CN106132427A - 含有后发酵茶提取物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有后发酵茶提取物作为有效成分的组合物。本发明的组合物可以为肥胖、炎症或糖尿病的治疗、改善或预防用组合物，具体而言，这些组合物可以为药物组合物或食品组合物。本发明的组合物具有脂肪细胞的分化抑制或中性脂肪的蓄积抑制效果，因此，可以在有关肥胖治疗的领域有效地使用。另外，本发明的组合物显示调节肠内的芽孢杆菌的比例的效果，从而可以对体质改善显示效果。

Description

含有后发酵茶提取物的组合物
技术领域
本说明书涉及一种含有后发酵茶提取物的组合物。
背景技术
肥胖是指由于遗传原因或生活习惯上的原因，无法取得能量摄取和消耗的平衡，过剩的能量以脂肪的形式蓄积，体脂肪非正常性地变多，诱发代谢异常的状态。肥胖不仅在以肉食为主食的西方国家，在韩国也是严重的健康问题，不仅在心理上或社会上使个人萎缩，而且作为使高血压、高脂血症、动脉硬化症、心脏疾病、糖尿病等的危险性增加的主要原因发挥作用。已知现代人的约30～40％具有肥胖症，在发达国家的情况下，总国民医疗费的2～7％因超重和肥胖而产生。在韩国的情况下，在保健医疗体系内外所支出的肥胖的社会经济费用以1998年基准计为约1兆17亿韩元，在2005年增加至约1兆8千亿韩元，在维持当前的肥胖增加率的情况下，预计社会经济费用负担会持续增加。
治疗、预防肥胖的方法在许多国家积极地从多个方面进行了研究，当前已知抑制饮食品的摄取量而减少能量消耗的饮食疗法(饮食限制治疗、低能量食疗法、超低能量食疗法、禁食疗法)、通过运动使能量发散的运动疗法、精神疗法(行为矫正疗法、认知行为疗法)、使用能量代谢促进剂、食欲抑制剂、消化吸收抑制剂等的药物疗法、切除脏器的一部分或脂肪抽吸术这样的手术疗法等。
但是，与外科疗法、利用药物的改善相比，迫切需要能够在日常生活中安全且可靠地将体重管理在适当水准的方法。因此，体脂肪减少的效果优异、对于体重减少也有效的新的天然原材料的开发的必要性正在上升。
与这样的肥胖有关，在最近的研究结果中，肥胖与体内的炎症反应有关，根据肠内微生物的菌群的比率，有可能成为肥胖。
具体而言，炎症反应是对外部病原体的防御机制，是细胞和个体的生存所必需的现象。炎症反应在平时不会出现，仅在确认到病原体的存在时暂时出现，病原体消失时炎症反应也消失(急性炎症；acute inflammatory response)。但是，由于过度的脂肪蓄积等原因，尽管没有病原体，有时也出现炎症反应，将其称为慢性炎症(chronic inflammation)(Nature Insight Review 2006)。慢性炎症反应搅乱调节血糖的胰岛素信号传递体系，成为以肥胖、2型糖尿病、心血管系疾病为代表的多种代谢性疾病的原因，另外，也成为老化和细胞死亡的原因(Nature Insight Review 2006)。实际上，在肥胖或糖尿病患者的血中存在过剩量的炎症因子(IL-1、IL-6、CRP、TNF-α等)，若对抗炎症物质进行处理，则代谢性疾病得到改善这样的研究结果正在相继发表(Nature 2002，JCI 2006等多个)。因此，抑制过度的或不必要的炎症反应对于肥胖、糖尿病等代谢性疾病的预防是必要的。
另外，地球上存在的大部分多细胞生物在消化器官内具有多种肠内微生物。这些微生物通过消化辅助和免疫反应调节等多种作用与宿主共生，最近，发表了在肥胖患者的情况下，在肠内微生物中存在大量厚壁菌(Firmicutes)这样的研究结果，发表了在通过减肥诱导体重减轻时，厚壁菌的分布减少，而拟杆菌(Bacteroidetes)的量增加这样的研究结果。这样的观察结果不仅在人中，在小鼠等动物中也出现，直到最近也通过多种研究结果持续证实了该结果(Nature 2006，PNAS 2010等多个)。
因此，作为具有调节肠内微生物菌群的比率，显示抗炎效果而抑制肥胖的效果的新型的治疗剂，本发明人等对从天然物质中提取且没有副作用的物质进行了研究。
发明内容
本说明书的目的在于提供一种能够治疗、预防或改善如上所述的肥胖、由此所致的糖尿病和在肥胖患者过度出现的炎症因子的组合物。
为了实现所述目的，本发明在一方面提供一种含有后发酵茶提取物作为有效成分的组合物。
本发明的一方面的组合物显示抗肥胖、抗炎和抗糖尿效果。因此，可以作为肥胖、炎症或糖尿病的治疗或预防用药物组合物或者改善或预防用食品组合物使用。另外，本发明的一方面的组合物也显示改善肥胖症状的效果，具体而言，这样的肥胖的症状可以是血中炎症因子增加、肠内拟杆菌(Bacteroidetes)减少、糖尿。
另外，本发明的一方面的组合物显示脂肪细胞的分化抑制、中性脂肪的蓄积抑制、脂肪酸合成基因的表达抑制、脂肪酸氧化相关基因的表达增加、脂肪细胞内的脂肪酸氧化促进、体重增加抑制、耐糖性改善、瘦身(slimming)效果。
本发明的一方面的组合物显示调节肠内微生物的菌群比率的效果。具体而言，本发明的一方面的组合物显示治疗、改善或预防肠内拟杆菌(Bacteroidetes)减少的效果。通过这样的效果，本发明的一方面的组合物能够对体质改善显示效果。
另外，本发明的后发酵茶与其它发酵茶不同，将菌株的使用和发酵期间、提取工序标准化，能够显示均匀地维持功效成分的含量的效果。
附图说明
图1是比较绿茶提取物和后发酵茶提取物的儿茶素组成的图。
图2是关于后发酵茶提取物的脂肪细胞分化抑制效果，与罗格列酮、小檗碱和绿茶提取物进行比较而示出的图。
图3是将图2的实验结果定量化的图表。
图4是关于基于后发酵茶提取物的脂肪细胞内的脂肪酸合成相关基因的表达状态变化，与罗格列酮、小檗碱和绿茶提取物进行比较的图表。
图5是关于基于后发酵茶提取物的脂肪细胞内的脂肪酸氧化相关基因的表达状态变化，与罗格列酮、小檗碱和绿茶提取物进行比较的图表。
图6是表示由左旋肉碱、后发酵茶提取物和绿茶提取物引起的脂肪细胞内的脂肪酸的氧化增加的图表。
图7是关于动物模型的后发酵茶提取物500mg/kg给药组(HFD+发酵茶，以下相同)中的饵料摄取量，与一般饵料/蒸馏水给药组((-)，以下相同)、高脂肪饵料/蒸馏水给药组(HFD，以下相同)和高脂肪饵料/绿茶提取物给药组(HDF+绿茶，以下相同)进行比较而示出的图表。
图8是关于动物模型的后发酵茶提取物500mg/kg给药组中的体重变化量，与一般饵料/蒸馏水给药组、高脂肪饵料/蒸馏水给药组和高脂肪饵料/绿茶提取物给药组进行比较而示出的图表。
图9是关于动物模型的后发酵茶提取物500mg/kg给药组中的口服糖耐量负荷检查的结果，与一般饵料/蒸馏水给药组、高脂肪饵料/蒸馏水给药组和高脂肪饵料/绿茶提取物给药组的结果进行比较而示出的图表。
图10是将图9的结果定量化而示出的图表。
图11是表示动物实验结束后的脂肪组织的重量的图表。
图12是比较动物实验结束后的各组的脂肪组织内的脂肪合成相关基因的表达的图表。
图13是表示动物实验结束后的各实验组的脂肪组织内的炎症反应相关基因的表达状态的图表。
图14是分析动物模型的各实验组的肠内微生物菌群而示出的图表。
图15是表示动物模型的各实验组的肠内微生物中的属于拟杆菌(Bacteroidetes)的代表性属(genus)2种(Bacteroides，Prevotella)的比率的图表。
图16是关于动物模型的后发酵茶热水和酒精提取物400mg/kg给药组中的体重变化量，与一般饵料/蒸馏水给药组、高脂肪饵料/蒸馏水给药组和高脂肪饵料/绿茶酒精提取物给药组进行比较而示出的图表。
具体实施方式
在2014年3月21日申请的韩国专利申请号10-2014-0033262号和在2015年3月19日申请的韩国专利申请号10-2015-0038323号出于所有目的整体作为参照包含在本说明书中。另外，本申请主张其整体作为参照包含在本说明书中的韩国专利申请号10-2014-0033262号和10-2015-0038323号的利益。
本发明在一方面涉及一种含有后发酵茶提取物作为有效成分的组合物。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以为将微生物接种于茶(tea)而得到的后发酵茶提取物。
