CN107445818B - 一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107445818B
CN107445818B CN201710624708.8A CN201710624708A CN107445818B CN 107445818 B CN107445818 B CN 107445818B CN 201710624708 A CN201710624708 A CN 201710624708A CN 107445818 B CN107445818 B CN 107445818B
Authority
CN
China
Prior art keywords
flurbiprofen
cisplatin
prodrug
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710624708.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107445818A (zh
Inventor
梁兴杰
李婵
谭竞杰
李书仪
任磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Center for Nanosccience and Technology China
Original Assignee
National Center for Nanosccience and Technology China
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Center for Nanosccience and Technology China filed Critical National Center for Nanosccience and Technology China
Priority to CN201710624708.8A priority Critical patent/CN107445818B/zh
Publication of CN107445818A publication Critical patent/CN107445818A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107445818B publication Critical patent/CN107445818B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种顺铂‑氟比洛芬前药及其制备方法和应用，所述顺铂‑氟比洛芬前药为四价铂前药，在四价铂的两个轴向位置上连接了抗炎药物氟比洛芬。所述的顺铂‑氟比洛芬前药的制备方法包括：(1)氟比洛芬与草酰氯反应得到氟比洛芬酰氯；(2)氟比洛芬酰氯与二氯二羟基二氨合铂反应得到所述顺铂‑氟比洛芬前药。本发明制备的顺铂‑氟比洛芬前药在细胞环境下，能够被细胞内的还原性分子如谷胱甘肽等还原，释放出一分子顺铂和两分子氟比洛芬，顺铂会损伤DNA，而氟比洛芬能够发挥抗炎作用，两者通过前药的连接方式在细胞内同时同位置释放，可能逆转肿瘤细胞对于顺铂的耐药性，从而协同杀死肿瘤，增强抗肿瘤效果。

Description

一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种化学前药及其制备方法和应用。
背景技术
顺铂作为无机药物化学领域的代表性药物，自1978年被美国食品和药物管理局(FDA)批准使用以来，已被用于卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌等多种实体肿瘤的临床一线化疗，是临床应用最广泛的广谱抗癌药之一。其作用机制为：顺铂进入细胞被活化后，与细胞核内DNA结合，形成加合物，抑制DNA的转录和复制，从而诱导细胞凋亡。顺铂疗效显著，但其缺点也很明显，比如剂量限制性毒性(耳毒性、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制等)，严重的胃肠道反应(恶心、呕吐等)，其中先天性或获得性耐药是限制顺铂临床应用的最主要因素。顺铂的耐药性主要来源于以下三个方面：细胞内药物积累的减少，细胞内药物失活的增加，DNA损伤修复/损伤耐受。如何逆转顺铂耐药从而扩宽顺铂在临床上的应用范围一直是科学研究的热点和焦点问题，目前，研究人员主要从四方面逆转顺铂的耐药性：a提高到达肿瘤部位的顺铂含量，比如采用纳米载体输送顺铂等；b顺铂与其他靶向肿瘤细胞的分子药物联合使用，典型的分子靶向药物包括：阿瓦斯汀、赫赛汀等；c顺铂与针对顺铂耐药机制的抑制剂联合使用，典型的抑制剂包括：地西他滨、TLK286等；d针对顺铂的耐药机制，改进顺铂结构，开发新的铂类抗肿瘤药物。
环氧合酶是人体前列腺素合成的限速酶，包括两种亚型：COX-1和COX-2。COX-1被称为组成型环氧合酶，存在于大多数组织细胞中，催化合成前列腺素维持机体正常功能；COX-2被称为诱导型环氧合酶，在正常组织细胞内不表达或表达水平较低，但其已被证实在多种恶性肿瘤中表达增加，例如：结肠直肠癌，前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌等。有研究表明，环氧合酶(特别是COX-2)的表达与肿瘤的耐药性相关，耐药机制可能包括上调多药耐药蛋白相关含量，影响细胞凋亡，促进细胞粘附介导耐药等。因此，若能抑制癌细胞中环氧合酶(特别是COX-2)的表达，那么很有可能逆转其对于顺铂的耐药性。
氟比洛芬为常见的非甾体类抗炎药，价格便宜，有良好的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、神经炎、喉炎、咽炎、支气管炎等。重要的是氟比洛芬的作用靶点为环氧合酶，这为研究提供了基础条件。
