CN106267229A - 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 - Google Patents
一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106267229A CN106267229A CN201610668586.8A CN201610668586A CN106267229A CN 106267229 A CN106267229 A CN 106267229A CN 201610668586 A CN201610668586 A CN 201610668586A CN 106267229 A CN106267229 A CN 106267229A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prodrug
- platinum
- nano
- alg
- enoxolone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 169
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 75
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 19
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 claims abstract description 16
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 claims abstract description 15
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 16
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- -1 ethylene diamine-modified enoxolone Chemical class 0.000 claims description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 5
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 230000005611 electricity Effects 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 claims 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 16
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 238000000918 plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 235000006350 Ipomoea batatas var. batatas Nutrition 0.000 description 1
- 241000072953 Kumara Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002342 glycyrrhetinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药及其制备方法。本发明以生物相容性良好的海藻酸钠作为骨架，修饰具有肝癌细胞靶向能力的甘草次酸(GA)及四价铂类化合物(PtCl2(OH)2(NH3)2)，并利用自组装技术制备肝靶向载铂纳米前药。本发明通过体外释药和细胞毒性实验证明，该载铂类药物纳米粒子具有良好的血液稳定性及细胞内缓释效果，同时具备肿瘤细胞杀伤能力。本发明提供的纳米前药有望用于肝癌的靶向性治疗，在生物医学领域有良好的应用前景。
Description
技术领域：
本发明涉及一种肝靶向载铂纳米前药及其制备方法，该方法制备的纳米粒子适用于肝癌治疗，属于生物医药技术领域。
背景技术：
根据2014年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)发布的《世界癌症报告》显示，在全球各类恶性肿瘤中，肝癌的死亡数高居世界第二位，而其中来自我国的肝癌发病和死亡数就占到全球一半以上(OrganizationWH.World Cancer Report 2014.)。在我国，肝癌是死亡率最高的恶性肿瘤。它具有早期诊断困难，恶性度高，侵袭性强，患者生存期短的特点。目前，化疗是除手术外最主要的肝癌干预手段。常见的用于肝癌的化疗药物包括5-氟嘧啶、顺铂、紫杉醇、阿霉素等。这些药物本身毒性很大，使用时多具有较大的副作用和较低的生物利用率等缺陷，限制了其进一步的应用和发展。