在本发明的一方面，微生物可以为接种来自酱类的菌株或非病原性微生物而得到的微生物。
具体而言，在本发明的一方面，组合物可以为抗肥胖、抗糖尿或抗炎组合物。
本发明在一方面可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的肥胖治疗或预防用或者肥胖症状改善用药物组合物。
本发明在一方面可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的肥胖改善或预防用或者肥胖症状改善用食品组合物。
在本发明的一方面，肥胖症状可以为血中炎症因子增加、肠内拟杆菌(Bacteroidetes)减少或糖尿。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以为后发酵茶热水提取物或后发酵茶酒精(乙醇)提取物。
在本发明的一方面，上述后发酵茶热水提取物可以为将后发酵茶用60～80℃的水提取的提取物，具体而言，可以为用65～75℃、68～72℃或70℃的水提取的提取物。
在本发明的一方面，后发酵茶酒精(乙醇)提取物可以为将后发酵茶用30～70％(v/v)的乙醇提取的提取物，具体而言，可以为用40～60％(v/v)、45～55％(v/v)、48～52％(v/v)或50％(v/v)的乙醇提取的提取物。
本发明在一方面，可以涉及一种肥胖治疗、改善或预防方法或者肥胖症状改善方法，其中，包含将后发酵茶提取物对需要肥胖的治疗、改善或预防或者肥胖症状的改善的个体进行给药。
本发明在一方面，可以设计一种后发酵茶提取物的肥胖治疗、改善或预防用途或者肥胖症状的改善用途。
本发明在一方面，可以涉及一种用于肥胖治疗、改善或预防或者用于肥胖症状改善的后发酵茶提取物。
本发明在一方面，可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的糖尿病治疗或预防用药物组合物。
本发明在一方面，可以涉及一种糖尿病治疗、改善、抑制或预防方法，其中，包含将后发酵茶提取物对需要糖尿病治疗、改善、抑制或预防的个体进行给药。
本发明在一方面，可以涉及一种后发酵茶提取物的糖尿病治疗、改善或预防用途。
本发明在一方面，可以涉及一种用于糖尿病的治疗、改善或预防的后发酵茶提取物。
本发明在一方面，可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的炎症治疗或预防用药物组合物。
本发明在一方面，可以涉及一种炎症治疗、改善、抑制或预防方法，其中，包含将后发酵茶提取物对需要炎症治疗、改善、抑制或预防的个体进行给药。
本发明在一方面，可以涉及一种后发酵茶提取物的炎症治疗、改善或预防用途。
本发明在一方面，可以涉及一种用于炎症治疗、改善或预防的后发酵茶提取物。
本发明在一方面，可以涉及一种含有后发酵茶提取物作为有效成分的肠内拟杆菌(Bacteroidetes)增加用组合物，具体而言，上述组合物可以为药物或食品组合物。
本发明在一方面，可以涉及一种肠内拟杆菌(Bacteroidetes)增加方法，其中，包含将后发酵茶提取物对需要肠内拟杆菌增加的个体进行给药。
本发明在一方面，可以涉及一种后发酵茶提取物的肠内拟杆菌增加用途。
本发明在一方面，可以涉及一种用于肠内拟杆菌增加的后发酵茶提取物。
本发明在一方面，可以涉及一种含有后发酵茶提取物作为有效成分的肠内拟杆菌(Bacteroidetes)减少的治疗或预防用药物组合物。
本发明在一方面，可以涉及一种肠内拟杆菌减少的治疗、改善或预防方法，其中，包含将后发酵茶提取物对需要肠内拟杆菌减少的治疗、改善或预防的个体进行给药。
本发明在一方面，可以涉及一种后发酵茶提取物的肠内拟杆菌减少的治疗、改善或预防用途。
本发明在一方面，可以涉及一种用于肠内拟杆菌减少的治疗、改善或预防的后发酵茶提取物。
本发明在一方面，可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的肥胖改善或预防用食品组合物。
本发明在一方面，可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的糖尿病改善或预防用食品组合物。
本发明在一方面，可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的炎症改善或预防用食品组合物。
本发明在一方面，可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的肠内拟杆菌(Bacteroidetes)减少的改善或预防用食品组合物。
本发明在一方面，可以为含有后发酵茶提取物作为有效成分的肠内微生物调节用组合物。具体而言，在本发明的一方面，上述肠内微生物调节用组合物可以为调节肠内微生物的菌群的肠内微生物调节用组合物，具体而言，可以为肠内微生物菌群调节用组合物。另外，在本发明的一方面，上述肠内微生物或肠内微生物菌群可以为拟杆菌(Bacteroidetes)或厚壁菌(Firmicutes)。在本发明的一方面，肠内微生物调节可以指使分布于肠内的微生物增加或减少，具体而言，可以指使分散于肠内的拟杆菌的比率增加，使厚壁菌的比率减少。
本发明在一方面，可以涉及一种肠内微生物调节方法，其中，包含将后发酵茶提取物对需要肠内微生物调节的个体进行给药的方法。
本发明在一方面，可以涉及一种用于肠内微生物调节的后发酵茶提取物。
本发明在一方面，可以涉及一种后发酵茶提取物的肠内微生物调节用途。
本发明在一方面，可以涉及一种含有后发酵茶提取物作为有效成分的瘦身用组合物。具体而言，上述瘦身(slimming)用组合物可以为美容组合物、药物组合物或食品组合物。
本发明在一方面，可以涉及一种瘦身方法，其中，包含将后发酵茶提取物对需要瘦身的个体进行给药。
本发明在一方面，可以涉及一种后发酵茶提取物的瘦身用途。
本发明在一方面，可以涉及一种用于瘦身的后发酵茶提取物。
在本说明书中，“瘦身(slimming)”可以指使身体或其部位中的一部分的周围或厚度与其身长、长度相比相对减小。另外，这样的“瘦身”可以使身体或其部位中的一部分苗条、或减去肉、或变细，在其过程中，体重可以减少。
在本发明的一方面，组合物可以以具有正常体重的个体的拟杆菌比率为基准使肠内拟杆菌的比率增加0.1％P以上、0.5％P以上、1％P以上、1.5％P以上、2％P以上、2.2％P以上、2.4％P以上、2.6％P以上、2.8％P以上、3％P以上、3.2％P以上、3.4％P以上、3.6％P以上、3.8％P以上、4％P以上、4.5％P以上、5％P以上、7％P以上、10％P以上、12％P以上、15％P以上、20％P以上或30％P以上，可以以40％P以下增加。
在本发明的一方面，组合物可以以将本发明的组合物摄取或给药之前的个体的拟杆菌比率为基准使拟杆菌的比率增加0.1％P以上、0.5％P以上、1％P以上、1.5％P以上、2％P以上、2.2％P以上、2.4％P以上、2.6％P以上、2.8％P以上、3％P以上、3.2％P以上、3.4％P以上、3.6％P以上、3.8％P以上、4％P以上、4.5％P以上、5％P以上、6％P以上、7％P以上、7.5％P以上、8％P以上、8.5％P以上、9％P以上、9.5％P以上、10％P以上、12％P以上、15％P以上、20％P以上或30％P以上，可以以40％P以下增加。
在本说明书中，“％P”为百分点，可以指表示拟杆菌比率的算数差的单位。例如，正常体重的个体的肠内拟杆菌比率为50％，若摄取了本说明书中所公开的组合物的个体的肠内拟杆菌的比率以具有正常体重的个体的拟杆菌比率为基准增加3.5％P，则摄取了本发明的一方面的组合物的个体的肠内拟杆菌比率成为53.5％。
在本发明的一方面，本发明的一方面的组合物可以以拟杆菌(Bacteroidetes)相对于肠内总菌株的比率为40％以上、50％以上、51％以上、52％以上、53％以上、54％以上、55％以上、60％以上、65％以上或70％以上的方式进行调节，可以以拟杆菌(Bacteroidetes)相对于肠内总菌株的比率为75％以下、70％以下、65％以下、60％以下、55％以下、54％以下、53％以下、52％以下、51％以下或50％以下的方式进行调节。