CN200710036747.2公开了一种α,β-聚(L-天冬酰胺)氨基酸衍生物-顺铂大分子前药，制备的大分子顺铂前药具有靶向性的治疗效果，降低了药物的毒副作用；CN201710137933.9公开了一种乏氧改善的顺铂前药脂质体制剂及其制备方法与应用，协同顺铂增强治疗肿瘤效果；CN201610668586.8公开了一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法，利用自组装技术产生良好的血液稳定性及细胞内缓释效果。但是以上公开的方法并不具有逆转耐药性的效果，并不能更有效的提升药物治疗效果。
因此，我们期望开发出一种能够有效逆转顺铂耐药性，协同效果显著的新型铂类药物，摆脱耐药性的瓶颈，从而能有效杀死癌细胞，提升治疗效果。
发明内容
针对现有技术的的不足，本发明的目的在于提供一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种顺铂-氟比洛芬前药，所述顺铂-氟比洛芬前药具有如下结构：
Figure BDA0001362384500000031
在本发明中，所述顺铂-氟比洛芬前药，为四价铂前药。本发明通过化学键将氟比洛芬连接在顺铂轴向形成一种顺铂前药，以前药方式保证顺铂和氟比洛芬同时进入细胞，发挥协同作用，增强抗肿瘤的效果，该种前药极有可能是通过抑制环氧合酶来逆转肿瘤细胞对于顺铂的耐药性，从而有效杀死癌症细胞。
另一方面，本发明提供一种顺铂-氟比洛芬前药的制备方法，其具体制备方法如下两步：
(1)氟比洛芬与草酰氯反应得到氟比洛芬酰氯；
(2)氟比洛芬酰氯与二氯二羟基二氨合铂反应得到所述顺铂-氟比洛芬前药。
优选地，步骤(1)和步骤(2)所述反应在保护性气体保护下进行，所述保护性气体可以是氩气，氦气，氮气等，优选氮气。
优选地，步骤(1)所述氟比洛芬与草酰氯的摩尔比为1:4-1:50，例如1:4、1:5、1:6、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18、1:20、1:23、1:25、1:28、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50，优选1:10-1:20。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为50-80℃，例如50℃，54℃，58℃，65℃，70℃，73℃，76℃，80℃，优选65-75℃，进一步优选70℃。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为0.5-5小时，例如0.5小时，0.8小时，1小时，1.4小时，2.5小时，3.7小时，4.6小时，5小时，优选1小时。
优选地，步骤(1)所述草酰氯既作为反应原料又作为反应溶剂。
优选地，根据步骤(1)，步骤(2)所述氟比洛芬酰氯与二氯二羟基二氨合铂的摩尔比为5:1-30:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、23:1、25:1、28:1或30:1，优选10:1-25:1。
优选地，步骤(2)所述反应在避光条件下进行。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为50-80℃，例如50℃，56℃，64℃，70℃，75℃，80℃，优选65-75℃，进一步优选70℃
优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-5小时，例如1小时，1.6小时，2小时，2.7小时，3.4小时，4.5小时，5小时，优选2小时。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水丙酮或无水甲醇中的一种或至少两种的组合。
另一方面，本发明的另一目的在于提供一种所述顺铂-氟比洛芬前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明制备的顺铂-氟比洛芬前药在细胞环境下，能够被细胞内的还原性分子如谷胱甘肽等还原，释放出一分子顺铂和两分子氟比洛芬，顺铂会损伤DNA，而氟比洛芬能够发挥抗炎作用，两者通过前药的连接方式在细胞内同时同位置释放，可能逆转肿瘤细胞对于顺铂的耐药性，从而协同杀死肿瘤，增强抗肿瘤效果。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的顺铂-氟比洛芬前药的核磁共振氢谱图。
图2是本发明实施例1得到的顺铂-氟比洛芬前药的质谱图。
图3是本发明实施例2得到的顺铂-氟比洛芬前药的质谱图。
图4是本发明实施例5中顺铂-氟比洛芬前药的细胞毒性测定结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例中，氟比洛芬购自百灵威科技有限公司，顺铂购自大连美仑生物技术有限公司，草酰氯购自Alfa Aesar，铂羟基(Pt(NH3)2(OH)2Cl2)由本实验室参照现有技术合成。核磁谱图通过Bruker公司的核磁共振谱仪(AVANCE III HD 400)测试得到，质谱图通过Theremo Fisher Scientific公司的液相色谱-质谱连用仪(Q-Exactive)测试得到。细胞活力测定通过连续光谱多功能酶标仪(Tecan infinite M200)检测。顺铂耐药型人源肝癌细胞BEL7404-CP20来自美国国立卫生院Michael M.Gottesman实验室馈赠。
实施例1
本实例通过包括如下步骤的方法制备顺铂-氟比洛芬前药。
