CN106138990A - 一种乳癖康固体分散体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种乳癖康固体分散体制剂，将处方量的夏枯草、橘叶、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙先进行水蒸气回流提取挥发油药效成分并制成脂质体，将药液过滤浓缩成稠膏，药渣再次用乙醇回流提取一次，合并两次药膏，用55％乙醇醇沉除去提取物中的淀粉、鞣质、树脂等杂质，再将提取的药膏与载体材料聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，本发明制成的乳癖康制剂方法简单、提取活性成分更为充分，起效快，药物生物用度高，药效时间长、治疗效果更为显著，为临床提供了更为安全有效的治疗方案。

Description

一种乳癖康固体分散体制剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种乳癖康固体分散制剂及其制备方法。

技术背景：

乳腺增生又名乳腺小叶增生、乳腺囊性慢性纤维增生等病，以乳房肿块和疼痛为两大主症，属乳腺结构不良病变。主要包括单纯性乳腺增生症和乳腺囊性增生症两种，是中青年妇女的常见病，多发病。其发病年龄主要集中在25-50岁，约占全部乳腺疾病的75％以上，居乳房疾病的首位。且近年来发病率仍呈上升趋势。乳腺增生的发病机制和发病规律尚不明确，大部分学者认为乳腺增生的发生是由于卵巢内分泌功能紊乱，黄体素分泌减少，雌激素相对增多，因而引起乳腺导管及小叶上皮随月经来潮周期而发生增生变厚。乳腺增生疾病病程长，具有发病率高、治愈难、易复发、可癌变的特点，严重影响患者的身心健康。因此，乳腺增生疾病受到越来越多国内外相关专家的高度重视，并已经为妇科领域的研究热点。

目前，西药治疗乳腺增生的药物主要有激素类、碘制剂及其他对症治疗药物。但大对数西药效果不太明显、副作用大，价格昂贵。中医依据辩证论治，针药结合，内外兼治，治疗乳腺增生病，疗效确切且无副作用，发挥了中医药的巨大优势。因此，加速开发疗效好、安全性高的治疗乳腺增生的药物是目前医药界的首要任务之一。

乳癖康胶囊处方来源于治疗乳腺增生的临床经验方，本方由夏枯草、橘叶、丹参、红花、香附、郁金、皂角刺、地龙8味药物组成，具有疏肝理气，活血化淤的功效。用于肝气郁结，气滞血瘀所致的乳腺增生，乳房胀痛。申请号为03124458.0、发明名称为：乳癖康丸及制备方法，申请号为03118940.7、发明名称为：乳癖康颗粒及制备方法的发明专利申请分别公开了乳癖康完及乳癖康颗粒的制备方法，两者的药物处方及活性成分的提取步骤基本相同，只是制备出的制剂剂型不同，具有舒肝解郁，活血解毒，软坚散结之功效，用于肝气郁结，毒瘀互阻所致的乳腺增生，乳腺炎等症的治疗。专利号200610150099.9、发明名称为：乳癖康胶囊的制备方法，公开了乳癖康胶囊的制备方法，将乳癖康制成胶囊剂，解决了口感与气味差的问题。但目前上市的乳癖康制剂由于制剂提取工艺过于简单，提取有效成分不充分，提取的药膏粘稠度较大，溶出速度慢，溶出度和生物利用度较低，使得药物起效慢，药效低，服用剂量较大等缺陷，使得该药的临床应用范围和规模化生产受到了限制。

发明内容：

本发明的目的是为了克服乳癖康制剂现有技术中的缺陷，提供了一种乳癖康固体分散体制剂及其制备方法，制成的制剂药物起效快、生物利用度高，治疗效果更为显著。为实现本发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种乳癖康固体分散体制剂，按重量份计，由以下原料药及辅料配比制备而成：夏枯草350-700份、橘叶350-700份、红花150-300份、郁金100-250份、皂角刺150-350份、香附150-300份、地龙100-300份、聚乙烯吡咯烷酮200-400份、β-环糊精30-50份；

具体地，本发明提供了一种乳癖康固体分散体制剂，按重量份计，由以下原料药及辅料配比制备而成：夏枯草500份、橘叶500份、红花200份、郁金200份、皂角刺200份、香附200份、地龙200份、聚乙烯吡咯烷酮200份、β-环糊精40份；

本发明的又一目的是提供一种乳癖康固体分散体制剂的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将中药成分：夏枯草350-700份、橘叶350-700份、红花150-300份、郁金100-250份、皂角刺150-350份、香附150-300份、地龙100-300份粉碎，加8倍量的浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏5倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量3000～8000滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏；