研究发现，纳米粒子是一种有效的药物载体。它可以通过共价或非共价键的方式负载药物，使得载药量明显提高，同时100-200nm的纳米粒子对于肿瘤组织具有被动靶向作用(Passive targeting)，可通过肿瘤高通透和滞留效应(EPR效应)优先在肿瘤组织富集，这样就可以增大肿瘤组织的药物浓度，减小药物在其他脏器及血液中的分布，提高药物利用率(Pérez-Herrero E,Fernández-Medarde A.Advanced targeted therapies incancer:Drug nanocarriers,the future of chemotherapy.European Journal ofPharmaceutics&Biopharmaceutics.2015；93:52-79.)。基于此，研究人员开发了多种纳米药物传递体系。如景遐斌教授课题组用聚乙二醇-聚己内酯-聚赖氨酸(PEG-b-PCL-b-PLL)三嵌段共聚物包载铂类药物和紫杉醇，通过亲疏水性自组装为纳米粒子，实现了双重给药效果(Xiao H,Qi R,Liu S,Hu X,Duan T,Zheng Y,et al.Biodegradable polymer-cisplatin(IV)conjugate as a pro-drug ofcisplatin(II).Biomaterials.Biomaterials.2011；32:7732-9.)。梁兴杰教授课题组用谷胱甘肽稳定的纳米金负载铂类药物的同时连接RGD肽，实现肿瘤靶向给药(KumarA,Huo S,Zhang X,LiuJ,Tan A,Li S,et al.Neuropilin-1-Targeted Gold Nanoparticles EnhanceTherapeutic Efficacy of Platinum(IV)Drug for Prostate Cancer Treatment.ACSnano.2014；8:4205-20.)。尽管基于纳米粒子传递体系的研究多种多样，然而应用到体内的效果却不尽理想。研究人员认为，纳米粒子药物传递体系在体内必须经过多个阶段，如血液循环、肿瘤富集、细胞摄取、药物胞内释放等(Samir M,Joerg L.Materials for drugdelivery:innovative solutions to address complex biological hurdles.AdvancedMaterials.2012；24:3717-23.)。一个优良的纳米粒子药物传递体系只有在以上多个步骤中都具有良好性质，即血液循环稳定性，通过EPR效应在肿瘤区域富集，良好的细胞摄取能力，以及良好的胞内药物释放能力，才能最终在体内发挥理想的性能。目前，纳米粒子的聚集-分散、电荷翻转、外层塌缩或脱落等策略都可以满足以上所述的条件。然而具备这些特点的纳米粒子体系往往都具有复杂的结构和较高的制备难度，限制了其进一步的动物实验乃至临床应用。
顺铂自上世纪60年代被发现具有抗癌活性以来，就获得迅速的发展。自1978年顺铂上市以来，已发展出多代基于经典顺式结构的铂类金属抗肿瘤药物。铂类药物是一种细胞周期非特异性抗癌药物，对包括肝癌在内的多种常见恶性肿瘤都有很好的杀伤效果，是目前临床上使用最广的化疗药物之一(World Health Organization.InternationalClinical Trials Registry Platform(ICTRP).http://www.who.int/ictrp/en/2015.)。然而它的稳定性很差，经静脉注射后容易与血液中的血红蛋白结合，引发一系列副作用的同时还降低了药效。由于不具有肿瘤靶向性，铂类药物的全身分布会对胃肠道、肾、耳、神经等产生损害，引发患者的强烈不适(FloreaAM,Büsselberg D.Cisplatin as an Anti-Tumor Drug:Cellular Mechanisms ofActivity,Drug Resistance and Induced SideEffects.Cancers.2011；3:1351-71)。因此，如何提高铂类药物的抗肿瘤活性，降低其毒副作用，提高血液稳定性和治疗效果，使其得到高效广泛的应用便成了当下该领域的研究热点。
研究表明，Pt(II)对癌细胞的毒性较大，做化疗药物使用时患者的副反应较强烈，使化疗效果大打折扣。Pt(IV)化合物可以作为顺铂Pt(II)的前药。相对于Pt(II)而言，Pt(IV)的毒性及与血清白蛋白的结合能力均较低，它可以在还原性物质(如谷胱甘肽)作用下还原为Pt(II)，由此可降低化疗的毒副作用，提高疗效。
综上所述，如何构建一种简单有效适用于体内的纳米粒子体系，降低Pt(II)的毒副作用的同时增加在肿瘤的富集量，提高疗效，是本发明致力解决的问题。
发明内容
本发明目的是解决如何提高铂类药物的抗肿瘤活性，降低其毒副作用，提高血液稳定性和治疗效果，更加方便其应用于临床治疗问题，现有的高效载药体系都具有结构复杂，制备困难的特点，如具有电荷反转功能的碳量子点载药体系，极大限制了其应用，难以实现临床治疗。本发明设计并提供一种可以治疗肝癌的载铂类纳米前药及其制备方法，制备出结构简单、疗效显著的载铂药物纳米粒子。
本发明技术方案
一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药，该纳米前药的结构为海藻酸钠同时修饰甘草次酸及四价铂化合物，记为ALG@GA,Pt(IV)；其中，纳米前药的粒径为160-200nm，海藻酸钠上修饰的两种物质甘草次酸及四价铂化合物的摩尔比(GA-NH2：PtCl2(OH)2(NH3)2)范围为1:8至2:1。Pt(IV)化合物与海藻酸钠单体摩尔比(PtCl2(OH)2(NH3)2：ALG-TBA)范围为1:8到2:1。
本发明在具有良好生物相容性的天然多糖——海藻酸钠上修饰具有肝癌细胞靶向能力的甘草次酸GA和四价铂化合物Pt(IV)药物，通过简单的化学反应连接顺铂前药Pt(IV)化合物和甘草次酸(ALG@Pt,GA)，结构式见附图1。利用亲疏水性自组装为纳米粒子，获得了适宜体内给药的载铂类药物纳米粒子。海藻酸钠糖环中丰富的羧基不仅提供了所需要的反应位点，而且负电的特性可有效防止对蛋白以及细胞的非特异性吸附，具有良好的血液稳定性；GA具有明显的肝细胞靶向性，可以显著加强肝癌细胞对药物的摄取能力；Pt(IV)药物细胞毒性弱，与血清白蛋白结合力低，毒副作用小，在还原性物质如谷胱甘肽(在癌细胞中含量较高)的作用下，铂氧键断裂，形成Pt(II)化合物，细胞毒性随之增强，见附图2。纳米前药的粒径在200纳米以内，可通过EPR效应实现被动靶向。本发明中的纳米粒子综合了以上化合物的优势，细胞实验表明，该纳米粒子随着使用浓度的增高，对肝癌细胞的杀伤能力明显增强。释药曲线表明该纳米粒子具有一定的缓慢释放铂类药物的效果。
一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药的制备方法，具体步骤如下：
第一，四丁基铵海藻酸盐(ALG-TBA)制备：HCl水溶液(0.6M,30mL)加入到乙醇(30mL)中得到混合溶液，ALG-Na(2.0g)加入到上述混合溶液中，在4℃搅拌过夜；抽滤得到ALG-H，依次用乙醇，丙酮洗涤，在40℃真空干燥过夜；将干燥后的海藻酸分散在100mL蒸馏水中，在搅拌条件下逐滴滴加四丁基铵碱(TBAOH)到聚合物完全溶解，调节pH为7.0-10.0，透析，冻干得到白色的ALG-TBA。
第二，顺铂前体药物二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)(cis,trans,cis-[PtCl2(OH)2(NH3)2])制备：干燥的顺铂cis-[PtCl2(NH3)2](0.20g,6.6*10-4mol)分散在5ml水中，加入10倍过量的H2O2(30％w/v,7.0mL,6.6*10-3mol)，50℃下搅拌1h后降温结晶，过滤后得到淡黄色透明固体PtCl2(OH)2(NH3)2。
第三，乙二胺修饰甘草次酸(GA-NH2)的制备：将DCC(5.3g,25.6mmol)和HOBt(3.4g,25.6mmol)溶于二氯甲烷中，室温下搅拌30min。向溶液中加入甘草次酸(10.0g,21.3mmol)搅拌20min。之后加入乙二胺(2.3mL,21.3mmol)，室温搅拌12h。反应液旋转蒸发除去溶剂后使用色谱柱(VCH2Cl2：VMeOH:VNH3H2O＝15:1:1)提纯,之后将产物溶解于乙酸乙酯中，0℃下静置2h，过滤，滤液蒸干、真空干燥后得到白色粉末状产物GA-NH2。
以上三步为相互独立的步骤，可以分别同时进行，其先后顺序也可以互换而对本发明方法没有任何影响。
第四，改性甘草次酸和二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)修饰的海藻酸钠制备：ALG-TBA(0.1g，0.24mmol)溶于DMF中，加入CMPI(61.2mg，0.24mmol)在氮气条件冰水浴中活化1h，常温下加入GA-NH2(30.8mg，0.06mmol)和PtCl2(OH)2(NH3)2(40mg，0.12mmol)，搅拌2d。
第五，肝靶向载铂纳米前药的制备：第四步制备的ALG@GA,Pt(IV)反应液与丙酮混合，混合液以恒定速率滴入蒸馏水中，搅拌过夜后，放入透析袋中透析4天，每8h换一次水。得到纳米粒子(ALG@GA,Pt(IV))。通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测试其载铂量。
第六，肝靶向载铂纳米前药浓缩液的制备：通过离心的方法对第五步得到的ALG@GA,Pt(IV)进行离心处理，离心转速25000转/分钟，时间为1h，得到了适合用于小鼠实验的肝靶向载铂纳米前药浓缩液，通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测试其载铂量。
本发明的优点和有益效果：
本发明通过合理设计，向海藻酸钠上修饰具有肝癌细胞靶向能力的甘草次酸和顺铂前药，利用亲疏水性自组装为肝靶向载铂纳米前药。本发明通过ICP测定不同时间段药物浓度得到该肝靶向载铂纳米前药的药物释放曲线，证明了该纳米前药在没有还原性物质存在下，3天时间仅释放少量药物(<10％)；而在还原性物质存在下可以持续释放较多的药物(3天内释药70％以上)，具有缓释作用。本发明通过MTT细胞毒性实验证明了该肝靶向载铂纳米前药对肝癌细胞HepG2具有较强的毒性，且细胞毒性具有浓度依赖性。本发明肝靶向载铂纳米前药结构简单，制备容易。可以显著提高铂类药物的杀伤作用，具有在胞内还原性物质作用下释放药物的特征，并且可以缓释药物。本发明可能用于治疗肝癌，在生物医学领域有很好的应用前景。
附图说明
图1是肝靶向载铂纳米前药高聚物结构式；
图2是肝靶向载铂纳米前药与还原性物质作用示意图；
图3是肝靶向载铂纳米前药溶液DLS表征粒径图；
图4是肝靶向载铂纳米前药浓缩液DLS表征粒径图；
图5是肝靶向载铂纳米前药药物释放曲线；
图6是不同GA：Pt(IV)投料比纳米前药对细胞毒性的影响；
图7是肝靶向载铂纳米前药MTT实验结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药的制备：
1)四丁基铵海藻酸盐(ALG-TBA)制备：HCl水溶液(0.6M,30mL)加入到乙醇(30mL)中，ALG-Na(2.0g)加入到混合溶液中，在4℃搅拌过夜；抽滤得到ALG-H，依次用乙醇，丙酮洗涤，在40℃真空干燥过夜；将干燥后的海藻酸分散在100mL蒸馏水中，在搅拌条件下逐滴滴加四丁基铵碱(TBAOH)到聚合物完全溶解，调节pH为7.0-10.0，透析，冻干得到白色的ALG-TBA。
2)顺铂前体药物二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)(cis,trans,cis-[PtCl2(OH)2(NH3)2])制备方法：干燥的顺铂cis-[PtCl2(NH3)2](0.20g,6.6*10-4mol)分散在5ml水中，加入10倍过量的H2O2(30％w/v,7.0mL,6.6*10-3mol)，50℃下搅拌1h后降温结晶，过滤后得到黄色透明化合物PtCl2(OH)2(NH3)2。电喷雾电离质谱(ESI-MS):333(M-H+)表征合成成功。