在本发明的一方面，将肠内总菌株整体设为100时，本发明的一方面的组合物可以以肠内的拟杆菌(Bacteroidetes)：厚壁菌(Firmicutes)的比率为50：50～60：40的方式进行调节。具体而言，在本发明的一方面，将肠内总菌株整体设为100时，本发明的一方面的组合物可以以拟杆菌(Bacteroidetes)：厚壁菌(Firmicutes)的比率为50：50以上、51：49以上、52：48以上、53：47以上、54：46以上、55：45以上、56：44以上、57：43以上、58：42以上、59：41以上或60：40以上的方式进行调节，可以以拟杆菌(Bacteroidetes)：厚壁菌(Firmicutes)的比率为70：30以下的方式进行调节。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以为选自绿茶、白茶、乌龙茶、红茶、普洱茶、黑茶和柿叶茶中的一种以上的后发酵茶提取物。
在本发明的一方面，以组合物的总体积为基准，后发酵茶提取物可以为1μg/ml～1g/ml的浓度。具体而言，在本发明的一方面，以组合物的总体积为基准，后发酵茶提取物的浓度可以为0.1μg/ml以上、0.5μg/ml以上、1μg/ml以上、2μg/ml以上、3μg/ml以上、4μg/ml以上、5μg/ml以上、6μg/ml以上、7μg/ml以上、8μg/ml以上、9μg/ml以上、10μg/ml以上、20μg/ml以上、50μg/ml以上、100μg/ml以上、150μg/ml以上、200μg/ml以上、250μg/ml以上、300μg/ml以上、350μg/ml以上、400μg/ml以上、450μg/ml以上、500μg/ml以上、550μg/ml以上、600μg/ml以上、650μg/ml以上、700μg/ml以上、800μg/ml以上、900μg/ml以上、1000μg/ml(1g/ml)以上、2g/ml以上、3g/ml以上、5g/ml以上或10g/ml以上，可以为15g/ml以下、10g/ml以下、5g/ml以下、1g/ml以下、900μg/ml以下、800μg/ml以下、7900μg/ml以下、600μg/ml以下、500μg/ml以下、400μg/ml以下、300μg/ml以下、200μg/ml以下、100μg/ml以下、50μg/ml以下或10μg/ml以下。
在本说明书中，“拟杆菌(Bacteroidetes)”可以指拟杆菌门，该细菌为具有革兰氏阴性、不形成孢子(nonspreforming)、厌氧性和棒状的特征的细菌。它们不仅广泛分布于土壤、堆积物、海水，还广泛分布于动物的内脏和皮肤。上述拟杆菌门中所含的细菌可以为拟杆菌纲(Bacteroidia)、普氏菌纲(Prevotella)、噬纤维菌纲(Cytophaga)、黄杆菌纲(Flavobacteriia)和鞘脂杆菌纲(Sphingobacteriia)等。
另外，在本说明书中，“厚壁菌(Firmicutes)”可以指厚壁菌门，该细菌具有革兰氏阳性、内生胞子(endospore)形成的特征，一部分厚壁菌具有如革兰氏阳性那样可以看见的特征。这样的厚壁菌门可以大致有梭菌纲(Clostridia)、芽孢杆菌(Bacilli)、产芽胞菌纲(Erysipelotrichi)、涅咖替比靠库丝纲(Negativicutes)和热石杆菌纲(Thermolithobacterales)等。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以是利用非病原性微生物或来自酱类的菌株制造的后发酵茶提取物。
在本发明的一方面，非病原性微生物或来自酱类的菌株具体而言为可食用的微生物，例如，可以为酵母或乳酸菌。
具体而言，在本发明的一方面，非病原性微生物可以为酵母菌属(Saccharomycessp.)、芽孢杆菌属(Bacillus sp.)或曲霉属(Aspergillussp.)。例如可以举出枯草芽孢杆菌(Bacillus Subtilis)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或卡尔酵母(Saccharomyces calsbergensis)等，但并不限定于这些。
在本发明的一方面，来自酱类的菌株可以为来自利用酱曲制造的大酱、辣椒酱或酱油的菌株或利用豆制造的清曲酱的菌株。在本发明的另一方面，上述来自酱类的菌株或芽孢杆菌属例如包括选自枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megateriums)、纳豆芽孢杆菌(Bacillusnatto)、柠檬色杆菌(Bacillus citreus)、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)、马铃薯芽孢杆菌(Bacillus mesentericus)和短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)中的一种以上的菌株。在本发明的另一方面，上述来自酱类的菌株可以为也被称为枯草杆菌的枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。枯草芽孢杆菌被用于淀粉酶、蛋白酶、氨基酸、抗微生物制剂(antibacterial compound)或表面活性剂等的生产。特别是其在人、动物和植物等中未显示毒性，因此，能够作为食品微生物广泛利用。但是，这样的枯草芽孢杆菌菌株一般而言不对应于茶中所使用的菌株。一般而言，红茶、乌龙茶等发酵茶使用茶叶内部的酶，在微生物发酵茶的制造中广泛使用酵母。特别是在作为代表性的后发酵茶的普洱茶(熟茶)的情况下，主要使用黑曲霉。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以为水或C1～C6的低级醇的提取物，具体而言，低级醇可以为乙醇。
在本发明的一方面，组合物可以具有下述特性：
(1)以后发酵茶提取物的总重量为基准，儿茶素含量为20重量％以下的特性；
(2)以后发酵茶提取物的总重量为基准，表儿茶素含量为20重量％以下的特性；和
(3)以后发酵茶提取物的总重量为基准，没食子酸酯含量为0.5～1.5±a重量％，上述a为0.01～0.1之间的有理数的特性。
在本发明的一方面，在上述组合物的特性中的(3)中，没食子酸酯含量以后发酵茶提取物的总重量为基准可以为0.5～1.5±a重量％、0.6～1.4±a重量％、0.7～1.3±a重量％、0.8～1.2±a重量％或0.9～1.1±a重量％。
在本发明的一方面，在上述组合物的特性中的(3)中，a为0.01以上且0.1以下的有理数，具体而言，a可以为0.05～0.09。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物的儿茶素含量以后发酵茶提取物的总重量为基准可以为20重量％以下、17重量％以下、15重量％以下、13重量％以下、10重量％以下、9重量％以下、8重量％以下或7重量％以下，具体而言，可以为8.3重量％以下。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物的表儿茶素含量以后发酵茶提取物的总重量为基准可以为20重量％以下、17重量％以下、15重量％以下、13重量％以下、10重量％以下、9重量％以下、8重量％以下、7重量％以下、6重量％以下、5重量％以下或4重量％以下，具体而言，可以为4.9重量％以下。
在本发明的一方面，“后发酵茶(post-fermented tea)”是指加热使茶(tea)内部的酶失活后，在适当的水分和温度等的条件下利用微生物使其发酵和熟化的茶，与利用茶叶内部的酶的前发酵茶相区别。具体而言，在本说明书中所使用的后发酵茶可以以提取物的形态含有，或者也可以以后发酵茶自身的粉碎物或后发酵茶的干燥粉碎物的形式含有，但并不限定于这些。
在本说明书中，“后发酵茶”是指经发酵的状态的茶(tea)，可以为包括全部其原料或发酵的程度不同的多种茶的概念。具体而言，上述“后发酵茶”包含全部将可以举出茶树叶茶或柿叶茶为例的叶茶、可以举出菊花茶或玫瑰花茶为例的花瓣茶等多种原料的茶发酵而成的茶。