(1)在三口烧瓶中加入1005.94mg(4.12mmol)氟比洛芬，通N2半小时。
(2)向三口烧瓶中加入草酰氯(使得氟比洛芬与草酰氯的摩尔比为1:10)，升温至70℃，加热、搅拌、回流1h，冷却至室温，得到黄色透明液体。
(3)将步骤(2)中得到的黄色透明液体转移至茄型瓶中，旋蒸除去草酰氯，得到黄色油状液体；加入6mL无水四氢呋喃(THF)，旋蒸除去；重复此步骤两次。
(4)向步骤(3)中的茄型瓶中加入69.3mg(0.207mmol)二氯二羟基二氨合铂(Pt(NH3)2(OH)2Cl2)，6mL四氢呋喃(THF)，在避光的条件下，升温至70℃，加热、搅拌、回流2h，瓶中得到浅黄色沉淀；冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃(THF)。
(5)向步骤(4)中的茄型瓶中加入5ml丙酮，25ml超纯水，放入4℃冰箱中避光过夜。
(6)旋蒸除去丙酮，倾倒出上层悬浊液，旋蒸除去剩余的水，得到干燥的浅黄色产物。
(7)向步骤(6)的茄型瓶中加入约8ml冷乙醚重悬产物，抽滤，冷乙醚洗涤两次，抽干后得到最终浅黄色产物(产物避光保存)。最终产率为：92.3％。
对本实施例制备得到的顺铂-氟比洛芬前药利用核磁共振氢谱和质谱进行表征。
核磁共振氢谱(1H NMR)方法如下：将适量实施例1的终产物溶于550μL d6-DMSO中，并通过核磁共振谱仪进行核磁氢谱(1H NMR)分析，得到核磁谱图如图1所示。结果显示，成功合成顺铂-氟比洛芬前药。
质谱(ESI-MS)方法如下：将适量实施例1的终产物分别溶于HPLC级的甲醇，并通过液相色谱-质谱连用仪进行分析，得到质谱图如图2所示。结果显示，成功合成顺铂-氟比洛芬前药。
实施例2
本实例通过包括如下步骤的方法制备顺铂-氟比洛芬前药。
(1)在三口烧瓶中加入1005.94mg(4.12mmol)氟比洛芬，通N2半小时。
(2)向三口烧瓶中加入草酰氯(使得氟比洛芬与草酰氯的摩尔比为1:20)，升温至70℃，加热、搅拌、回流2h，冷却至室温，得到黄色透明液体。
(3)将步骤(2)中得到的黄色透明液体转移至茄型瓶中，旋蒸除去草酰氯，得到黄色油状液体；加入5mL四氢呋喃(THF)，旋蒸除去；重复此步骤两次。
(4)向步骤(3)中的茄型瓶中加入46.0mg(0.137mmol)二氯二羟基二氨合铂(Pt(NH3)2(OH)2Cl2)，6mL四氢呋喃(THF),在避光的条件下，升温至70℃，加热、搅拌、回流3h，瓶中得到浅黄色沉淀；冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃(THF)。
(5)向步骤(4)中的茄型瓶中加入5ml丙酮，25ml超纯水，放入4℃冰箱中避光过夜。
(6)旋蒸除去丙酮，倾倒出上层悬浊液，旋蒸除去剩余的水，得到干燥的浅黄色产物。
(7)向步骤(6)的茄型瓶中加入约8ml冷乙醚重悬产物，抽滤，冷乙醚洗涤两次，抽干后得到最终浅黄色产物(产物避光保存)。最终产率为：89.7％。
同样对实施例2制备得到的产物进行核磁共振氢谱(1H NMR)表征，以及质谱表征，实施例2制备产物的质谱表征结果如图3所示，结果显示，该实施例同样成功合成了顺铂-氟比洛芬前药。
实施例3
本实例通过包括如下步骤的方法制备顺铂-氟比洛芬前药。
(1)在三口烧瓶中加入1005.94mg(4.12mmol)氟比洛芬，通N2半小时。
(2)向三口烧瓶中加入草酰氯(使得氟比洛芬与草酰氯的摩尔比为1:4)，升温至50℃，加热、搅拌、回流0.5h，冷却至室温，得到黄色透明液体。
(3)将步骤(2)中得到的黄色透明液体转移至茄型瓶中，旋蒸除去草酰氯，得到黄色油状液体；加入6mL四氢呋喃(THF)，旋蒸除去；重复此步骤两次。
(4)向步骤(3)中的茄型瓶中加入138.6mg(0.414mmol)二氯二羟基二氨合铂(Pt(NH3)2(OH)2Cl2)，6mL四氢呋喃(THF)，在避光的条件下，升温至50℃，加热、搅拌1h，瓶中得到浅黄色沉淀；冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃(THF)。
(5)向步骤(4)中的茄型瓶中加入5ml丙酮，25ml超纯水，放入4℃冰箱中避光过夜。
(6)旋蒸除去丙酮，倾倒出上层悬浊液，旋蒸除去剩余的水，得到干燥的浅黄色产物。
(7)向步骤(6)的茄型瓶中加入约8ml冷乙醚重悬产物，抽滤，冷乙醚洗涤两次，抽干后得到最终浅黄色产物(产物避光保存)。最终产率为：92.3％。
实施例4
本实例通过包括如下步骤的方法制备顺铂-氟比洛芬前药。
(1)在三口烧瓶中加入1005.94mg(4.12mmol)氟比洛芬，通N2半小时。
(2)向三口烧瓶中加入草酰氯(使得氟比洛芬与草酰氯的摩尔比为1:50)，升温至80℃，加热、搅拌、回流5h，冷却至室温，得到黄色透明液体。
(3)将步骤(2)中得到的黄色透明液体转移至茄型瓶中，旋蒸除去草酰氯，得到黄色油状液体；加入6mL四氢呋喃(THF)，旋蒸除去；重复此步骤两次。
(4)向步骤(3)中的茄型瓶中加入69.3mg(0.259mmol)二氯二羟基二氨合铂(Pt(NH3)2(OH)2Cl2)，6mL四氢呋喃(THF)，在避光的条件下，升温至80℃，加热、搅拌、回流5h，瓶中得到浅黄色沉淀；冷却至室温，旋蒸除去四氢呋喃(THF)。
(5)向步骤(4)中的茄型瓶中加入5ml丙酮，25ml超纯水，放入4℃冰箱中避光过夜。
(6)旋蒸除去丙酮，倾倒出上层悬浊液，旋蒸除去剩余的水，得到干燥的浅黄色产物。
(7)向步骤(6)的茄型瓶中加入约8ml冷乙醚重悬产物，抽滤，冷乙醚洗涤两次，抽干后得到最终浅黄色产物(产物避光保存)。最终产率为：92.3％。
实施例5