3)乙二胺修饰甘草次酸(GA-NH2)的制备方法：将DCC(5.3g,25.6mmol)和HOBt(3.4g,25.6mmol)溶于二氯甲烷中，室温下搅拌30min。向溶液中加入甘草次酸(10.0g,21.3mmol)搅拌20min。之后加入乙二胺(2.3mL,21.3mmol)，室温搅拌12h。反应液旋转蒸发除去溶剂后使用色谱柱(VCH2Cl2：VMeOH:VNH3H2O＝15:1:1)提纯,之后将产物溶解于乙酸乙酯中，0℃下静置2h，过滤，滤液蒸干、真空干燥后得到白色粉末状产物GA-NH2。电喷雾电离质谱(ESI-MS):513.8(M+H+)表征合成成功。
4)改性甘草次酸二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)修饰的海藻酸钠(GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:2:4)制备方法：ALG-TBA(0.1g)溶于DMF中，加入CMPI(61.2mg，0.24mmol)在氮气条件冰水浴中活化1h，常温下加入GA-NH2(30.8mg，0.06mmol)和PtCl2(OH)2(NH3)2(40mg，0.12mmol)，搅拌2d。
5)改性甘草次酸二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)修饰的海藻酸钠(GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:2:1、GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:2:2、GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:2:8、GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:2:16)制备方法：同步骤4。
6)改性甘草次酸二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)修饰的海藻酸钠(GA:Pt(IV):ALG-TBA＝2:1:2、GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:1:2、GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:4:8、GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:8:16)制备方法：同步骤4。
7)纳米粒子的制备方法：ALG@GA,Pt(IV)反应液与丙酮体积比为1:1混合，混合液以恒定速率滴入蒸馏水中，搅拌过夜后，放入透析袋中透析4天，每8h换一次水。得到纳米粒子——载铂纳米前药(ALG@GA,Pt(IV))。用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测试其载铂量，不同Pt(IV):ALG-TBA投料比对纳米粒子载铂量的影响如表1所示，根据表1结果，当Pt(IV):ALG-TBA＝1:2时，继续增加Pt(IV)投料，载铂量无显著提高。用DLS表征其粒径，其中(GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:2:4)粒径约为160nm，见附图3。
表1不同Pt(IV):ALG-TBA投料比的纳米粒子载铂量
实施例2：用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药浓缩稳定性考察：
肝靶向载铂纳米前药浓缩液的制备：通过离心的方法对实施例1中第7步得到的ALG@GA,Pt(IV)(GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1:2:4)纳米粒子进行离心处理，离心转速25000转/分钟，时间为1h，弃去上清液后，得到了具备小鼠实验能力的载铂类药物纳米粒子浓缩液，其中铂元素浓度为140ug/ml。超声分散摇匀浓缩液，粒径为160nm，用DLS表征，见附图4。证明该纳米粒子具有良好的浓缩稳定性。
实施例3：用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药释药曲线的测定：
分别取1ml肝靶向载铂纳米前药溶液加入70ml含0mM谷胱甘肽(GSH)和10mM GSH的PBS缓冲溶液中，再固定的时间点取出2ml溶液，用ICP测定其浓度，得到药物在不同还原环境下的释放曲线，见附图5。在还原物质存在下药物释放明显增多且存在缓释作用。
实施例4：用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药MTT实验：
1)处于正常状态的HepG2人类肝癌细胞种植在96孔板中，每孔12000细胞，置于培养箱预先培养24h后细胞给药(材料GA:Pt(IV)投料比为1:8至2:1)，给药浓度均为20ug/ml，给药后继续培养24h后加MTT，过4h后要用酶标仪检测细胞存活率(520nm)。结果显示，实验组GA:Pt(IV)＝1：2细胞毒性最高，效果最好。见附图6。
2)处于正常状态的HepG2人类肝癌细胞种植在96孔板中，每孔12000细胞，置于培养箱预先培养24h后细胞给药(材料GA:Pt(IV):ALG-TBA＝1：2：4)，给药浓度分别为1、5、10、15、20、25、30ug/ml，给药后继续培养24h后加MTT，过4h后要用酶标仪检测细胞存活率(520nm)。结果显示，随着给药浓度的提升，细胞毒性明显增强。见附图7。
Claims (4)
1.一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药，其特征在于具有如下结构：以海藻酸钠作为药物载体，同时修饰甘草次酸及四价铂化合物，记为ALG@GA,Pt(IV)；其中，纳米前药的粒径为160-200nm，海藻酸钠上修饰的两种物质甘草次酸及四价铂化合物的摩尔比范围为1:8至2:1；Pt(IV)化合物与海藻酸钠单体摩尔比范围为1:8到2:1。
2.根据权利要求1所述的用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药，其特征在于所述的纳米前药通过简单的化学反应连接顺铂前药Pt(IV)化合物和甘草次酸(ALG@Pt,GA)，利用亲疏水性自组装为纳米粒子所述的纳米前药具有以下特征结构：首先，海藻酸钠作为药物载体，其丰富的羧基提供了所需反应位点的同时可有效防止蛋白的非特异性吸附，提高药物血液稳定性；其次，甘草次酸具有肝癌细胞靶向性，可实现细胞对纳米粒子的高效包吞；再次，Pt(IV)化合物活性弱，与血清白蛋白结合的能力低，毒副作用小，通过酯键连于载体上，能够通过胞内的还原性物质的作用断键，释放出Pt(IV)并还原为毒性更大的Pt(II)化合物，完成胞内药物的有效释放，减少在血液中的泄漏；纳米前药的粒径在200纳米以内，可通过EPR效应实现被动靶向。
3.一种权利要求1所述用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
第一，四丁基铵海藻酸盐(ALG-TBA)制备：首先将海藻酸钠粒子替换为海藻酸，再将干燥的海藻酸与四丁基铵碱发生酸碱中和反应，得到四丁基铵海藻酸盐；
第二，顺铂前体药物二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)(cis,trans,cis-[PtCl2(OH)2(NH3)2])制备：在顺铂的水溶液中，加入过量的30％过氧化氢溶液，反应在50℃下进行1-2h，反应液中冷却结晶，得到顺铂的前体药物二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)，用电喷雾电离质谱(ESI-MS)确认其结构；
第三，乙二胺修饰甘草次酸(GA-NH2)的制备：反应在二环己基碳二亚胺(DCC)失水剂和1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下，甘草次酸与乙二胺发生酰胺化反应，得到GA-NH2，利用电喷雾电离质谱(ESI-MS)确认其结构；
以上三步为相互独立的步骤，可以分别同时进行，其先后顺序也可以互换而对本发明方法没有任何影响；
第四，改性甘草次酸二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)修饰的海藻酸钠制备：用二甲基甲酰胺(DMF)溶解ALG-TBA后，先加入2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)活化1h，再加入GA-NH-NH2和PtCl2(OH)2(NH3)2分别发生酰胺化反应和酯化反应，得到甘草次酸和顺铂前药修饰的海藻酸钠(ALG@GA,Pt(IV))；
第五，肝靶向载铂纳米前药的制备：将甘草次酸和顺铂前药修饰的海藻酸钠(ALG@GA,Pt(IV))反应液与丙酮按1:2至2:1的比例混合，混合液以恒定速度滴入蒸馏水中，搅拌过夜后，放入透析袋中透析4天，得到纳米粒子——载铂纳米前药(ALG@GA,Pt(IV))；经电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测试得载铂量为27.4ug/ml。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于该方法还包括如下步骤：
第六，肝靶向载铂纳米前药浓缩液的制备：通过离心的方法对第五步得到的载铂纳米前药ALG@GA,Pt(IV)进行离心处理，离心转速25000转/分钟，时间为1h，得到了可用于小鼠实验的载铂类药物纳米粒子浓缩液，其中铂元素浓度为140ug/ml。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610668586.8A CN106267229B (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610668586.8A CN106267229B (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106267229A true CN106267229A (zh) | 2017-01-04 |
| CN106267229B CN106267229B (zh) | 2019-09-10 |
Family
ID=57671120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610668586.8A Expired - Fee Related CN106267229B (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106267229B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107445818A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-12-08 | 国家纳米科学中心 | 一种顺铂‑氟比洛芬前药及其制备方法和应用 |
| CN108743963A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-11-06 | 华中科技大学 | 一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用 |