在本发明的一方面，上述茶(tea)在其种类方面没有特别限制，包含绿茶、白茶、乌龙茶、红茶、普洱茶、黑茶、柿叶茶等多种草本茶等。在本发明的另一方面，上述茶可以为选自绿茶、白茶、乌龙茶、红茶、普洱茶、黑茶和柿叶茶中的一种以上的茶，具体而言，本发明的后发酵茶提取物可以为选自绿茶、白茶、乌龙茶、红茶、普洱茶、黑茶和柿叶茶中的一种以上的后发酵茶提取物。在本发明的另一方面，上述茶可以为绿茶。在本发明的另一方面，上述茶可以为将绿茶进行后发酵而成的茶。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以为通过本发明的一方面的后发酵茶的制造方法制造的后发酵茶提取物。
本发明在一方面，可以涉及一种后发酵茶的制造方法，包含将发酵菌或发酵菌液接种于茶(tea)使其发酵的步骤。
在本发明的一方面，上述发酵菌可以为非病原性微生物。
具体而言，在本发明的一方面，发酵菌液可以为在发酵液中放入发酵菌并进行培养而成的发酵菌液，发酵液作为对于微生物的水分和能量的供给源发挥作用，例如可以为以发酵液的总重量为基准混合2～5重量％的砂糖或果糖等并添加大豆粉末等而制造的发酵液。在本发明的一方面，发酵液可以在混合砂糖或果糖后，在110～130℃、具体而言在115～125℃下高温加压杀菌10分钟～20分钟，使其冷却至20～30℃来制造。
在本发明的一方面，所接种的发酵菌或发酵菌液以茶(tea)的干叶重量为基准可以为10～80重量％，具体而言，可以为20～70重量％，更具体而言，可以为33.3～66.7重量％、更具体而言，可以为50～66.7重量％，更具体而言，可以为55～66.7重量％，更具体而言，可以为58～62重量％，更具体而言，可以为60重量％。
在本发明的一方面，上述方法可以进一步包含在发酵菌或发酵菌液的接种后搅拌茶和发酵菌或发酵菌液的混合物的步骤。这样的搅拌可以在15分钟～25分钟之间进行。
在本发明的一方面，上述方法中的进行发酵的步骤可以在混合物的搅拌后进行。
在本发明的一方面，上述方法可以在发酵步骤之后进一步包含使发酵物干燥的步骤。具体而言，上述干燥可以为热风干燥，但并不限定于此。上述热风干燥可以在80℃～100℃、具体而言在85℃～95℃的温度下进行4小时～6小时。
在本发明的一方面，上述方法可以在发酵步骤之后进一步包含将通过发酵而生成的后发酵茶用水或有机溶剂进行提取的步骤。
在本发明的一方面，上述方法可以在提取步骤之后进一步包含将提取物过滤并浓缩的步骤。具体而言，上述浓缩可以包含减压浓缩，但并不限定于此，作为将提取物浓缩的方法，只要为对通常的技术人员而言是显而易见的方法就可以包含。另外，具体而言，上述减压浓缩可以在真空状态下进行。
在本发明的一方面，上述方法可以在减压浓缩之后进一步包含将浓缩物干燥的步骤。
在本发明的一方面，上述方法中的发酵可以在15～80℃下进行，具体而言，可以在20℃以上、25℃以上、30℃以上、35℃以上、40℃以上、45℃以上、50℃以上、55℃以上、60℃以上、65℃以上或70℃以上或70℃以下、65℃以下、60℃以下、55℃以下、50℃以下、45℃以下、40℃以下、35℃以下、30℃以下、25℃以下或20℃以下的温度下进行。
在本发明的一方面，上述方法中的发酵可以进行24小时～28天，具体而言，可以进行4天～24天，更具体而言，可以进行8天～20天，更具体而言，可以进行12天～16天，更具体而言，可以进行13天～15天。
在本发明的一方面，后发酵茶可以是使茶叶在例如约15～70℃下发酵约24小时～约28天而制造的后发酵茶，但并不限定于此。
在本发明的一方面，后发酵茶可以通过如下所述的方法来制造，但并不限定于此：将培养的非病原性微生物或来自酱类的菌株接种于发酵液。上述发酵液作为对于微生物的水分和能量的供给源发挥作用，例如可以以发酵液的总重量为基准混合2～5重量％的砂糖或果糖等并添加大豆粉末等而制造。然后，为了进行接种的菌株的顺利的发酵代谢，可以经过将接种了菌株的发酵液在培养器中进行培养的过程。接着，将绿茶叶和接种了菌株的发酵液混合后，使其发酵。混合的发酵液以绿茶干叶重量为基准为10～80重量％是合适的，更具体而言，可以为33.3～66.7重量％。发酵可以在20～70℃的恒温发酵槽中实施24小时～28天。若发酵温度超过40℃，则具有除非病原性微生物或来自酱类的菌株、例如枯草芽孢杆菌以外的其余菌的生长被抑制或死亡的效果。但是，若发酵温度过高，则也有可能抑制来自酱类的菌株的生长。但是，即使为如此生长被抑制的温度，也可以在进行发酵的同时微生物的生长逐渐被抑制，或者逐渐死亡，在本发明的一方面，发酵也可以在这样的温度下进行。具体而言，虽然微生物的生长被逐渐抑制但能够充分地进行本发明的发酵的温度可以为45℃以上、50℃以上、55℃以上、60℃以上、65℃以上、70℃以上。如上所述的发酵过程可以称为后发酵。另外，发酵结束后，可以进一步经过通过热风干燥使其干燥的过程。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以通过多种方法来提取。本发明的另一方面的发酵茶提取物例如可以为热水提取物或C1～C5的低级醇提取物，但并不限定于这些。在本发明的另一方面，发酵茶提取物可以为乙醇提取物。
在本说明书中，“提取物”不论提取方法、提取溶剂、所提取的成分或提取物的形态，均包含全部的通过取出天然物的成分而得到的物质，而且是包含全部的在将取出天然物的成分而得到的物质进行提取后，能够通过其它方法进行加工或处理而得到的物质的广义的概念，具体而言，上述加工或处理可以是对提取物进一步进行发酵或酶处理。因此，在本说明书中，提取物为包含发酵物、浓缩物、干燥物的广义的概念，具体而言，在本说明书中，提取物可以为发酵物。
在本说明书中，“后发酵茶提取物”不论提取方法、提取溶剂、所提取的成分或提取物的形态，均包含全部的通过取出后发酵茶的成分而得到的物质，包含在取出其成分的过程中，通过包含利用热、酸(acid)、碱(base)、酶等进行处理的工序的提取方法而得到的物质，而且是包含全部的在将取出后发酵茶的成分而得到的物质进行提取后，能够通过其它方法进行加工或处理而得到的物质的广义的概念。具体而言，上述加工或处理可以是对后发酵茶提取物进一步进行发酵或酶处理等。因此，本说明书的后发酵茶提取物可以为发酵物。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以通过包含将基于本说明书制造的后发酵茶用有机溶剂提取的步骤的方法来制造。具体而言，在本发明的一方面，提取后发酵茶的步骤可以是将后发酵茶浸渍在1L～20L、具体而言5～20L、更具体而言10～20L、更具体而言12～18L、更具体而言14～16L的水、有机溶剂或它们的组合中，在常温下提取，更具体而言，可以将后发酵茶浸渍在14～16L的水、有机溶剂或它们的组合中，在60～90℃、具体而言60～80℃、更具体而言65～75℃、更具体而言70℃下回流(reflux)1小时～4小时、具体而言2小时～3小时、更具体而言3小时后，在常温下提取8小时～24小时。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以通过以下方法来制造，该方法在用有机溶剂对后发酵茶提取物进行提取的步骤之后，进一步包含将提取液过滤、减压浓缩和干燥的步骤。
在本发明的一方面，水包含蒸馏水或纯化水，有机溶剂包含选自可以举出C1～C5的低级醇为例的醇、丙酮、醚、乙酸乙酯、乙醚、乙基甲基酮和氯仿中的一种以上，但并不限定于这些。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以包含后发酵茶-C1～C6醇提取物，具体而言，上述醇可以为加甲醇或乙醇。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物可以为选自水、C1～C6醇和它们的组合中的溶剂的粗提取物。上述C1～C6醇具体而言可以为甲醇。在本发明的一方面，在用溶剂提取后发酵茶时，优选加入对应于后发酵茶的约5～15倍左右的溶剂来提取，具体而言，优选加入约10倍的溶剂来提取，但并不限定于此。
