91(min.),41.64(min.),40.83(maj.),37.95(min.),37.08(maj.),28.70(min.),27.51(maj.).
实施例21：2-(((2R，4R，5R)-2-(叔丁基)-3-甲酰基-4-(甲氧羰基)-1,3-硒代氮杂环丁烷-5-基)乙酸(33)的制备。
20mL样品瓶中加入式(Ⅰ)化合物(279mg，1mmol)、32(555mg,3mmol)接着加入光催化剂Ru(bpy)3(PF6)2(1mg)，DIPEA(688uL,4mmol)、MeCN(5mL),超声溶解后，Ar鼓泡除氧10min，Ar氛围下，rt蓝光450nm下光照反应8h，旋干，直接柱层析得产物33(31％)，测试数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)[rotamers mixture ratio(1/0.18)]δ8.38(s,1H,maj.),8.29(s,1H,min.),6.92(s,1H,maj.),6.55(s,1H),5.47(s,1H,min.),4.91(s,1H,maj.),4.88(d,J＝3.6Hz,1H,min.),4.73(d,J＝7.5Hz,1H,maj.),4.58–4.46(m,1H,min.),4.39–4.23(m,1H,min.)3.86(s,3H,min.),3.63(s,3H,maj.),2.93(dd,J＝5.2,15.6Hz,1H,maj.),2.87-2.62(m,1H,min.),2.25(dd,J＝15.5,8.6Hz,1H,maj.),1.03(s,9H,maj.),0.98(s,3H,min.).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.10(min.),170.09(maj.),167.54(min.),166.32(maj.),164.91(min.),163.35(maj.),75.81(maj.),73.65(min.),69.53(min.),66.71(maj.),55.82(min.),52.10(maj.),45.23(maj.),43.98(min.),39.83(min.),38.55(maj.),35.85(min.),34.96(maj.),28.78.06(min.),26.92(maj.).
Claims (10)
1.一种合成β-Se氨基酸的底物，其特征是，具有以下结构通式，如式(Ⅰ)所示：
2.一种合成β-Se氨基酸的底物的方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)Boc保护的硒代半胱氨酸甲酯二聚体S1在TFA/DCM条件下脱除Boc基团后，将溶剂旋干，加入乙腈、磷酸缓冲溶液和特戊醛，在室温下搅拌反应一段时间后、萃取、干燥，减压旋蒸得到的粗品S2；
(2)将S2粗品溶于甲酸中，再加入甲酸钠、乙酸酐，室温搅拌24小时，进行甲酰基保护，柱层析纯化后得到S3；
(3)将S3溶于DCM中，搅拌下加入DBU、CBrCl3，0度下反应24小时，构建双键，通过柱层析纯化得到式(Ⅰ)化合物。
3.一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征是，利用β-Se氨基酸的底物(即式(Ⅰ))合成β-Se氨基酸(即式(Ⅱ))，所述式(Ⅱ)化合物的结构如下：
其中R选自取代或非取代的C1～C12烷基，取代或非取代C1～C12环烷基，取代或非取代的C1～C12杂环化合物，取代或非取代的C6～C12芳基；
所述取代的取代基为C1～C6烷基、醛基、COOR1、OR2、(CH2)nNH2，(CH2)nNHR3；
n为0～6之间的任一整数；
R1和R2各自独立的为H或甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R3为本领域常用的氨基保护基。
4.根据权利要求3所述的一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征在于，R选自苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、甲基或以下任一结构：
5.根据权利要求3所述的一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法如下：第一有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和金属有机试剂发生1，4-加成反应后，淬灭即可；
所述第一有机溶剂选自四氢呋喃；反应的温度为-78℃～-42℃，反应的时间为30-60分钟；式(Ⅰ)化合物和金属有机试剂的摩尔比为1：2；所述式(Ⅰ)化合物在第一有机溶剂中的浓度为0.1M，所述金属有机试剂为芳基铜试剂或烷基铜锂试剂；所述芳基铜试剂中的芳基选自苯基；所述烷基铜锂试剂中的烷基选自甲基。
6.根据权利要求3所述的一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法如下：第二有机溶剂中，DIPEA作用下，将式(Ⅰ)化合物和活性酯(III)在催化剂以及光照条件下反应，得到化合物(II)。
其中R的选择同权利要求3或4；所述第二有机溶剂选自二氯甲烷；式(Ⅰ)化合物在第二有机溶剂中的浓度为0.06-0.29M；所述活性酯(III)为二级、三级活性酯、一级活性酯或吡啶活性酯；
当所述活性酯(III)为二级或三级活性酯时，所述光照条件为蓝光光照，所述催化剂为钌催化剂和2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯；所述钌催化剂选自Ru(bpy)3(PF6)2或Ru(bpy)3Cl2；式(Ⅰ)化合物、活性酯(III)、钌催化剂、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯和DIPEA的摩尔比为1:1.1:0.01:1.3:1.5；当所述活性酯(III)为一级活性酯或吡啶活性酯时，所述光照条件为可见光光照，所述催化剂为曙红Y；式(Ⅰ)化合物、活性酯(III)、曙红Y和DIPEA的摩尔比为1:1.2:0.3:2。
7.根据权利要求6所述的一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征在于，所述二级或三级活性酯的R选自
中的任一基团；所述一级活性酯的R基团选自
中的任一基团，所述吡啶活性酯的R基团选自选自
8.根据权利要求3所述的一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征在于，第三有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和酸(IV)在Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6催化和碳酸铯作用下，蓝光光照下，生成化合物(II)即可，
其中R选自以下任一结构：
所述第三有机溶剂选自DMSO，式(Ⅰ)化合物、酸(IV)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和碳酸铯的摩尔比为1:2.5:0.0014:2，式(Ⅰ)化合物在第四有机溶剂中的浓度0.03M。
9.根据权利要求3所述的一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征在于，第四有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和醛(V)在TBADT催化和紫外光光照下反应即可，
其中R为NH2；所述第四有机溶剂为乙腈，式(Ⅰ)化合物、醛(V)和TBADT的摩尔比为1:4:0.2，式(Ⅰ)化合物在第四有机溶剂中的浓度为0.0375M。
10.根据权利要求3所述的一种合成β-Se氨基酸的底物的应用，其特征在于，第五有机溶剂中，将式(Ⅰ)化合物和碘代物(VI)在光催化剂催化，DIPEA作用下，蓝光照射下反应即可，
其中R为NH2或OH；第五有机溶剂选自乙腈，所述光催化剂为Ru(bpy)3(PF6)2；式(Ⅰ)化合物、碘代物(VI)、光催化剂和DIPEA的摩尔比为1:3:0.01:4，式(Ⅰ)化合物在第七有机溶剂中的浓度0.2M。
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