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用30-50份的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体；

(4)取200-400份聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入4-6倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体；

(5)将步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，再加入适量的药物辅料制成药学上可以接受的各种制剂。

具体地，本发明所述的一种乳癖康固体分散体制剂的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将中药成分：夏枯草500份、橘叶500份、红花200份、郁金200份、皂角刺200份、香附200份、地龙200份粉碎，加8倍量的浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏5倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量5000滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏；

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用40份的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体；

(4)取300份聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入5倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体；

(5)将步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，再加入适量的药物辅料制成药学上可以接受的各种制剂。

本发明所述的制剂可以制成颗粒剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂，优选制成胶囊剂。

当制成胶囊剂，通过以下方法制备而成：将步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，再加入适量的淀粉制成颗粒，装胶囊，即得乳癖康胶囊。

本发明的的有益效果是：为克服现有技术中，乳癖康制剂大多存在起效慢、生物利用度不高，药效不足，服用剂量大等缺点，本发明人通过对其处方提取工艺的二次开发研究和对其制剂学研究，通过反复的试验探究，最终得到本发明技术方案，该技术方案采用将处方量的夏枯草、橘叶、红花、郁金、皂角刺、香附、地龙先进行水蒸气回流提取挥发油药效成分并制成脂质体，将药液过滤浓缩成稠膏，药渣再次用乙醇回流提取一次，合并两次药膏，用55％乙醇醇沉除去提取物中的淀粉、鞣质、树脂等杂质，再将提取的药膏与载体材料聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，本发明制成的乳癖康制剂方法简单、提取活性成分更为充分，起效快，药物生物用度高，药效时间长、治疗效果更为显著，为临床提供了更为安全有效的治疗方案，意义重大。

本发明为了便于所属领域技术人员的理解，作出了以下系列试验加以说明本发明的有益效果，特别说明的是，本发明的试验旨在说明本发明，而不仅限于本发明的技术范围。

试验一：本发明制得的乳癖康制剂考察：

试验组：本方制成的乳癖康胶囊

对照组1：市售的乳癖康胶囊，(由贵州益佰女子大药厂有限责任公司提供)。

对照组2：按专利号200610150099.9、发明名称为：乳癖康胶囊的制备方法，的方法制成的乳癖康胶囊。

对照组3：按“乳癖康胶囊的制备工艺及质量标准研究”，黄蒙蒙，山东中医药大学2014届硕士论文，2014年6月20日公开的制备方法制得的乳癖康胶囊。

1、本发明乳癖康制剂药效成分考察：

表1：乳癖康制剂药学成分含量检测情况

试验组	熊果酸(mg/粒)	橙皮苷(mg/粒)	丹酚酸B(mg/粒)	山奈酚(mg/粒)
					试验组	0.423	5.112	7.512	0.142
对照组1	0.362	0.458	5.214	0.123
					对照组2	0.371	0.625	5.364	0.126
对照组3	0.444	5.436	8.543	0.164

通过对比不同的制备工艺制成的胶囊剂的药学成分含量测定结果，上表显示，本发明制成的胶囊剂指标项活性成分含量较对照实验组1、2的高，仅次于对照试验3的制备方法，表明本发明制备工艺，提取中药材活性成分充分，能更好的富集药学成分。

2、乳癖康制剂体外溶出度试验：

表2：乳癖康制剂体外溶出度试验：

上表体外溶出试验表明：本发明制得的乳癖康制剂其溶出度与对照组1-3比较，其溶出速率较快，在15min时，已经达到29.5％，累积溶出度高达73.3％，解决了现有技术乳癖康制粒粘度较大的问题，溶出速率与累积溶出度较现有技术得到了很大的提高。

试验二：药效学研究

试验组：本方制成的乳癖康胶囊

对照组1：市售的乳癖康胶囊，(由贵州益佰女子大药厂有限责任公司提供)。

对照组2：按专利号200610150099.9、发明名称为：乳癖康胶囊的制备方法，的方法制成的乳癖康胶囊。

对照组3：按“乳癖康胶囊的制备工艺及质量标准研究”，黄蒙蒙，山东中医药大学2014届硕士论文，2014年6月20日公开的制备方法制得的乳癖康胶囊。

1、乳癖康制剂抗炎作用考察(二甲苯致炎法)：

取小鼠60只，♀，体重(21.2±1.5)g，随机分成5组：生理盐水、本发明乳癖康胶囊、对照组1、对照组2、对照组3，本发明乳癖康制剂小剂量给药组；实验前1日上、下午及致炎前1h分别按表1所示剂量灌服上述药物(相当于人体用量的5倍)，然后用二甲苯0.01mL/只涂于左耳致炎。2h后，脱颈处死动物，剪下两耳，用8mm打孔器分别在同一部位打下耳胶囊称重。结果如下表3：