本实施例中对实施例1中合成的顺铂-氟比洛芬前药的细胞毒性进行测定，方法如下：选用人源肝癌顺铂耐药细胞株BEL7404-CP20进行检测，将BEL7404-CP20细胞种于96孔板，细胞浓度为4×103/孔，培养基体积为100μL/孔，在5％CO2，37℃条件下培养24h。而后弃去原有培养基，加入含有不同浓度(浓度设定：50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM、0.39μM、0.195μM)顺铂-氟比洛芬前药、顺铂、氟比洛芬或顺铂/氟比洛芬机械共混的新鲜培养基(100μL/孔)，继续培养48h。48h后，弃去原有培养基，加入含有MTT的新鲜培养基(100μL/孔)，共孵育4h后，用酶标仪测定每孔在570nm和633nm处的吸光度值，计算细胞活性。BEL7404-CP20的细胞存活曲线如图4所示。结果显示，对于BEL7404-CP20，前药组的杀伤效果明显强于相同浓度的顺铂、氟比洛芬以及顺铂/氟比洛芬物理共混组，其IC50值明显下降。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (14)

1.一种顺铂-氟比洛芬前药，其特征在于，所述顺铂-氟比洛芬前药具有如下结构：
Figure FDA0002410655260000011
2.根据权利要求1所述的顺铂-氟比洛芬前药的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)氟比洛芬与草酰氯在保护性气体保护下反应得到氟比洛芬酰氯；
(2)氟比洛芬酰氯与二氯二羟基二氨合铂在保护性气体保护下避光反应得到所述顺铂-氟比洛芬前药。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述保护性气体为氮气。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氟比洛芬与草酰氯的摩尔比为1:4-1:50。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氟比洛芬与草酰氯的摩尔比为1:10-1:20。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为50-80℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的时间为0.5-5小时。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述草酰氯既作为反应原料又作为反应溶剂。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氟比洛芬酰氯与二氯二羟基二氨合铂的摩尔比为5:1-30:1。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氟比洛芬酰氯与二氯二羟基二氨合铂的摩尔比为10:1-25:1。
11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为50-80℃。
12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的时间为1-5小时。
13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水丙酮或无水甲醇中的一种或至少两种的组合。
14.根据权利要求1所述的顺铂-氟比洛芬前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201710624708.8A 2017-07-27 2017-07-27 一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用 Active CN107445818B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710624708.8A CN107445818B (zh) 2017-07-27 2017-07-27 一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710624708.8A CN107445818B (zh) 2017-07-27 2017-07-27 一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107445818A CN107445818A (zh) 2017-12-08
CN107445818B true CN107445818B (zh) 2020-08-11

Family

ID=60489106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710624708.8A Active CN107445818B (zh) 2017-07-27 2017-07-27 一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107445818B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112442091B (zh) * 2019-09-04 2022-11-29 天津医科大学 复制蛋白a靶向的铂类化合物
CN111205331B (zh) * 2020-02-24 2021-06-15 南京大学 一种具有抗耐药性功能的抗肿瘤四价铂配合物及制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101007175A (zh) * 2007-01-23 2007-08-01 华东师范大学 α,β－聚(L－天冬酰胺)氨基酸衍生物－顺铂大分子前药、制备及用途