| CN108904447A (zh) * | 2018-08-15 | 2018-11-30 | 烟台大学 | 一种肝肿瘤靶向载体材料、胶束制剂及其制备方法 |
| CN110101848A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-08-09 | 天津大学 | 一种逆转肿瘤细胞顺铂耐药纳米药物及其制备方法和应用 |
| CN110974973A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-10 | 中国科学院过程工程研究所 | 阳离子聚前药聚合物、其制备方法及应用 |
| CN113351258A (zh) * | 2020-03-04 | 2021-09-07 | 福建医科大学 | 一种由海藻酸钠作为配体修饰的铂纳米粒子及其氧化酶活性 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101549158A (zh) * | 2009-05-08 | 2009-10-07 | 南开大学 | 一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法 |
| CN102120036A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-07-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 |
| CN102836435A (zh) * | 2012-09-20 | 2012-12-26 | 南开大学 | 基于海藻酸钠的pH敏感型肝靶向复合纳米给药系统及制备方法 |
| CN105713046A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-06-29 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-08-12 CN CN201610668586.8A patent/CN106267229B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101549158A (zh) * | 2009-05-08 | 2009-10-07 | 南开大学 | 一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法 |
| CN102120036A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-07-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 |
| CN102836435A (zh) * | 2012-09-20 | 2012-12-26 | 南开大学 | 基于海藻酸钠的pH敏感型肝靶向复合纳米给药系统及制备方法 |
| CN105713046A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-06-29 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHUANGNIAN ZHANG，ET AL.: "Doxorubicin-loaded glycyrrhetinic acid-modified alginate nanoparticles for liver tumor chemotherapy", 《BIOMATERIALS》 * |
| SHANTA DHAR，ET AL.: "Polyvalent oligonucleotide gold nanoparticle conjugates as delivery vehicles for platinum(IV) warheads", 《J.AM.CHEM.SOC.》 * |
| 郭华等: "基于海藻酸钠衍生物的肝靶向纳米前药的构建及抗肿瘤活性研究", 《高等学校化学学报》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107445818A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-12-08 | 国家纳米科学中心 | 一种顺铂‑氟比洛芬前药及其制备方法和应用 |
| CN107445818B (zh) * | 2017-07-27 | 2020-08-11 | 国家纳米科学中心 | 一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用 |
| CN108743963A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-11-06 | 华中科技大学 | 一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用 |
| CN108904447A (zh) * | 2018-08-15 | 2018-11-30 | 烟台大学 | 一种肝肿瘤靶向载体材料、胶束制剂及其制备方法 |
| CN108904447B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-10-30 | 烟台大学 | 一种肝肿瘤靶向载体材料、胶束制剂及其制备方法 |
| CN110101848A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-08-09 | 天津大学 | 一种逆转肿瘤细胞顺铂耐药纳米药物及其制备方法和应用 |