表3：对小鼠耳廓炎症的影响(x±s，n＝10)

组别

给药剂量(g/kg)

肿胀度(mg)

生理盐水	0.45	11.2±3.2
			本发明乳癖康制剂	0.45	5.6±2.8△
对照组1	0.45	8.5±3.8△△
			对照组2	0.45	8.4±3.4△
对照组3	0.45	6.5±3.8△△
			本发明乳癖康小剂量组	0.27	6.1±3.1△

注：与生理盐水组比较：△P＜0.01，△△P＜0.05

上表试验结果表明：本发明乳癖康胶囊较对照组1-3能明显减轻二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀反应，效果最优。并且，本发明乳癖康小剂量组的抗炎效果也很显著。

2、本发明乳癖康制剂对大鼠乳腺增生的影响：

取雌性成年未孕大鼠，体重250±20g，经连续阴道脱落细胞涂片3周期检查，选择动情周期规律者进行实验。

取实验动物己烯雌酚注射液后肢外侧肌肉注射，每次0.2mg，每天1次，共30天，总剂量为每只6mg。检查乳房外观及乳腺病理改变。见造模大鼠乳头直径、长度显著增加。取腹部近尾端3对乳腺进行病理切片检查，见乳腺导管腔扩大，管腔中充满分泌物。乳腺腺泡数目明显增多。上皮细胞增生，呈复层或假复层状排列，证明造模成功。

取大鼠60只，随机分为6组，每组10只，处理如下：正常组，蒸馏水灌胃，每只2ml/d；模型组，造模同时每天蒸馏水灌胃1次，每次2ml；本发明乳癖康制剂组，对照组1-3，本发明乳癖康制剂小剂量给药组，乳腺增生造模同时分别加用相关药物灌胃，剂量为成人常规剂量的10倍，每天1次，每次2ml。各组大鼠连续灌药30天，停药1周后，于动情期间每组随机抽取7只大鼠乳腺，-70℃液氮冻存，待测雌二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)；每组剩余3个乳腺标本，10％中性福尔马林固定，常规石蜡切片，HE染色，病理检查(采用光学显微镜)。

1)对乳腺增生模型大鼠乳腺重量指数的影响

给成年大鼠较长期大剂量肌肉注射己烯雌酚造成大鼠乳腺组织增生的模型，对每组随机抽取的7对乳腺进行重量指数(mg/100g体重)比较，结果见下表6。

表6：各试验组对大鼠乳腺重量指数的影响：

组别	动物只数	乳腺重量指数(mg/100g体重)
			正常组	7	19.22±2.18
模型组	7	24.46±2.33
			本发明乳癖康制剂	7	19.46±2.38
对照组1	7	20.23±2.91
			对照组2	7	20.18±3.25
对照组3	7	20.11±2.81
			本发明乳癖康小剂量组	7	19.68±2.57

上表试验数据表明：与模型组试验相比，加药组明显降低了大鼠乳腺增生，并且本发明的产品组治疗效果明显优于对照组1-3制得的乳癖康制剂，并且，本发明制得的乳癖康制剂在小剂量组时，其治疗效果也非常明显，优于对照组1-3。

2)对乳腺增生模型大鼠乳腺组织结构的影响

与正常大鼠乳腺组织比较，模型组全部3只大鼠乳腺标本都有腺泡数量明显增加，上皮增生呈假复层现象，严重者甚至堵塞导管；导管扩张，内含大量分泌物；周围反应性间质明显减少，染色变深，胶原增生，失去疏松状态,而加药各组腺泡有增生，但程度明显轻于模型组，并且本发明乳癖康制剂组的治疗效果明显优于对照组1-3制成的乳癖康制剂组。

综上试验结果：可以明显看出本发明制成的乳癖康制剂产品稳定性好、溶出度高，溶出速率快，生物利用度高，治疗效果显著，并且给予小剂量的本发明乳癖康制剂其治疗效果也非常显著，因此，给药剂量可以从每日3次，每次5粒，减少为每日3次，每次3粒，减少了服用剂量，减小了患者的心理压力，更有利于临床的使用。