在本发明的一方面，提取可以利用热水提取、乙醇提取、加热提取、冷浸提取、回流提取、回流冷却提取或超声波提取等，只要是对本领域技术人员而言是显而易见的提取方法就没有限制，具体而言，提取可以为热水提取或乙醇提取。
在本发明的一方面，提取可以在常温下进行，为了进行更有效的提取，可以在加热条件下进行，优选在约40～100℃、更优选在约70℃的温度下进行提取，但并不限定于此。在提取时间为约2小时～14小时、具体而言8小时～14小时、更具体而言11小时～13小时、最具体而言进行12小时，但并不限定于此，根据提取溶剂和提取温度等条件而不同。为了更多地获得活性成分，上述提取可以提取1次以上、多次，优选可以利用提取1～5次、进一步优选连续提取3次并合并的提取液。
在本发明的一方面，后发酵茶提取物如上所述可以含有后发酵茶的粗提取物，也可以含有将上述粗提取物用极性低的有机溶剂进一步提取而得到的有机溶剂的可溶性分离物。在本发明的一方面，作为有机溶剂，可以利用己烷、氯代甲烷、乙酸乙酯、正丁醇等，但并不限定于这些。通过上述方法提取的提取物或其提取物的可溶性分离物可以直接使用，也可以在过滤后进行浓缩而以提取物形态使用，还可以在浓缩后进行干燥而以干燥物形态使用。
在本发明的一方面，干燥可以为蒸发干燥、喷雾干燥、冷冻干燥，具体而言，在冷冻干燥时，可以在-50～-70℃下进行3～4天冷冻干燥。
本发明的一方面的药物组合物可以为口服或非口服的各种剂型。在进行制剂化时，可以使用通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋型剂来调剂。作为用于口服给药的固体制剂，包含片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、软质或硬质胶囊剂等，这样的固体制剂可以在一种以上的化合物中混合至少一种以上的例如淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等赋型剂来调剂。另外，除简单的赋型剂以外，还使用硬脂酸镁、滑石等这样的润滑剂。作为用于口服给药的液状制剂，相应的有悬浮剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂等，除通常使用的作为简单稀释剂的水、液体石蜡以外，也可以使用各种赋型剂、例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。作为用于非口服给药的制剂，包含经灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥制剂、栓剂。作为非水性溶剂、悬浮溶剂，可以使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物油、油酸乙酯等可注射的酯等。作为栓剂的基剂，可以使用witepsol、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂脂、甘油明胶等。
本发明的组合物的药物给药形态可以以它们的药物上可容许的盐的形态使用，另外，可以单独使用或不仅以与其它药物活性化合物的结合的形态使用，而且以适当的集合的形式使用。作为上述盐，只要为药物上容许的盐就没有特别限定，例如可以使用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
本发明的组合物根据目的进行非口服给药或口服给药，可以以一天每1kg体重为0.1～1g、具体而言为1～500mg、更具体而言为100mg～500mg的量给药的方式分成1次或多次进行给药。对特定患者的给药量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、食物、给药时间、给药方法、排泄率、疾病的重症度等来改变。
本发明的药物组合物可以分别依照通常的方法以散剂、颗粒剂、片剂、软质或硬质胶囊剂、悬浮液、乳液、糖浆、气溶胶等口服型剂型、软膏、乳膏等外用剂、栓剂、注射剂和灭菌注射溶液等所代表的适于药剂学制剂的任意的形态进行剂型化而使用。
本发明的组合物可以对大鼠、小鼠、家畜、人等哺乳动物以非口服、口服等多种途径给药，可以预计给药的所有方式，例如可以通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑室内(intracerebroventricular)注射进行给药。
在本发明的一方面，食品组合物可以为健康功能食品组合物。
本发明的一方面的食品组合物的剂型没有特别限定，例如可以剂型化为片剂、颗粒剂、粉末剂、饮剂这样的液剂、焦糖、凝胶、棒等。各剂型的食品组合物除有效成分以外，还可以由本领域技术人员根据剂型或使用目的没有困难地适当选择配合在该领域中通常使用的成分，在与其它原料同时应用时，可以起到协同效果。
对于本发明的一方面的食品组合物，上述有效成分的给药量确定在本领域技术人员的水准内，其1天给药用量例如可以为0.1mg/kg/天～5000mg/kg/天，更具体而言，可以为100mg/kg/天～500mg/kg/天，但并不限定于此，可以根据要给药的对象的年龄、健康状态、并发症等多种因素而不同。
本发明的一方面的食品组合物例如可以为口香糖、焦糖制品、糖果类、冰点心类、点心类等各种食品类、清凉饮料、矿泉水、酒精饮料等饮料制品、含有维生素、矿物等的健康功能性食品类。
除上述以外，作为本发明的一方面的食品组合物可以含有各种营养剂、维生素、矿物(电解质)、合成风味剂和天然风味剂等风味剂、着色剂和增进剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸和其盐、海藻酸和其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中所使用的碳酸化剂等。此外，本发明的功能性食品组合物可以含有用于制造天然果汁和果汁饮料以及蔬菜饮料的果肉。这样的成分可以独立地或组合使用。这样的添加剂的比率不是那么重要，通常相对于本发明的组合物100重量份以0至约20重量份的范围含有。
以下，通过下述实施例和实验例对本发明更具体地进行说明。但是，下述实施例和实验例仅是出于为了有助于理解本发明而例示的目的来提供的，本发明的范畴和范围并不限定于这些。
[实施例1]后发酵茶热水提取物的制造
(1)后发酵茶的制造
回收用振动培养器在30℃下培养了72小时的枯草芽孢杆菌(BacillusSubtilis)，首先，用离心分离器分离菌株和活性培养基。利用1.0％的生理盐水对分离的菌株清洗3次后，为了进行适当的微生物代谢，供给发酵液(将砂糖2.5重量％和果糖2.0重量％与纯化水混合后，在120℃、3个大气压高温加压灭菌15分钟，在常温下冷却至25℃来制造)。为了进行在上述清洗过程中受到损伤的菌株的顺利的发酵代谢，在发酵液中放入菌株，一边用培养箱培养24小时一边使其稳定化。
在发酵液中以发酵菌株数为103～108CFU/ml的方式放入菌株而制造发酵菌液。在经灭菌的反应罐中，在按小包装单位准备的绿茶干燥物(绿茶干叶)中以绿茶干叶重量比为60重量％的方式混合发酵菌液。另外，在混合发酵菌液后也继续搅拌绿茶叶以防止因急剧的温度上升而导致菌株损伤，在绿茶叶中均匀地吸收水分。进行20分钟搅拌后，反应结束，将温度下降了的绿茶发酵菌液混合物从经灭菌的反应罐移至恒温发酵槽。然后，塞住发酵槽的入口防止外部气体的流入，在50℃下经过发酵工序。在上述发酵温度下，其它菌株难以生长，因此，在熟化期间中，可以期待抑制其它杂菌的增殖的效果。发酵实施14天，发酵后，将后发酵茶混合物在80℃下热风干燥5小时。
上述制造的后发酵茶内的总菌数(Total microbial account)为102CFU/g以下，在标准的范围内，完全检测不出病原性微生物。
(2)后发酵茶酒精(乙醇)提取物的制造
将上述制造的后发酵茶1kg浸渍在50％(v/v)乙醇溶液15L中，在70℃下回流(reflux)3小时后，在常温下提取12小时。过滤提取液，在真空状态下减压浓缩，冷冻干燥而制造粉末形态的后发酵茶提取物。收率为15～20％，所制备的粉末直到使用前为止在4℃下保管。
[实施例2]后发酵茶热水提取物的制造