| CN110974973A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-10 | 中国科学院过程工程研究所 | 阳离子聚前药聚合物、其制备方法及应用 |
| CN113351258A (zh) * | 2020-03-04 | 2021-09-07 | 福建医科大学 | 一种由海藻酸钠作为配体修饰的铂纳米粒子及其氧化酶活性 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106267229B (zh) | 2019-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106267229B (zh) | 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 | |
| Hu et al. | Oxygen-generating hybrid polymeric nanoparticles with encapsulated doxorubicin and chlorin e6 for trimodal imaging-guided combined chemo-photodynamic therapy | |
| Sun et al. | Photodynamic PEG-coated ROS-sensitive prodrug nanoassemblies for core-shell synergistic chemo-photodynamic therapy | |
| CN103751795B (zh) | 透明质酸‑抗肿瘤药偶联物及复合纳米粒组合物的制备和应用 | |
| CN103705940B (zh) | 一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用 | |
| CN105833289A (zh) | 一种线粒体靶向的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 | |
| CN103705943B (zh) | 一种还原响应型聚乙二醇化药物纳米组合物的制备及其应用 | |
| CN106139144A (zh) | 一种具有协同抗肿瘤特性的透明质酸修饰的金‑碳纳米球及其制备方法与应用 | |
| Bao et al. | Nanoscale metal–organic framework composites for phototherapy and synergistic therapy of cancer | |
| CN104055751A (zh) | 一种长循环和靶向协同的多功能抗肿瘤靶向纳米药物载体 | |
| CN105968373A (zh) | 一种含两性离子的多重酸敏感抗肿瘤载药胶束及其制备方法和应用 | |
| CN110408047B (zh) | 纳米配位聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN107137716A (zh) | 一种聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元载药纳米粒子的制备 | |
| CN106581693A (zh) | 一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用 | |
| CN104530256A (zh) | 透明质酸维生素e琥珀酸酯聚合物及其制备和用途 | |
| CN104910252A (zh) | 一种基于树状分子的pH响应型脂质及其制备方法与应用 | |
| CN113952463B (zh) | 一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用 | |
| CN114748639B (zh) | 一种光敏剂-羟烷基淀粉-多肽偶联的两亲性大分子化合物、纳米载药系统及其制备方法 | |
| CN101991860A (zh) | 泊洛沙姆-羧酸类药物偶联物及其制备方法与应用 | |
| Chen et al. | Cooperative coordination-mediated multi-component self-assembly of “all-in-one” nanospike theranostic nano-platform for MRI-guided synergistic therapy against breast cancer | |
| CN111135299A (zh) | 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 | |
| Yi et al. | Synthesis, characterization, and formulation of poly-puerarin as a biodegradable and biosafe drug delivery platform for anti-cancer therapy | |
| CN107335063A (zh) | 一种抗癌生物膜纳米靶向配质体及其制备方法与应用 | |
| Wang et al. | Investigating the crucial roles of aliphatic tails in disulfide bond-linked docetaxel prodrug nanoassemblies | |
| CN103800915B (zh) | 一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190910 |