CN106389493A - 一种治疗骨坏死促进骨修复的药品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药品，即一种治疗骨坏死促进骨修复的药品。所述药品是人参皂苷或以人参皂苷为主要成分的原料药。具有良好的骨组织修复功能，对骨坏死、骨折、骨不愈合、骨纤维异样增生症、骨软骨炎、骨髓炎、骨结核、骨质疏松症等有显著的疗效；对类风湿性关节炎、骨囊肿等有较好疗效，且组织结构明确，药理作用清楚，治疗预期准确，便于实现标准化、定量化治疗，原料广泛，制作简便，为骨病的药物治疗开辟了新的途径。

Description

一种治疗骨坏死促进骨修复的药品
技术领域
本发明涉及一种药品，即一种治疗骨坏死促进骨修复的药品。
背景技术
骨坏死、骨髓炎、骨纤维异样增生症、骨软骨炎、骨折不愈合(骨不连)、骨结核、骨质疏松症、以及类风湿性关节炎、骨囊肿等多种骨组织损伤的治疗都要通过骨组织的修复过程，使血运通畅，创伤愈合。目前用于骨组织修复的药物很多，但疗效明显的药品较少，特别是治疗骨坏死的特效药品更少。祖国医药的中药、蒙药、藏药、苗药等都有许多促进骨修复的药物，其中不乏疗效很好的品种。可是，上述药品多以原生态的生物或矿物入药，不仅剂型粗糙，难以精制，而且药物的成分及内部结构很不清楚，深层次的药效机理也比较模糊，难以实现标准化和定量化，临床应用多以医者的经验和感觉为依据，对医者的水平和修养要求过高，难以普及应用，不能从根本上扭转上述骨病治疗难的局面。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有显著的骨修复作用，有效成分明确，药理作用清晰，对骨坏死及多种骨组织病变具有确切疗效，可以大范围普及应用的药品。
上述目的是由以下技术方案实现的：提供一种治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：所述药品是人参皂苷或以人参皂苷为主要成分的原料药。
所述人参皂苷为人参总皂苷，其最低可视显效用量≥0.2mg/kg体重/24h。
所述人参皂苷是人参皂苷Rb1，最低可视显效用量均≥0.03mg/kg体重/24h。
所述人参皂苷是人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1，其最低可视显效用量分别≥0.03、0.02mg/kg体重/24h。
所述人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，最低可视显效用量分别≥0.03mg、0.02mg、0.003mg/kg体重/24h。
上述药品中加入阿魏酸，阿魏酸的最低可视显效用量≥0.005mg/kg体重/24h。
上述药品中加入蚓激酶，蚓激酶的最低可视显效用量≥0.003mg/kg体重/24h。
上述药品中加入阿魏酸和蚓激酶，最低可视显效用量分别≥0.005、0.003mg/kg体重/24h。
上述药品由以下重量份的原料药合成：当归5—20份、三七5—20份、地龙5—20份。
上述药品是按重量份由以下原料药制成当归8—12份、人参5—8份、地龙7—10份，川芎5—8份、西红花1—2份。
本发明的有益效果是：所述药品具有良好的骨组织修复功能，对骨坏死、软骨炎、骨折不愈合、骨结核、骨髓炎、骨质疏松症等有显著的疗效；对类风湿性关节炎、骨纤维异样增生症、骨囊肿等有较好疗效，且组织结构明确，药理作用清楚，治疗预期准确，便于实现标准化、定量化治疗，且原料广泛，制作简便，为骨病的药物治疗开辟了新的途径。
附图说明
图1是第一种实施例的X片图像；
图2是第二种实施例的X片图像；
图3是第三种实施例的X片图像；
图4是第三种实施例的HPLC指纹图谱；
图5是第四种实施例的HPLC指纹图谱；
图6是第八种实施例的HPLC指纹图谱；
图7是第九种实施例的HPLC指纹图谱；
图8是第十种实施例的HPLC指纹图谱；
图9是第十种实施例的X片图像；
图10是第十种实施例的核磁图像；
图11是第十种实施例的X片图像；
图12是第十一种实施例X片图像；
图13是第十一种实施例的照片。
具体实施方式
实验归纳：发明人对多种治疗骨坏死的中蒙药材的近百种组合进行了多年的疗效观察和成分分析，获得了大量的实验资料，经归纳整理发现：人参皂苷具有显著的骨修复功能，对骨坏死等骨组织损伤具有显著的疗效。人参皂苷与阿魏酸、蚓激酶等药物结合，骨修复的功能更好。以富含上述成分的原料药为配伍，治疗骨坏死等骨组织损伤，具有重要的临床意义。下面围绕这一结论结合附图介绍六种实施例：
第一种实施例：经大量实验发现，人参总皂苷对于骨坏死和多种骨损伤疾病具有确切疗效。