CN106267229A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 南开大学 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法
CN106798730A (zh) * 2017-03-09 2017-06-06 苏州大学 一种乏氧改善的顺铂前药脂质体制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3129017A4 (en) * 2014-04-08 2017-11-08 University of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondria-targeting platinum(iv) prodrug
CN106692055A (zh) * 2017-03-20 2017-05-24 国家纳米科学中心 一种纳米药物组合物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101007175A (zh) * 2007-01-23 2007-08-01 华东师范大学 α,β－聚(L－天冬酰胺)氨基酸衍生物－顺铂大分子前药、制备及用途
CN106267229A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 南开大学 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法
CN106798730A (zh) * 2017-03-09 2017-06-06 苏州大学 一种乏氧改善的顺铂前药脂质体制剂及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COX-2 specific inhibitors enhance the cytotoxic effects of pemetrexed in mesothelioma cell lines;Sara L.O"Kanea,et al.;《Lung Cancer》;20100228;第67卷(第2期);第160-165页 *
Enhancement of chemotherapeutic drug toxicity to human tumour cells in vitro by a subset of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs);C.P.Duffy,et al.;《European Journal of Cancer》;19980731;第34卷(第8期);第1250-1259页 *
Tramadol and Flurbiprofen Depress the Cytotoxicity of Cisplatin via Their Effects on Gap Junctions;Bo He,et al.;《Clinical Cancer Research》;20090901;第15卷(第18期);第5803-5810页 *
环氧合酶-2 抑制剂联合顺铂对卵巢癌;辛兵，刘贵鹏;《实用肿瘤杂质》;20140210;第29卷(第1期);第83-87页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107445818A (zh) 2017-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gondolova et al. Synthesis, crystal structure and biological evaluation of spectroscopic characterization of Ni (II) and Co (II) complexes with N‐salicyloil‐N′‐maleoil‐hydrazine as anticholinergic and antidiabetic agents
Shtemenko et al. Synthesis, X-ray structure, interactions with DNA, remarkable in vivo tumor growth suppression and nephroprotective activity of cis-tetrachloro-dipivalato dirhenium (III)
CN103450281B (zh) 一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(ii)配合物及其合成方法和应用
Castan et al. Platinum and palladium complexes of 3-methyl orotic acid: A route toward palladium complexes with good antitumor activity
Komarnicka et al. Copper (I) complexes with phosphines P (p-OCH3-Ph) 2CH2OH and P (p-OCH3-Ph) 2CH2SarGly. Synthesis, multimodal DNA interactions, and prooxidative and in vitro antiproliferative activity