将上述实施例1中制造的后发酵茶1kg浸渍在70℃的热水15L中，在70℃下回流(reflux)3小时后，在常温下提取12小时。过滤提取液，在真空状态下减压浓缩，冷冻干燥而制造粉末形态的后发酵茶提取物。收率为15～20％，所制备的粉末直到使用前为止在4℃下保管。
[比较例1]绿茶(韩国产)提取物的制造
将实施例1的(2)中的后发酵茶变为绿茶(韩国产)，同样地进行上述方法，得到绿茶提取物200g。
[比较例2]绿茶(印度产)提取物的制造
将实施例1的(2)中的后发酵茶变为绿茶(印度产)，同样地进行上述方法，得到绿茶提取物200g。
[比较例3]普洱茶提取物的制造
将实施例1的(2)中的后发酵茶变为普洱茶(中国，普洱市)，同样地进行上述方法，得到绿茶提取物200g。
[实验例1]后发酵茶乙醇提取物和绿茶提取物的儿茶素组成比较分析
为了对绿茶提取物和后发酵茶提取物的儿茶素组成进行比较，将各样品通过Alliance公司的WATERS 2695HPLC利用ODS(C18)柱进行分析。分析项目对儿茶素8种、咖啡因和没食子酸酯的合计10种进行分析，表儿茶素总量作为儿茶素中表儿茶素的含量的合计进行计算。
如图1所见，后发酵茶提取物与绿茶提取物相比，能够确认儿茶素的组成比不同这样的点。图1中记载的缩写如下所述：GC：棓儿茶酸(gallocatechin)；EGC：表没食子儿茶素(epigallocatechin)；C：儿茶素(catechin)；CAF：咖啡因(caffeine)；EC：表儿茶素(epicatechin)；EGCG：表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)；GCG：棓儿茶酸没食子酸酯(gallocatechin gallate)；ECG：表儿茶素没食子酸酯(epicatehingallate)
[实验例2]后发酵茶提取物等的没食子酸酯含量和偏差的分析
一般而言，绿茶中所含的功效成分(儿茶素、没食子酸酯等)根据土壤、品种、气候等绿茶的栽培环境而显示大的偏差，普洱茶这样的后发酵茶也根据制造中所使用的菌株而显示相当的偏差(Karori et al.，2007，Chehet al.，2003，Fernandez et al.，2002，Muthumani et al.，2007)。这成为即使饮用相等量的茶，由于功效成分的量不同，因人的不同，即使为相同的人，也显示不同的生理活性的原因。因此，为了将绿茶和发酵茶产业性使用，必须开发能够将因绿茶的来源所致的功效成分的含量差异最小化而提取的工序。在本说明书中，建立了与其它发酵茶的制造不同，将菌株的使用和发酵期间、提取工序标准化，能够在均匀地维持后发酵茶中所含的功效成分的含量的同时持续生成后发酵茶提取物的方法。
为了确认实施例1和2以及比较例1～3的提取物中所含有的功效成分和其含量偏差，将各样品用Alliance公司的WATERS 2695HPLC进行分析，利用ODS(C18)柱进行分析。将这样的分析的结果示于下述表1。在下述记载的没食子酸酯的单位为重量比％(w/w)。
表1
[表1]
没食子酸酯 比较例1 比较例2 比较例3 实施例2 实施例1
1次分析 0.06 0.01 1.23 0.46 1.04
2次分析 0.10 0.04 2.66 0.51 0.93
3次分析 0.02 0.02 0.57 0.50 1.06
平均/偏差 0.06±0.04 0.02±0.02 1.49±1.07 0.49±0.03 1.01±0.07
根据上述表1，显示本发明的一方面的后发酵茶提取物与绿茶和发酵茶不同，提取物内的没食子酸酯含量的偏差少，没食子酸酯含量与热水相比，在酒精提取物中更高。另外，若比较后发酵茶热水提取物和酒精提取物的没食子酸酯含量，则可以看到在后发酵茶酒精提取物中含有约2倍的没食子酸酯。
根据这样的结果，本发明的一方面的后发酵茶提取物与其它提取物相比，含有较少偏差的没食子酸酯含量，由此，能够提供含有可预测范围的有效成分的发酵茶提取物。
[实验例3]基于发酵温度的儿茶素组成的分析和发酵可否的判断
为了调查基于发酵温度的儿茶素组成和根据各温度是否实质地进行发酵，进行功效成分的分析。
首先，在实施例1的后发酵茶的制造过程中，使发酵过程的温度为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃和65℃来制造后发酵茶后，对其进行提取，获得基于各温度的后发酵茶酒精提取物。对如此得到的发酵茶酒精提取物和比较例1的绿茶提取物的各样品，与实验例1同样地通过Alliance公司的WATERS 2695HPLC利用ODS(C18)柱分析功效成分的含量。这样的分析的结果如下述表2所述。在下述表中，各成分的含量为重量比％(w/w)。
表2
[表2]
发酵温度 儿茶素 表儿茶素 咖啡因 没食子酸酯
比较例1(未发酵干燥绿茶提取物) 21.74 21.22 3.47 0.06
40℃(后发酵茶提取物) 9.13 7.46 3.72 0.98
45℃(后发酵茶提取物) 8.68 6.53 3.77 1.00
50℃(后发酵茶提取物) 8.27 4.78 3.70 1.01
55℃(后发酵茶提取物) 9.95 9.17 3.68 0.71
60℃(后发酵茶提取物) 13.12 11.22 3.74 0.64
65℃(后发酵茶提取物) 16.16 14.38 3.56 0.48
根据上述表2的结果，能够确认比较例1和本发明的后发酵茶酒精提取物在功效成分的含量上有显著的差异。此外，能够确认发酵温度为40℃～50℃时，作为功效成分，儿茶素、咖啡因和没食子酸酯含量大致类似。能够确认从55℃开始，儿茶素和表儿茶素的含量逐渐上升，没食子酸酯的含量逐渐减少，从该方面来看，发酵相对地未顺利进行。但是，即使在这样的发酵未顺利进行的情况下，也能够确认后发酵茶酒精提取物的功效成分(没食子酸酯等)的含量与比较例1相比，明显不同。
特别是若比较作为后发酵茶提取物的指标成分的没食子酸酯的含量，则能够确认在40℃～50℃下进行发酵时，与比较例1相比，含有约17倍的含量，即使在没食子酸酯的含量最少的在65℃下进行发酵的情况下，也具有高达8倍的没食子酸酯含量。
因此，在后发酵茶的制造中，即使利用枯草芽孢杆菌在40℃～65℃的温度下进行发酵，也能够获得与作为未发酵的绿茶提取物的比较例1相比功效成分的含量完全不同的后发酵茶提取物。
[实验例4]脂肪前体细胞中的脂肪细胞分化的评价
为了观察后发酵茶提取物对脂肪细胞的分化造成的影响，进行如下所述的实验。
脂肪前体细胞(3T3-L1)从美国ATCC公司获得，利用含有10％小牛血清(BCS；Bovine Calf Serum)的细胞培养培养基(Lonza公司)在37℃、5％CO2培养器中进行培养。为了进行细胞分化，首先，以充满脂肪前体细胞的方式进行培养，然后，在含有10％胎牛血清(FBS；Fetal BovineSerum)的细胞培养培养基中混合胰岛素10μg/ml、地塞米松(dexamethasone)0.39μg/ml、异丁基甲基黄嘌呤(isobutylmethylxantine)115μg/ml后，在37℃、5％CO2培养器中培养48小时。然后，一边将添加了胰岛素10mg/ml的FBS培养基2天更换1次一边培养2周时，能够得到分化的脂肪细胞。分化的脂肪细胞与脂肪前体细胞不同，具有圆形，在细胞内部具有多个脂肪球(lipid droplet)。
为了调查后发酵茶提取物的抗肥胖功效，在脂肪细胞分化的初期48小时之间对实施例1的后发酵茶酒精提取物100μg/ml进行处理。作为阳性对照组，使用已知促进分化的罗格列酮(rosiglitazone，1μM)，作为阴性对照组，使用已知抑制分化的小檗碱(berberine，10μM)。另外，为了进行与绿茶提取物的功效比较，在脂肪细胞分化期间之间对等量的绿茶提取物(100μg/ml)进行处理。
脂肪细胞的分化的程度可以通过油红O(Oil-red O)染色法来调查。将分化的脂肪细胞利用10％甲醛溶液固定后，若将油红O水溶液对所固定的细胞进行处理，则中性脂肪特异性地染色成红色。将其用显微镜观察时，可以得知脂肪细胞的分化程度。另外，如此染色的油红O溶液可以利用异丙醇来提取，若将如此提取的溶液以510nm的波长测定吸光度，则可以定量所蓄积的脂肪的量。