人参皂苷(Ginsenoside GS)是一种固醇类化合物，三萜皂苷，主要存在于人参属药材中，是人参的主要有效成分，现已明确知道的GS单体约有40余种；在人参中的含量在4％左右，习称总皂苷。人参是贵重的中药材，其补气补血、抗癌、抗炎等功效已久为人知，但用于治疗骨损伤，特别是治疗骨坏死，尚未见报道。多年来，以人参及同类原料药提取人参总皂苷进行试验，探讨用药剂量。由于骨质变化过程较长，治疗时间也比较长，常规用药量多以促进骨质变化抵进最大速率为准。但在低于常规药量的情况下，仍然可以获得专利效果，所以需要确定最低可视效果药量；同理，有的病种在特定的时段，需要大剂量用药，因此还需要明确大剂量用药适应症的药量。本例的实验结果：用量≥0.2mg/kg体重/24h可观察到骨修复的效果，临床常规用量在2—10mg/kg体重/24h为宜，对于大剂量适应症用量可达到30mg/kg体重/24h。现将近年临床实验数据归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效是指病情得到控制，能够维持现状。
典型病例：男，47岁，右侧股骨头坏死3年，治疗13个月痊愈。如图1 X片图像所示，治疗前，股骨头略扁，软骨面模糊不清，顶部V坏死，密度不均；治疗后，股骨头略扁，表面光滑，骨小梁清楚，密度均匀。
第二种实施例：通过实验证明，在人参皂苷当中，人参皂苷Rb1的治疗效果比较突出，用量≥0.03mg/kg体重/24h可观察到骨修复的效果。临床用量在0.1—3mg/kg体重/24h为宜，对于速效适应症用量可达到10mg/kg体重/24h。现将近年临床实验数据归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效是指病情得到控制，能够维持现状。
典型病例：女58岁，右侧耾骨头、耾骨干粉碎性骨折，用药7周痊愈。治疗前耾骨头、耾骨干多处粉碎骨折，成角畸形，小夹板垫加压固定对位，7周后痊愈，X片图像见图2。
第三种实施例：通过大量实验筛选证明，人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1相配合，其指纹图谱见图4：在规定的色谱条件下，在0—70min分析时间内，保留时间在21.0—22.5min处、45.0—47.0min处分别检出色谱峰，用量分别≥0.03、0.02mg/kg体重/24h，可观察到骨修复的效果。临床用量人参皂苷Rb1:人参皂苷Rg1＝0.1—3:0.08—2mg/kg体重/24h，可取中间值制成药，药品常规用量在0.18—5mg/kg体重/24h为宜，用药上限达15mg/kg体重/24h。现将近年临床实验数据归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
典型病例：病例女，55岁，骨纤维异样增殖症3年，疼痛严重，经治疗6个月痊愈。治疗前，两侧锁骨、胸骨和第一肋骨增粗变形，密度不均匀。治疗后，两侧锁骨、胸骨和第一肋骨密度较前明显均匀，X片图像见图3。
第四种实施例：以人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1与三七皂苷R1配伍，其指纹图谱如图5所示：在规定的色谱条件下，在0—70min分析时间内，保留时间在16.5—18.0min处、21.0—22.5min处、45.0—47.0min处，分别检出色谱峰。
三七皂苷R1(Notoginsenoside R1)分子式C47H80O18，分子量933.131，结构式(CAS号80418-24-2)化学分类Saponins皂苷类，具有散瘀止血，消肿定痛等功能。临床当中，三七皂苷R1可采用三七提取物，也可采用人参或三七原料药替代。实验证明，本药品治疗效果更加优化，三七皂苷R1最低可视显效用量0.003mg/kg体重/24h，临床用量＝人参皂苷Rb1：人参皂苷Rg1：三七皂苷R1＝0.1—3：0.08—2：0.03—0.5mg/kg体重/24h，可取中间值制成药，药品总用量在0.21—5.5mg/kg体重/24h为宜。相关实验病例归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
第五种实施例：人参总皂苷与阿魏酸配合，用量分别≥0.2、0.005mg/kg体重/24h可观察到骨修复的效果，常规临床用量＝人参总皂苷：阿魏酸＝2—10：0.03—0.5mg/kg体重/24h为宜，可取中间值制成药品常规用量＝2.03—10.5mg/kg体重/24h为宜，用药上限达32mg/kg体重/24h。