CN102268046B (zh) 基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物及其合成方法和应用
CN109293702B (zh) 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用
CN107445818B (zh) 一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用
CN111393483B (zh) 一种四价铂萘酰亚胺配合物、其制备方法及应用
WO2023155688A1 (zh) 轴向含有3-溴丙酮酸配体的口服Pt（Ⅳ）抗癌前药
Saad et al. Greener solid state synthesis of nano-sized mono and homo bi-nuclear Ni (II), Co (II), Mn (II), Hg (II), Cd (II) and Zn (II) complexes with new sulfa ligand as a potential antitumour and antimicrobial agents
Chen et al. Synthesis and in vitro anti-bladder cancer activity evaluation of quinazolinyl-arylurea derivatives
Milenković et al. Synthesis, characterisation and biological activity of Co (III) complex with the condensation product of 2-(diphenylphosphino) benzaldehyde and ethyl carbazate
Li et al. Albumin-encapsulated nanoparticles of naproxen platinum (IV) complexes with inflammation inhibitory competence displaying effective antitumor activities in vitro and in vivo
CN107629089A (zh) 高活性的他克林‑铂(ii)配合物及其合成方法和应用
Niu et al. Synthesis and structural characterization of Schiff base copper (II) complexes with Helicobacter pylori urease inhibitory activities
Wang et al. Glucose-conjugated platinum (IV) complexes as tumor-targeting agents: design, synthesis and biological evaluation
Liu et al. Synthesis, crystal structure, DNA interaction and cytotoxicity of a dinuclear nickel (II) complex with 5, 7-dichloro-8-hydroxylquinoline
Deng et al. Novel Pt (ii) complexes with modified aroyl-hydrazone Schiff-base ligands: synthesis, cytotoxicity and action mechanism
Shams Abyaneh et al. Improving of anticancer activity and solubility of cisplatin by methylglycine and methyl amine ligands against human breast adenocarcinoma cell line
CN113698435A (zh) 一类含有p53-MDM2抑制剂的四价铂配合物及其制备方法与应用
Selin et al. Synthesis and spectral characterization of the first fluorescein-tagged iron (ii) clathrochelates, their supramolecular interactions with globular proteins, and cellular uptake
Zaki et al. Synthesis and crystal structure elucidation of new copper (II)-based chemotherapeutic agent coupled with 1, 2-DACH and orthovanillin: Validated by in vitro DNA/HSA binding profile and pBR322 cleavage pathway
Li et al. Synthesis and biological evaluation of a novel class of coumarin derivatives
Zhou et al. Study on the cytotoxic activity of platinum (II) complexes of (1R, 2R)-N1-cyclopentyl-1, 2-cyclohexanediamine with substituted malonate derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant