CN106336411A

CN106336411A - Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途

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Publication number: CN106336411A
Application number: CN201610269948.6A
Authority: CN
Inventors: 陈辉; 史少辉; 刘俊耀
Original assignee: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd
Current assignee: Shanghai Pharmaceutical Group (Benxi) north pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2017-01-18
Anticipated expiration: 2036-04-27
Also published as: CN106336411B

Abstract

本发明公开了一种帕博西尼的盐的精制方法，在制得帕博西尼的盐的精制品后，以该帕博西尼的盐的精制品作为帕博西尼的原料中间体；再通过碱的优化选择来脱盐基以达到制备高纯度的原料药级的帕博西尼。本发明的方法操作简单，不需要柱层析和特殊设备，所得产品收率较高，纯度高，适合应用于工业化生产。

Description

CDK4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途

技术领域

本发明涉及一种医用药物原料的纯化方法及用途，尤其涉及帕博西尼的盐的精制方法及通过碱的优化选择来脱盐基以达到制备高纯度的帕博西尼及其药学上可接受的盐上的用途。

背景技术

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮可以下示结构I表示(本文中称为“化合物I”)。化合物I被称为帕博西尼(Palbociclib)或者PD-0332991。化合物I为选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)及选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的有效且选择性抑制剂。同时，对于化合物I的其它盐形式(见结构式II所示)也引起了研究者们的广泛兴趣。

其中，为生理相容性的酸的酸根离子。特别可以考虑作为酸根离子是如下所述的酸的阴离子：氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕榈酸、硬脂酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、DL-苹果酸、L-(-)苹果酸、D-(+)-苹果酸、DL-酒石酸、柠檬酸、L-天冬氨酸、2-氧代丙酸、呋喃-2-羧酸、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、香草酸、4-羟基肉桂酸、马尿酸、醋尿酸、根皮酸、邻苯二甲酸、乳清酸、羟乙基磺酸、盐酸、甲烷磺酸、三氟乙酸。

中国专利申请CN105008357(PCT国际申请公布号：WO2014/128588)中的实施例5-7中公开了化合物I的制备方法及精制方法。中国专利申请CN101511829A(PCT国际申请公布号：WO2008/032157)的实施例6中公开了帕博西尼的羟乙基磺酸盐(本文中称为“化合物b”)的制备方法。中国专利申请CN1835951A(PCT国际申请公布号：WO2005/005426)的实施例1-12中公开了化合物b的制备方法及精制方法。

目前，化合物I多是采用汇聚式合成线路，通过钯催化的Heck反应得到。然而，使用上述方法常存在高压液相色谱(HPLC)(Waters e2695-2998，沃特世科技有限公司)检测时化合物I纯度不高的问题。并且，化合物I本身溶解性差，进行一系列的纯化试验后化合物I的纯度效果仍不理想。

同时，当采用CN1835951A中记载的精制化合物b的方法时，使用的溶剂体积为无定形化合物b质量的50倍，这对工业放大和三废排放都带来很大的挑战。

因此，亟需研发显著减少溶剂排放量，并且质量可控稳定的帕博西尼及其盐的精制方法。

发明内容

本发明针对上述制备工艺中所存在制备的帕博西尼及其盐纯度不高，难以达到药用帕博西尼及其盐的质量要求的技术问题，提供了一种帕博西尼及其原料药盐类的精制方法，以达到高品位帕博西尼及其盐的质量要求。

本发明所述帕博西尼的盐(化合物II)的精制方法如下：

(1)将化合物II的粗品溶于第一种溶剂中，在加热过程中，加入第二种溶剂至固体全溶解，配成化合物II的溶液；

(2)向化合物II的溶液中加入吸附剂，搅拌后，抽滤，滤液继续加热，待溶液澄清后，降温，滴加不良溶剂至固体刚析出，然后冷却至室温，搅拌析晶，抽滤后，干燥，得化合物II的精制品。

其中，化合物II中的为生理相容性的酸的酸根离子，选自如下所述的酸的阴离子：氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕榈酸、硬脂酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、DL-苹果酸、L-(-)苹果酸、D-(+)-苹果酸、DL-酒石酸、柠檬酸、L-天冬氨酸、2-氧代丙酸、呋喃-2-羧酸、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、香草酸、4-羟基肉桂酸、马尿酸、醋尿酸、根皮酸、邻苯二甲酸、乳清酸、羟乙基磺酸、盐酸、甲烷磺酸、三氟乙酸，优选自羟乙基磺酸和盐酸。

优选的，

步骤(1)中，

所述加热的温度为30～100℃，优选为60～80℃；

所述第一种溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、异丙醇、环己醇、2-氟乙醇和苯甲醚中的一种或几种，进一步优选为甲醇；

所述第二种溶剂可选自水、N,N-二甲基甲酰胺、丙二醇、吡啶、正丁醇和苯甲醚的一种或几种，进一步优选水；

所述化合物II的粗品与所述第一种溶剂的料液比可为1kg:(10～50)L；进一步优选为1kg:(18～25)L；

所述第二种溶剂的体积为第一种溶剂的0～1倍；优选为0.01～0.2倍。

步骤(2)中，

所述搅拌时间为0.1～2小时；

所述加热的温度为30～100℃；

所述降温为降温至30～80℃；

所述搅拌的时间为5～20小时；

所述干燥为在40～60℃下，干燥5～20小时。

所述不良溶剂可选自水，甲基叔丁基醚、正庚烷的一种或几种，优选为正庚烷。

所述不良溶剂的体积为第一种溶剂的0～1倍；优选为0.01～0.5倍。

所述吸附剂可为硅胶、活性氧化铝、分子筛、活性炭或硅藻土，优选为活性炭；吸附剂与所述化合物II的溶液的料液比为(0.1～10)g/100mL。

得到的化合物II的精制品可以再作为原料重复上述步骤(1)和(2)进行进一步纯化，优选的，重复二～六次。

本发明所述的化合物II的精制品可以作为帕博西尼(化合物I)的原料中间体，通过碱的优化选择来脱盐基以达到制备高纯度的帕博西尼。

本发明所述帕博西尼(化合物I)的制备方法如下：

(1)将化合物II的精制品加入到第三种溶剂中，搅拌直至固体全部溶解，得到化合物II的精制品溶液，加热后，加入吸附剂，搅拌，然后过滤，用第四种溶剂淋洗滤饼，得到滤液；

(2)滤液冷却至常温，在0～50℃时滴加碱液调节pH值，继续搅拌后，抽滤，得滤饼；

(3)将滤饼用第四种溶剂淋洗、打浆，常温搅拌，抽滤，滤饼用第五种溶剂淋洗后，抽干，烘干，得化合物I的成品。

优选的，

步骤(1)中，所述加热的温度为30～80℃；所述搅拌时间为0.1～4小时；

步骤(2)中，所述搅拌时间为3～4小时；所述调节pH值为调至pH值大于9；

步骤(3)中，所述搅拌时间为0.5～6小时；所述烘干时间为4～78小时。

所述第三种溶剂选自水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环己醇、2-氟乙醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮、甲基叔丁基醚、二丁基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基乙烷、1，4-二烷、1,3-二氧戊环、苯甲醚、苯乙醚和四氢呋喃的一种或几种，优选为水和甲醇(v/v＝5:1～20:1)的混合溶剂、水和丙酮(v/v＝5:1～20:1)的混合溶剂或水和四氢呋喃(v/v＝5:1～20:1)的混合溶剂。

所述第四种溶剂可选自水，甲醇，丙酮，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚和四氢呋喃的一种或几种，优选水。

所述第五种溶剂可选自水，甲醇，丙酮，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚和四氢呋喃的一种或几种，优选甲醇。

所述化合物II的精制品与第三种溶剂的的料液比可为1kg:(10～50)L；优选为1kg:(18～25)L。

所述第四种溶剂的体积为第三种溶剂的0～1倍；优选0.01～0.3倍；所述吸附剂可为硅胶、活性氧化铝、分子筛、活性炭、硅藻土，优选为活性炭；吸附剂与化合物II的精制品溶液的料液比为(0.1～10)g/100mL。

所述步骤(2)中滴加碱液时的温度优选为10～30℃。

所述碱液可选氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠的溶液和氨水的一种或几种，优选为氨水或碳酸氢钠溶液。

术语“打浆”是用对目标产物溶解性不好的溶剂进行搅拌，将附在产物表面的杂质除去，也可以升温搅拌后降温过滤。

本发明的对化合物I和化合物II的精制方法与现有技术相比，料液比大大减小，溶剂排放量显著减少，同时对杂质控制显示了很大的优势，HPLC检测显示总杂小于0.5％，单杂小于0.1％，且质量可控稳定，适合工业放大，能够提高技术经济性。

具体实施方式

下面，通过实施例的方式进一步的说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

在以下实施例中，4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和化合物b的粗品参考中国专利申请CN1835951A文献自制；所用原料及试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司，商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，试剂为市售分析纯。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。