阿魏酸(FerulicAcid)，化学名称为4羟基3甲氧基肉桂酸，是桂皮酸(又称肉桂酸，3苯基2丙烯酸)的衍生物之一。目前认为阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。是治疗心脑血管疾病及白细胞减少等症药品的基本原料。如心血康、利脉胶囊、太太口服液等等，它同时在人体中可起到健美和保护皮肤的作用。阿魏酸能增加冠脉血流量，保护缺血心肌，由于对α受体有阻断作用，因而能抑制主动脉平滑肌收缩，对抗甲氯胺、苯肾上腺素β肾上腺素等的升压作用。
临床当中，阿魏酸除了采用纯品以外，还采用富含阿魏酸的当归或川芎为替代原料药。实验证明，阿魏酸对人参皂苷具有协调和增效的作用，其效果优于第一种实施例。相关实验病例归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效是指病情得到控制，能够维持现状。
第六种实施例：人参总皂苷与阿魏酸、蚓激酶配合，用量分别≥0.2、0.005、0.003mg/kg体重/24h可观察到骨修复的效果，临床用量人参总皂苷：阿魏酸：蚓激酶＝2—10:0.03—0.5:0.02—0.3mg/kg体重/24h为宜，取中间值制成药品，临床常规用量＝2.05—10.8mg/kg体重/24h为宜，用药上限达33mg/kg体重/24h。。
蚓激酶(英文名Lumbrukinase)(别名博洛克)，为蚯蚓提取分离的酶复合物，属两种类型酶，即纤维蛋白溶酶原激活物(PIasminogen Activator)和纤维蛋白溶酶(Plasminogen)，其中还有类似组织型纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)的成份。蚓激酶已被证明有较好的临床应用价值，它是一种多分子重组口服制剂，与血栓(纤维蛋白)有特殊的亲和力，能够跟踪溶栓，有效溶解微栓，改善微循环，加强心、脑血管侧支循环，开放性修复血管受损内皮细胞，增加血管弹性，改善血管供氧功能，降低血液粘度，降低血小板聚集率，抑制血栓再次形成。修复血栓发生后周边坏死脑细胞，挽救半暗区。对心血管疾病、中风后遗症、动脉硬化、高血压、高血粘度症、下肢深静脉血栓等有良好的治疗作用。
实验证明，阿魏酸和蚓激酶对人参皂苷具有协调和增效的作用。近年相关实验病例归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
第七种实施例：人参皂苷Rb1与阿魏酸、蚓激酶配合，用量分别≥0.03、0.005、0.003mg/kg体重/24h可观察到骨修复的效果，临床用量在人参皂苷Rb1：阿魏酸：蚓激酶＝0.1—3:0.03—0.5:0.02—0.3mg/kg体重/24h为宜，取中间值制成药品，临床常规用量＝0.15—3.8mg/kg体重/24h为宜，用药上限达15mg/kg体重/24h。近年相关实验病例归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
第八种实施例：人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1与阿魏酸、蚓激酶配合，其指纹图谱如图6所示：在规定的色谱条件下，在0—70min分析时间内，保留时间在2.5—3.5min、10.0—11.0min处、21.0—22.5min处、45.0—47.0min处，分别检出色谱峰。用量分别≥0.03、0.02、0.005、0.003mg/kg体重/24h可观察到骨修复的效果，临床用量在0.1—3:0.08—2:0.03—0.5:0.02—0.3mg/kg体重/24h为宜，可取中间值制成药品，常规用量＝0.23—5.8mg/kg体重/24h，用药上限可达18mg/kg体重/24h。近年相关实验病例归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
第九种实施例：人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1、阿魏酸、蚓激酶配合，其指纹图谱如图7所示，在规定的色谱条件下，在0—70min分析时间内，保留时间在2.5—3.5min、10.0—11.0min处、16.5—18.0min处、21.0—22.5min处、45.0—47.0min处，均可检出色谱峰。用量分别≥0.03、0.02、0.003、0.005、0.003mg/kg体重/24h可观察到骨修复的效果，临床用量在0.1—3:0.08—2：0.03—0.5:0.03—0.5：0.02—0.3mg/kg体重/24h为宜。可取中间值制成药品，常规用量＝0.26—5.9mg/kg体重/24h为宜，用药上限达20mg/kg体重/24h。近年相关实验病例归纳如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
第十种实施例：为了降低治疗成本，在前述实验的基础上，进行大量延伸性实验，找到多组与前述实施例的组织结构相吻合，并能够保证疗效的中药配伍。下面列举一种：
所述药品由以下重量份的原料药合成：当归5—20份、三七5—20份、地龙5—20份。经大量实验证明，上述药品对多种骨伤、骨坏死具有确切疗效，临床称为三联健骨素。成分分析如下：
当归，拉丁学名Radix Angelicae Sinensis，属伞形科多年生草本植物，当归的根是最常用的中药。水溶性成分中，含有阿魏酸、丁二酸、烟酸、尿嘧啶、腺嘌呤等,及氨基酸、VitB2、Vit E、β谷固醇、亚油酸等。并含锰、镍、铜、锌等微量元素。此外，尚含多糖、蔗糖、挥发油等。挥发油中含藁本内酯、正丁烯基酜内酯、当归酮、香荆芥酚等40余种成分。性味：甘、辛，温。功能主治：补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、肠燥便秘、风湿痹痛、跌扑损伤、痈疽疮疡。
三七(拉丁学名：Panax pseudoginseng Wall.var.notoginseng(Burkill)Hoo etTseng)为伞形目五加科人参属多年生草本植物根部入药，其性温，味辛，具有显著的活血化瘀、消肿定痛功效。
地龙即蚯蚓，是我国重要的中药材之一。据测定，蚯蚓的蛋白质含量约占干重的53.5％～65.1％，脂肪含量约为4.4％～17.38％，碳水化合物约为11％～17.4％，灰分7.8％～23％。蚯蚓体内还含有丰富的维生素D(约占鲜体重的0.04％～0.073％)，以及钙和磷(约占鲜体重的0.124％～0.188％)等矿物质元素。蚯蚓体内含有地龙素、地龙解毒素、蚓激酶、黄嘌呤、抗组织胺和维生素B等多种药用成分。具有清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。近年来在祛肿消瘤以及治疗心脑血管疾病方面得到认可。
上述原料药可采用多种方式炮制，最简单的方式是干品研细混合。
成人治疗用量12—30g/日。治疗骨坏死4周为一个疗程，其他骨病2周为一个疗程。
指纹图谱测定。
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含0.01％甲酸的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；柱温为35℃；漂移管温度为60℃；雾化器温度为30℃。理论板数按三七皂苷R1计算应不低于6000。
参照物溶液的制备：取人参皂苷Rb1对照品适量，加甲醇制成每1mml含200μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取药品适量，研细，混匀，取约3g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，摇匀，称定重量，超声处理(功率450W，频率40kHz)45分钟，取出，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，测定，即得。
测定方法：分别精密吸取参照物溶液10μl、20μl与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录70分钟的色谱图，测定，即得。
指纹图峰值数据：其指纹图谱如图8所示，在规定的色谱条件下，在0—70min分析时间内，在保留时间2.5—3.5min、10.0—11.0min、11.5—13.0min、16.5—18.0min、21.0—22.5min、22.0—23.0min、45.0—47.0min、48.0—49.0min、53.5—55.0min、56.5—58.0min、65.0—67.0min处，均检出色谱峰。
有效成分测定
实验测得本例药品的阿魏酸含量0.40～1.20mg/g，三七皂苷R1含量0.25～0.80mg/g、人参皂苷Rg1含量1.50～4.50mg/g、人参皂苷Rb1含量2.00～4.00mg/g，总皂苷含量17～23mg/g，另测得总黄酮含量5.87～8.32mg/g。
可见，本实施例的药品与前述实施例的指纹图谱及有效成分含量高度吻合。其附加部分黄酮具有增强药效等协同作用。