具体实施方式：

实施例1：乳癖康固体分散体的制备

(1)将所述量的中药成分：夏枯草500g、橘叶500g、红花200g、郁金200g、皂角刺200g、香附200g、地龙200g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏5倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量5000的滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏。

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用40g的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体。

(4)取300g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入5倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体。

实施例2：乳癖康固体分散体的制备

(1)将所述量的中药成分：夏枯草350g、橘叶350g、红花150g、郁金150g、皂角刺150g、香附150g、地龙150g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏4倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量5000的滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏。

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用30g的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体。

(4)取200g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入4倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体。

实施例2：乳癖康固体分散体的制备

(1)将所述量的中药成分：夏枯草350g、橘叶350g、红花150g、郁金150g、皂角刺150g、香附150g、地龙150g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏4倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量5000的滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏。

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用30g的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体。

(4)取200g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入4倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体。

实施例3：乳癖康固体分散体的制备

(1)将所述量的中药成分：夏枯草700g、橘叶700g、红花300g、郁金250g、皂角刺350g、香附300g、地龙300g，粉碎，加8倍量的水浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加10倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏6倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量5000的滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏。

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用50g的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体。

(4)取400g聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入6倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体。

实施例4：乳癖康胶囊的制备

将实施例1步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，加适量淀粉补足500g，75％乙醇润湿制粒，装入胶囊，每粒装重0.5制得1000粒，即得乳癖康胶囊。

实施例5：乳癖康颗粒的制备

将实施例2步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，加适量淀粉补足500g，75％乙醇润湿制粒，干燥，得到乳癖康颗粒。

实施例6：乳癖康片的制备

将实施例3步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，加入硬脂酸镁200g，加入适量的淀粉补足700g，75％乙醇润湿制粒，压片，每片重0.7g，制成1000片，得到乳癖康颗粒。

Claims (6)

1.一种乳癖康固体分散体制剂，其特征在于，按重量份计，由以下原料药及辅料配比制备而成：夏枯草350-700份、橘叶350-700份、红花150-300份、郁金100-250份、皂角刺150-350份、香附150-300份、地龙100-300份、聚乙烯吡咯烷酮200-400份、β-环糊精30-50份。

2.根据权利要求1所述的一种乳癖康固体分散体制剂，其特征在于，按重量份计，由以下原料药及辅料配比制备而成：夏枯草500份、橘叶500份、红花200份、郁金200份、皂角刺200份、香附200份、地龙200份、聚乙烯吡咯烷酮200份、β-环糊精40份。

3.一种乳癖康固体分散体制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将中药成分：夏枯草350-700份、橘叶350-700份、红花150-300份、郁金100-250份、皂角刺150-350份、香附150-300份、地龙100-300份粉碎，加8倍量的浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏5倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量3000～8000滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏；

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用30-50份的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体；

(4)取200-400份聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入4-6倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体；

(5)将步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，再加入适量的药物辅料制成药学上可以接受的各种制剂。

4.根据权利要求3所述的一种乳癖康固体分散体制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将中药成分：夏枯草500份、橘叶500份、红花200份、郁金200份、皂角刺200份、香附200份、地龙200份粉碎，加8倍量的浸泡5h，水蒸气蒸馏提取4小时，收集提取挥发油，备用；

(2)将步骤1中的药渣过滤，药液浓缩成稠膏，备用，药渣加6倍量80％乙醇再次回流提取3小时，过滤，药渣弃掉，药液回收乙醇得到稠膏，将两次提取得到的稠膏混合，加入药膏5倍量的55％乙醇水稀释搅拌，经离心处理，上清液过分子截流量5000滤膜，滤液浓缩，得到提取纯化总浸膏；

(3)将步骤1中收集得到的挥发油用40份的β-环糊精进行研磨包合2小时；制成脂质体；

(4)取300份聚乙烯吡咯烷酮置于蒸发皿中，加入5倍量的无水乙醇，加热至60℃并搅拌使其完全溶解，加入步骤(2)中提取得到的总浸膏，搅拌至成棕黄色液体，再减压回收无水乙醇，冷冻干燥，粉碎即得固体分散体；

(5)将步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，再加入适量的药物辅料制成药学上可以接受的各种制剂。

5.根据权利要求3和4任一所述的制剂，其特征在于：可以制成颗粒剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂。

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于：所述的胶囊剂是通过以下方法制备而成：将步骤(3)制得的脂质体与步骤(4)制得的固体分散体混合，再加入适量的淀粉制成颗粒，装胶囊，即得乳癖康胶囊。