如图2所见，后发酵茶提取物抑制脂肪细胞的分化，抑制中性脂肪的蓄积，对其进行定量的结果示于图3。有趣的是，后发酵茶提取物的吸光度显示为26％，绿茶提取物的吸光度显示为58％，后发酵茶提取物与等量的绿茶提取物相比，显示脂肪分化抑制功效优异约2.2倍左右。
[实验例5]脂肪细胞中的脂肪代谢相关基因的变化
通过实验例4中所记载的方法诱导脂肪细胞的分化。将实施例1的后发酵茶酒精提取物100μg/ml对分化结束的脂肪细胞进行24小时处理。与实验例1同样地对等量的绿茶提取物(100μg/ml)进行处理并比较其功效，作为阳性对照组和阴性对照组，分别使用罗格列酮(1μM)和小檗碱(10μM)。
物质处理后，利用TrizolTM(Invitrogen公司)提取RNA，将各5μg的RNA使用反转录酶试剂盒(Reverse Transcription Kit；Fermentas公司)合成为互补DNA。通过实时定量PCR对该互补DNA观察与脂肪酸合成(图4)和脂肪酸氧化(图5)相关的基因的表达状态。
如图4所示，后发酵茶提取物抑制SREBP1c、ACC、FAS、SCD1等与脂肪酸合成相关的基因的表达，与此相对，使ACO、CPT、mCAD等与脂肪酸氧化相关的基因的表达增加(图5)。另外，进行与等量的绿茶提取物的功效比较，结果显示，利用后发酵茶提取物的脂肪代谢相关基因的表达变化更大。
[实验例6]脂肪细胞中的脂肪代谢的变化
与实验例4同样地诱导脂肪细胞分化后，为了测定脂肪酸氧化，将实施例1的后发酵茶酒精提取物和绿茶提取物各100μg/ml处理24小时。作为阳性对照组，使用左旋肉碱20μM。
脂肪酸的氧化程度使用脂肪酸氧化测定试剂盒(ABCAM公司)测定并定量(图6)。与图5中所见的结果类似，显示后发酵茶提取物促进脂肪细胞内的脂肪酸氧化，其程度与绿茶提取物相比，优异20％以上。
[实验例7]摄取了后发酵茶提取物的小鼠的体重变化
为了调查后发酵茶提取物的抗肥胖效果，购入7周龄的雄性C57-BL/6小鼠(中央实验动物公司)，分成4个组。第1组为一般饵料组，其余的组(第2～4组)为45％高脂肪饵料饲料(high fat diet，HFD)(Research Diets公司)摄取组。对于第3组，将实施例1的后发酵茶酒精提取物溶解于水，以500mg/kg/天的用量口服给药8周，对于第4组，将绿茶提取物仍然溶解于水，按照500mg/kg/天口服给药2周。为了抵消由于因物质的口服给药所致的应激(stress)而产生的差异，对于第1组和第2组，仍然通过口服给药注入与第3组/第4组的物质给药中所使用的量等量的水。
各组各使用9只C57-BL/6小鼠。为了进行准确的饲料摄取量的测定和肠内微生物的分析，所有鼠放入单独的笼中进行实验，在8周的给药期间之间以1周为单位测定饵料摄取量和体重。
一般而言，高脂肪饵料摄取组与一般饲料摄取组相比，饵料摄取量减少。在考虑该方面的情况下，给药了后发酵茶酒精提取物的组(第3组)或给药了绿茶提取物的组(第4组)的饲料摄取量与高脂肪饵料摄取组(2组)没有差异(图7)。
实验期间中的体重的变化示于图8。在一般饲料摄取组(第1组)中看到平均6g的体重增加，与此相对，高脂肪饵料摄取组(第2组)显示2倍左右的体重增加(平均增加12g)。在绿茶提取物给药组(第4组)的情况下，显示比高脂肪饵料摄取组少的体重增加(平均增加9g)，但与一般饲料摄取组(第1组)相比时，记录了高的体重增加，与此相对，令人吃惊的是，后发酵茶提取物给药组(第3组)显示比一般饲料摄取组(第1组)少的平均4g的体重增加率。从该方面来看，后发酵茶提取物可以有效地抑制体重增加，抑制的程度可以说远比绿茶提取物优异。
[实验例8]摄取了后发酵茶提取物的小鼠的耐糖性提高
在继续高脂肪饵料摄取的情况下，因所蓄积的脂肪而显现胰岛素抵抗性，这成为糖耐量减低和2型糖尿病的原因。因此，为了预防包含2型糖尿病的代谢性疾病，改善糖耐量能够发挥作用。
以在实验例7中进行了实验的小鼠为对象，在6小时之间诱导空腹后，将5％葡萄糖水溶液进行给药后实施糖耐量试验。在葡萄糖水溶液刚给药前进行采血检查血糖(t＝0)，然后，经过15分钟、30分钟、60分钟、120分钟后，再次测定血糖，对各组算出平均值并示于图表(图9)。另外，计算糖耐量测试图表的面积(AUC；Area under Curve)，示于图10。
若因高脂肪饵料而显现糖耐量减低，则空腹时的血糖变高，因葡萄糖水溶液摄取而导致血糖值急剧上升，直到下降至正常范围的血糖为止的时间变长(图9的第2组)。与此相对，可知在后发酵茶酒精提取物和绿茶提取物给药组(第3组、第4组)中，显示正常组(第1组)水准的糖耐量。若基于图10的AUC对后发酵茶提取物和绿茶提取物的糖耐量改善效果进行比较，则认为两物质的糖耐量改善效果类似。
实验的结果，后发酵茶提取物改善糖耐量，不仅对肥胖发挥作用，而且对由此产生的2型糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗也发挥作用。
[实验例9]摄取了后发酵茶提取物的小鼠的脂肪重量和基因表达的变化
将实验例7中所使用的小鼠维持12小时空腹状态后，进行剖检，提取附睾脂肪测定脂肪组织的重量(图11)。与体重变化同样地显著显示高脂肪饵料摄取组(第2组)中的脂肪组织重量的增加，其差异达到一般饵料组(第1组)的3倍。与此相对，后发酵茶酒精提取物给药组(第3组)的脂肪重量显示为高脂肪饵料摄取组(第2组)的一半水准的630mg，在绿茶提取物给药组(第4组)的情况下，脂肪重量显示为比后发酵茶提取物给药组(第3组)略微高的平均970mg左右。若通过实验结果推断结果，则可以看到利用后发酵茶提取物的脂肪蓄积抑制效果比绿茶提取物优异。
与实验例3同样地从各小鼠的副睾脂肪提取RNA，以其为基础合成cDNA。对脂肪组织内的脂肪代谢相关基因(图12)和炎症相关基因(图13)的表达状态进行测定，分别示于图12和图13。实验的结果，在高脂肪饵料摄取组(第2组)中，与脂肪酸合成和炎症反应有关的基因的表达统计学上显著地增加，在将后发酵茶酒精提取物进行给药的实验组(第3组)中，显示这些基因的表达反而恢复到一般饵料组(第1组)的水准。在绿茶提取物给药组(第4组)的情况下，基因表达的状态与高脂肪饵料组相比，显示接近一般饵料组的倾向，但未出现统计学上显著的结果。
若综合来看脂肪重量的减少和脂肪组织内的脂肪酸合成的减少以及炎症因子表达的减少数据，则认为后发酵茶提取物通过多种机制有助于肥胖的治疗、改善或预防和由此带来的瘦身。
[实验例10]摄取了后发酵茶提取物的小鼠的肠内微生物的变化
以实验例7中使用的小鼠为对象，对肠内微生物的变化进行分析，收集各小鼠的粪便，对肠内微生物进行分析。使用粪便样品DNA提取试剂盒(QIAGEN公司)分离微生物的DNA，分离的DNA利用与在肠内栖息的微生物的固有DNA序列(16S rDNA)互补的引物测定主要肠内微生物的分布。
如图14所见，一般小鼠显示厚壁菌和拟杆菌的比率为50：50左右，类似。但是，若摄取高脂肪饵料，则厚壁菌的比率会增加至55％左右，拟杆菌的比率会减少至45％水准(第2组)，但在后发酵茶酒精提取物给药组(第3组)中，反而显示拟杆菌的比率增加至54％。从该方面来看，可以得知后发酵茶提取物给药组的肠内微生物分布接近“变瘦的体质”。另外，考虑绿茶提取物给药组(第4组)的厚壁菌：拟杆菌分布停留在一般饵料组水准(50：50)的方面时，可以看到后发酵茶的肠内微生物菌群变化诱导效果比绿茶提取物优异。
另外，如图15所见，对于一般小鼠，拟杆菌中拟杆菌(Baceroides)和普氏菌(Prevotella)的比率显示约52：48(第1组)。但是，若摄取高脂肪饵料，则拟杆菌的比率会增加至64％左右，普氏菌的比率会减少至36％(第2组)。与此相对，在后发酵茶酒精提取物给药组(第3组)中，能够确认拟杆菌和普氏菌的比率回到与一般饵料组(第1组)类似的56：44，在绿茶提取物给药组(第4组)的情况下，确认为54.4：45.5的比率。因此，关于拟杆菌内的拟杆菌和普氏菌的比率，能够确认后发酵茶提取物和绿茶提取物均与“变瘦的体质(拟杆菌和普氏菌的比率为52.5：47.4)”类似或显示与一般饵料组的比率类似地维持的效果。