2010年以来，在患者知情自愿的情况下，在正规骨伤医院按照现行诊断和治疗标准，试治骨病患者463例，取得了满意疗效。实验数据如下表：
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
典型病例：患者49岁股骨颈骨折三年，钢针固定，不愈合、坏死，治疗一年修复。如图9 X片图像所示，治疗前股骨颈骨折头下移，骨折处见透光线，两个钢针均见明显的钉痕。经治疗骨折处密度恢复，骨小梁清楚，钉痕消失。
典型病例：女，49岁，双侧髋部疼痛3年，磁共振诊断双侧股骨头坏死Ⅲ期，治疗12个月痊愈。如图10核磁图像所示，治疗前双侧股骨头轻度塌陷，软骨消失，见高低不均异常信号，坏死灶面积约为60％，左侧著。治疗后异常信号消失，股骨头外形正常。
典型病例女，74岁，左股骨骨髓炎49年，一直扶拐，不能劳动。服药6个月死骨消失，瘘道消失，可做家务劳动。图中可见：治疗前，可见大块高密度之死骨。治疗后，高密度死骨消失，密度均匀，X片图像见图11。
第十一种实施例：列举一种与前述实施例的指纹图谱及有效成分相吻合，并能够保证疗效的中药配伍：当归8—12份、人参5—8份、地龙7—10份，川芎5—8份、西红花1—2份。
上述原料药可采用多种方式炮制，最简单的方式是干品研细混合。本药品与前述实施例的指纹图谱及有效成分含量高度吻合。
成人治疗用量12—30g/日。治疗骨坏死4周为一个疗程，其他骨病2周为一个疗程。
注：上述病例均按照现行诊断和治疗标准经正规医院确诊，其中的有效为病情得到控制，能够维持现状。
典型病例：男，56岁，股骨头年坏死5年疼痛严重，活动受限。治疗16个月恢复正常工作。如图12的X片所示，治疗前股骨头外形模糊，关节间隙不清，密度浓淡不均，坏死面积占70％。治疗后股骨头表面光滑，密度均匀，骨小梁均匀，关节间隙正常。
典型病例：如图13的照片所示，男，12岁，左膝关节骨髓炎4年，治疗6个月痊愈。

Claims (10)

1.一种治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：所述药品是人参皂苷或以人参皂苷为主要成分的原料药。
2.根据权利要求1所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：所述人参皂苷为人参总皂苷，其最低可视显效用量≥0.01mg/kg体重/24h。
3.根据权利要求1所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：所述人参皂苷是人参皂苷Rb1，最低可视显效用量均≥0.01mg/kg体重/24h。
4.根据权利要求1所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：所述人参皂苷是人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1，其最低可视显效用量分别≥0.005mg/kg体重/24h。
5.根据权利要求1所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：所述人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和三七皂苷R1，最低可视显效用量分别≥0.005mg、0.003mg、0.002mg/kg体重/24h。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：上述药品中加入阿魏酸，阿魏酸的最低可视显效用量≥0.001mg/kg体重/24h。
7.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：上述药品中加入蚓激酶，蚓激酶的最低可视显效用量≥0.001mg/kg体重/24h。
8.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：上述药品中加入阿魏酸和蚓激酶，最低可视显效用量分别≥0.001mg/kg体重/24h。
9.根据权利要求1或8所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：上述药品由以下重量份的原料药合成：当归5—20份、三七5—20份、地龙5—20份。
10.根据权利要求1或8所述的治疗骨坏死促进骨修复的药品，其特征在于：上述药品是按重量份由以下原料药制成当归8—12份、人参5—8份、地龙7—10份，川芎5—8份、西红花1—2份。
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