本发明采用HPLC测得本发明方法制备的样品中帕博西尼或其盐的纯度，所用HPLC检测方法如下：

1)帕博西尼的盐的分析方法

色谱仪器:Waters e2695HPLC

色谱柱:Waters sunfire C18柱5μm,4.6×150mm

色谱条件:

流动相A：0.05％的三氟乙酸的水溶液

流动相B：0.05％的三氟乙酸的乙腈溶液

进样量：20μL，流速：1.0mL/min，柱温:30℃，检测波长：290nm。

溶液配制：

精密称取帕博西尼的盐25mg置50mL容量瓶中，用乙腈:水(30:70，v/v)稀释至刻度。

2)帕博西尼的分析方法

色谱仪器：Waters e2695HPLC

色谱柱：Waters sunfire C18 5μm，4.6×150mm

色谱条件：

流动相A：0.1％的三氟乙酸的水溶液

流动相B：0.1％的三氟乙酸的乙腈溶液

进样量：20μL，流速：1.0mL/min，柱温：40℃，检测波长：290nm。

溶液配制：

供试品溶液的配制：精密称取帕博西尼25mg置50mL容量瓶中，用乙腈:水:TFA(30:70:0.1，v/v/v)稀释至刻度。

对照品溶液的配制：精密称取供试品溶液1mL置100mL容量瓶中，用乙腈:水:TFA(30:70:0.1，v/v/v)稀释至刻度。

实施例1：帕博西尼的羟乙基磺酸盐粗品的制备

称取化合物4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯163g，加入3L的三口瓶中，加乙醇(2500mL)，加热至70～80℃时，缓慢加入羟乙基磺酸127.7g，溶液全部澄清，然后继续加热16小时，有大量固体析出，抽滤，固体再用乙醇洗两次(200mL×2)，用真空烘箱(DZF-6210，上海一恒科学仪器有限公司)(0.1Mpa，55℃)烘12小时，称得粗品171g(批号225-98-C-1，纯度92.78％)。

实施例2：帕博西尼的盐酸盐粗品的制备

称取化合物4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯100g，加入3L的三口瓶中，加甲醇(1500mL)，加热至60～70℃时，缓慢加入盐酸(70mL)，溶液全部澄清，然后继续加热16小时，有大量固体析出，抽滤，固体再用甲醇洗两次(200mL×2)，用真空烘箱(DZF-6210，上海一恒科学仪器有限公司)(0.1Mpa，55℃)烘12小时，称得粗品52g(批号225-150-C，纯度97.49％)。

实施例3：帕博西尼的三氟乙酸盐粗品的制备

称取化合物4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯10g，加入500mL的三口瓶中，加二氯甲烷(150mL)，加热至40～50℃时，缓慢滴加三氟乙酸(7mL)，溶液全部澄清，然后继续加热16小时，有大量固体析出，抽滤，固体再用二氯甲烷洗两次(100mL×2)，用真空烘箱(DZF-6210，上海一恒科学仪器有限公司)(0.1Mpa，55℃)烘12小时，称得粗品6.2g(批号225-73-C，纯度92.01％)。

实施例4：帕博西尼的羟乙基磺酸盐的精制

称取实施例1制得的帕博西尼的羟乙基磺酸盐粗品171g(批号225-98-C-1，纯度为92.78％)，加入5L的三口瓶中，加正丁醇(3400mL)，然后加热至70～80℃，缓慢滴加苯甲醚(110mL)至固体全溶解，配成帕博西尼的羟乙基磺酸盐的溶液。

然后向帕博西尼的羟乙基磺酸盐的溶液中加活性炭(5g)，搅半小时后，抽滤，滤液继续加热至80℃，待溶液澄清后，降温至60℃，滴加水(300mL)至固体刚析出，然后冷却至室温，搅拌16小时析晶。抽滤后，滤饼用真空烘箱(DZF-6210，上海一恒科学仪器有限公司)(0.1Mpa，55℃)烘16小时，称得固体128g。

把这128g的固体，再用同样的方法重结晶两次，最后得帕博西尼的羟乙基磺酸盐的成品79g，批号225-98-C-4，纯度为99.75％。

实施例5：帕博西尼的盐酸盐的精制

称取实施例2制得的帕博西尼的盐酸盐粗品52g(批号225-150-C，纯度97.49％)，加入3L的三口瓶中，加异丙醇(1000mL)，然后加热至70～80℃，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺(160mL)至固体全溶解，配成帕博西尼的盐酸盐的溶液。

然后向帕博西尼的盐酸盐的溶液中加活性炭(3g)，搅半小时后，抽滤，滤液继续加热至80℃，待溶液澄清后，降温至60℃，滴加甲基叔丁基醚(1000mL)至固体刚析出，然后冷却至室温，搅拌16小时析晶。抽滤后，滤饼用真空烘箱(DZF-6210，上海一恒科学仪器有限公司)(0.1Mpa，55℃)烘16小时，称得固体42g。

把这42g的固体，再用同样的方法重结晶两次，最后得帕博西尼的盐酸盐的成品32g，批号225-150-C-2，纯度为99.85％。

实施例6：帕博西尼的三氟乙酸盐的精制

称取实施例3制得的帕博西尼的三氟乙酸盐粗品6.2g(225-73-C，纯度92.01％)，加入500mL的三口瓶中，加甲醇(120mL)，然后加热至70℃，缓慢滴加去离子水(10mL)至固体全溶解，配成帕博西尼的三氟乙酸盐的溶液。

然后向帕博西尼的三氟乙酸盐的溶液中加活性炭(0.5g)，搅半小时后，抽滤，滤液继续加热至80℃，待溶液澄清后，降温至60℃，滴加正庚烷(5mL)至固体刚析出，然后冷却至室温，搅拌16小时析晶。抽滤后，滤饼用真空烘箱(DZF-6210，上海一恒科学仪器有限公司)(0.1Mpa，55℃)烘16小时，称得固体4.8g。

把这4.8g的固体，再用同样的方法重结晶两次，最后得帕博西尼的三氟乙酸盐的成品2.8g，批号225-73-C-4，纯度为99.79％。

实施例7：化合物I的制备

向2L三口瓶中加入纯水(600mL)，丙酮(60mL)，在常温下搅拌加入实施例4制得的帕博西尼的羟乙基磺酸盐的精制品(批号225-98-C-4，纯度为99.75％)(30g)，搅拌30分钟，固体全溶。然后加热至50～55℃，加入活性炭(2g)，搅拌1小时，然后用沙芯漏斗，加硅藻土抽滤，用纯水(20mL)淋洗滤饼。滤液冷却至常温，滴加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)调溶液的pH值大于9，然后继续搅拌3～4小时，用布式漏斗抽滤，滤饼用纯水淋洗两次(50mL×2)，然后用纯净水(100mL)打浆一次，常温搅拌2小时，用布式漏斗抽滤，滤饼用甲醇淋洗两次(200mL×2)，抽干至不再滴液。滤饼用真空烘箱(0.1Mpa，55℃)烘48小时，得化合物I的成品，黄色固体22.5g，批号225-98-C-4-2，纯度为99.799％。

实施例8：化合物I的制备

向2L三口瓶中加入纯水(600mL)，四氢呋喃(60mL)，在常温下搅拌加入实施例5制得的帕博西尼的盐酸盐的精制品(225-150-C-2，纯度为99.85％)(30g)，搅拌30分钟，固体全溶。然后加热至50～55℃，加入活性炭(2g)，搅拌1小时，然后用沙芯漏斗，加硅藻土抽滤，用纯水(100mL)淋洗滤饼。滤液冷却至常温，滴加三乙胺(12mL)调溶液的pH值大于9，然后继续搅拌3～4小时，用布式漏斗抽滤，滤饼用纯水淋洗两次(100mL×2)，然后用纯净水(200mL)打浆一次，常温搅拌2小时，用布式漏斗抽滤，滤饼用甲醇淋洗两次(200mL×2)，抽干至不再滴液。滤饼用真空烘箱(0.1Mpa，55℃)烘48小时，得化合物I的成品，黄色固体26.5g，批号225-150-C-2-1，纯度为99.89％。

实施例9：化合物I的制备

向3L三口瓶中加入纯水(60mL)，甲醇(6mL)，在常温下搅拌加入实施例6制得的帕博西尼的三氟乙酸盐的精制品(批号225-73-C-4，纯度为99.79％)(2.8g)，搅拌30分钟，固体全溶。然后加热至50～55℃，加入活性炭(0.5g)，搅拌1小时，然后抽滤，用纯水(10mL)淋洗滤饼。滤液冷却至常温，滴加20wt％氢氧化钠的水溶液(约10mL)将溶液的pH值调至大于9，然后继续搅拌3～4小时，用布式漏斗抽滤，滤饼用纯水淋洗两次(25mL×2)，然后用纯净水(10mL)打浆一次，常温搅拌2小时，用布式漏斗抽滤，滤饼用甲醇淋洗两次(200mL×2)，抽干至不再滴液。滤饼用真空烘箱(0.1Mpa，55℃)烘48小时，得化合物I的成品，黄色固体1.8g，批号225-73-C-M-2，纯度为99.81％。

Claims

1.一种帕博西尼的盐的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将帕博西尼的盐的粗品溶于第一种溶剂中，在加热过程中，加入第二种溶剂至固体全溶解，配成帕博西尼的盐的溶液；

(2)向帕博西尼的盐的溶液中加入吸附剂，搅拌后，抽滤，滤液继续加热，待溶液澄清后，降温，滴加不良溶剂至固体刚析出，然后冷却至室温，搅拌析晶，抽滤后，干燥，得帕博西尼的盐的精制品；

所述帕博西尼的盐中的酸根离子，选自如下所述的酸的阴离子：氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕榈酸、硬脂酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、DL-苹果酸、L-(-)苹果酸、D-(+)-苹果酸、DL-酒石酸、柠檬酸、L-天冬氨酸、2-氧代丙酸、呋喃-2-羧酸、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、香草酸、4-羟基肉桂酸、马尿酸、醋尿酸、根皮酸、邻苯二甲酸、乳清酸、羟乙基磺酸、盐酸、甲烷磺酸和三氟乙酸；优选自羟乙基磺酸和盐酸。

2.按照权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，

所述加热的温度为30～100℃，优选为60～80℃；

所述第一种溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、异丙醇、环己醇、2-氟乙醇或苯甲醚中的一种或几种，优选为甲醇；

所述第二种溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、丙二醇、吡啶、正丁醇或者苯甲醚的一种或几种，优选水。

3.按照权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述帕博西尼的盐的粗品与所述第一种溶剂的料液比为1kg:(10～50)L，优选为1kg:(18～25)L。

4.按照权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，

所述搅拌时间为0.1～2小时；

所述加热的温度为30～100℃；

所述降温为降温至30～80℃；

所述搅拌的时间为5～20小时；

所述干燥为在40～60℃下，干燥5～20小时。

5.按照权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，

所述不良溶剂选自水、甲基叔丁基醚、正庚烷的一种或几种，优选为正庚烷；

所述第二种溶剂的体积为第一种溶剂的0～1倍，优选为0.01～0.2倍；

所述不良溶剂的体积为第一种溶剂的0～1倍，优选为0.01～0.5倍；

所述吸附剂为硅胶、活性氧化铝、分子筛、活性炭或硅藻土，优选为活性炭；所述吸附剂与所述帕博西尼的盐的溶液的料液比为(0.1～10)g/100mL。

6.按照权利要求1-5任意一项所述的精制方法，其特征在于，将所述得到的帕博西尼的盐的精制品再作为原料重复所述步骤(1)和(2)进行进一步纯化，优选的，重复二～六次。

7.一种帕博西尼的精制方法，其特征在于，

(1)按如权利要求1所述的方法制得帕博西尼的盐的精制品后，将所述帕博西尼的盐的精制品加入到第三种溶剂中，搅拌直至固体全部溶解，得到帕博西尼的盐的精制品溶液，加热后，加入吸附剂，搅拌，然后过滤，用第四种溶剂淋洗滤饼，得到滤液；

(3)将滤饼用第四种溶剂淋洗、打浆，常温搅拌，抽滤，滤饼用第五种溶剂淋洗后，抽干，烘干，得帕博西尼的成品。

8.按照权利要求7所述的精制方法，其特征在于，

9.按照权利要求7所述的精制方法，其特征在于，

所述第三种溶剂选自水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环己醇、2-氟乙醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮、甲基叔丁基醚、二丁基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基乙烷、1，4-二烷、1,3-二氧戊环、苯甲醚、苯乙醚和四氢呋喃的一种或几种；

所述第四种溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和四氢呋喃的一种或几种，优选水；

所述第五种溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和四氢呋喃的一种或几种，优选甲醇。

10.按照权利要求7所述的精制方法，其特征在于，

所述帕博西尼的盐的精制品与第三种溶剂的的料液比为1kg:(10～50)L，优选为1kg:(18～25)L；

所述第四种溶剂的体积为第三种溶剂的0～1倍，优选0.01～0.3倍；

所述吸附剂为硅胶、活性氧化铝、分子筛、活性炭或硅藻土，优选为活性炭；所述吸附剂与帕博西尼的盐的精制品溶液的料液比为(0.1～10)g/100mL；

所述步骤(2)中滴加碱液时的温度优选为10～30℃；

所述碱液选自氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠的溶液和氨水的一种或几种，优选为氨水、碳酸氢钠溶液。