[实验例11]摄取了热水提取物和酒精提取物的小鼠的体重变化
为了调查基于后发酵茶提取物的没食子酸酯含量的抗肥胖效果的差异，进行追加实验。
购入7周龄的雄性C57-BL/6小鼠(中央实验动物公司)，分成5个组(n＝8)。第1组供给一般饵料，其余的组(第2～5组)供给60％高脂肪饵料饲料(Research Diets公司)。对于第3组，将实施例1的后发酵茶酒精提取物溶解于水，以400mg/kg/天的用量口服给药8周，对于第4组，将实施例2的后发酵茶热水提取物仍然溶解于水，以400mg/kg/天的用量口服给药8周。对于第5组，将比较例1的绿茶酒精提取物溶解于水，以400mg/kg/天的用量口服给药8周。
为了抵消因口服给药产生的应激，第1组和第2组均通过口服给药注入等量的水。在实验期间之间，每周测定小鼠的体重。将这样的体重测定的结果示于图16。
根据图16，一般饲料摄取组(第1组)显示平均4g的体重增加，与此相对，60％高脂肪饵料摄取组(第2组)显示3倍左右的体重增加(平均增加15g)现象。后发酵茶提取物给药组(第3组和第4组)与高脂肪饵料摄取组(第2组)相比，均显示显著的体重增加停滞效果，但显示与后发酵茶热水提取物给药组(第3组，平均增加10g)，后发酵茶酒精提取物给药组(第4组，平均增加8g)的抗肥胖效果更高。另一方面，显示绿茶酒精提取物的抗肥胖功效在比较物质中最低(第5组，平均12g)。
若从这样的结果推测来看，可以说后发酵茶酒精提取物的体重增加抑制功效比后发酵茶热水提取物优异，尽管如此，从后发酵茶热水提取物的抗肥胖功效比绿茶酒精提取物优异的方面来看，可以判断基本上后发酵茶提取物的抗肥胖功效比绿茶的抗肥胖功效优异。
以下，对本发明的一方面的组合物的剂型例进行说明，但也可以应用其它各种制剂，这些不是要限定本发明，而仅是具体地进行说明。
[剂型例1]软质胶囊
将实施例1或2的后发酵茶提取物8mg、维生素E 9mg、维生素C 9mg、棕榈油2mg、植物性氢化油8mg、黄蜡4mg和卵磷脂9mg混合，依照通常的方法混合，制造软质胶囊填充液。每1个胶囊各填充400mg而制造软质胶囊。并且，另外以明胶66重量份、甘油24重量份和山梨糖醇液10重量份的比率制造软质胶囊薄片，填充上述填充液，制造含有本发明的组合物400mg的软质胶囊。
[剂型例2]片剂
将实施例1或2的后发酵茶提取物8mg、维生素E 9mg、维生素C 9mg、半乳寡糖200mg、乳糖60mg和麦芽糖140mg混合，利用流化床干燥机制成颗粒后，添加糖酯(sugarester)6mg。将这些组合物500mg通过通常的方法压片，制造片剂。
[剂型例3]饮剂
将实施例1或2的后发酵茶提取物8mg、维生素E 9mg、维生素C 9mg、葡萄糖10g、柠檬酸0.6g和液状寡糖25g混合后，加入纯化水300ml，在各瓶中各填充200ml。填充于瓶后，在130℃下杀菌4～5秒，制造饮剂。
[剂型例4]颗粒剂
将实施例1或2的后发酵茶提取物8mg、维生素E 9mg、维生素C 9mg、无水结晶葡萄糖250mg和淀粉550mg混合，使用流化床造粒机成型为颗粒后，填充于袋中制造颗粒剂。
[剂型例5]注射剂
依照下述表3中所记载的组成，通过通常的方法制造注射剂。
表3
[表3]
配合成分 含量
实施例1或2的后发酵茶提取物 10～50mg
注射用灭菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
[剂型例6]健康功能食品
依照下述表4中所记载的组成，通过通常的方法制造健康功能食品。
表4
[表4]
配合成分 含量
实施例1或2的后发酵茶提取物 20mg
维生素A乙酸酯 70μg
维生素E 1.0mg
维生素B1 0.13mg
维生素B2 0.15mg
维生素B6 0.5mg
维生素B12 0.2μg
维生素C 10mg
生物素 10μg
烟酰胺 1.7mg
叶酸 50μg
泛酸钙 0.5mg
硫酸亚铁 1.75mg
氧化锌 0.82mg
碳酸镁 25.3mg
磷酸二氢钾 15mg
磷酸氢钙 55mg
柠檬酸钾 90mg
碳酸钙 100mg
氯化镁 24.8mg
上述的维生素和矿物质混合物的组成比是将较适合于健康功能食品的成分作为优选的实施例混合组成的，可以将其配合比任意地变形实施。
[剂型例7]健康饮料
依照下述表5中所记载的组成，通过通常的方法制造健康饮料。
表5
[表5]
配合成分 含量
实施例1或2的后发酵茶提取物 1000mg
柠檬酸 1000mg
寡糖 100g
牛磺酸 1g
纯化水 余量
依照通常的健康饮料的制造方法将上述成分混合后，在85℃下搅拌加热约1小时后，将所制造的溶液过滤并灭菌。

Claims (15)

1.一种肥胖、糖尿病或炎症治疗或预防用药物组合物，其中，含有后发酵茶提取物作为有效成分。
2.一种肥胖、糖尿病或炎症改善或预防用食品组合物，其中，含有后发酵茶提取物作为有效成分。
3.一种肠内微生物调节用组合物，其中，含有后发酵茶提取物作为有效成分。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，后发酵茶提取物为选自绿茶、白茶、乌龙茶、红茶、普洱茶、黑茶和柿叶茶中的一种以上的后发酵茶提取物。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，以组合物的总体积为基准，后发酵茶提取物的浓度为1μg/ml～1g/ml。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，后发酵茶提取物是利用非病原性微生物制造的。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，非病原性微生物为酵母菌属(Saccharomycessp.)、芽孢杆菌属(Bacillus sp.)或曲霉属
(Aspergillus sp.)。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，非病原性微生物为枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)。
9.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，组合物以拟杆菌(Bacteroidetes)相对于肠内总菌株的比率为50％～60％的方式进行调整。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，将肠内总菌株整体设为100时，组合物以肠内的拟杆菌(Bacteroidetes)：厚壁菌(Firmicutes)的比率为50：50～60：40的方式进行调整。
11.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，后发酵茶提取物为水或C1～C6的低级醇的提取物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述后发酵茶提取物为后发酵茶热水提取物或后发酵茶乙醇提取物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述后发酵茶乙醇提取物为后发酵茶的40～60％乙醇提取物。
14.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有下述特性中的一种以上：
(1)以后发酵茶提取物的总重量为基准，儿茶素含量为20重量％以下的特性；
(2)以后发酵茶提取物的总重量为基准，表儿茶素含量为15重量％以下的特性；和
(3)以后发酵茶提取物的总重量为基准，没食子酸酯含量为0.5～1.5±a重量％，所述a为0.01～0.1之间的有理数的特性。
15.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，后发酵茶提取物通过包括如下步骤的制造方法来制造：
将发酵菌接种于茶使其发酵的步骤；
用水或有机溶剂提取作为发酵物的后发酵茶的步骤。
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