CN106110407A - 一种引导性组织再生复合膜材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种引导性组织再生复合膜材料,其特征在于,其为双层膜结构,所述的双层膜结构包括底层的疏松层及上层的致密层。本发明第二方面提供了上述引导性组织再生复合膜材料的制备方法,本发明利用三维打印机打印可定制规格的具有组织整合活性、促进成骨细胞生长的生物膜材料,并结合静电纺丝技术制备具有促进牙周膜细胞粘附和骨膜细胞粘附的材料并结合兼具抗菌活性的药物,具有良好的生物相容性、骨修复和抗菌功能,可用于牙周引导性组织再生的治疗和骨膜缺损修复。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物材料领域,尤其涉及一种引导性组织再生复合膜材料及其制备方法。
背景技术
70年代末80年代初,以Nyman、Lindhe、Karring、Gottlow等学者提出一系列治疗牙周病的引导性组织再生技术(Guided Tissue Regeneration,下文简称GTR),其核心在于利用组织引导再生膜,即通过空间屏障作用,阻挡牙龈上皮和结缔组织在愈合过程中较快地向根面贴附,而使具有再生能力的牙周膜细胞优先占领根面,形成新附着,从而达到牙周支持组织再生。因此,引导膜是GTR治疗至关重要的因素之一。随着GTR技术的发展,在牙周科、口腔种植科、口腔颌面外科等领域运用越来越广泛,并逐步发展至包括骨科等口腔以外的学科,引导膜的类型和性能已经成为制约其发展的关键因素。
骨膜是一层覆盖于除关节部位外骨表面的结缔组织包膜,分为内外两层,外层为纤维层,由胶原纤维紧密结合,内含成纤维细胞;内层为发生层,富含密集的血管和神经,含有骨祖细胞和多潜能的干细胞。骨膜为骨组织提供营养物质,对骨组织生长及骨缺损的修复起着极其重要的作用。然而,现行手术对骨缺损修复通常采用移植自体、同种异体或人工骨材料,而并不修复骨膜。这导致植骨材料难以良好地固定于缺损部位,可能出现材料移位、脱出以及肌肉、脂肪等组织挤压入骨缺损处,影响修复效果。目前,临床上没有专门的骨膜修复产品,基于骨膜与牙周膜具有相似的组织学和应力感应特征,有学者提出引导膜材料可用于骨膜的替代和修复,从而起到替代和重建骨膜,减少植骨材料移位、脱出的风险,防止肌肉、脂肪等结缔组织挤压入骨缺损处。
目前,医用引导性组织再生膜分为两类:不可吸收与可吸收膜。不可吸收膜以聚四氟乙烯膜为代表,存在易引起组织瓣开裂、膜暴露感染,需二次手术取出等缺点。可吸收膜产品有胶原膜、聚乳酸膜、聚乙醇酸与聚乳酸和碳酸三甲烯共聚膜等,存在机械性能较差,易塌陷入组织缺损,力学强度较低,降解过快,无法保存屏障作用,无抑菌功能等缺点。
当前研究较热的可吸收引导聚合物膜是PLA(聚乳酸)、PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物),这类聚合物可调节降解速率和良好的组织相容性,但降解产物为酸性,易引起组织炎症反应,不具备主动诱导和促进生长的作用。
由于单一的材料和制备技术存在的缺陷难以满足理想的GTR的要求,所以利用合适的制备技术,将几种材料复合,取长补短,制备不同组织再生需求、结构阶梯化、功能性的引导性组织再生膜势在必行。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明提供了一种引导性组织再生复合膜材料及其制备方法。
本发明第一方面提供了一种引导性组织再生复合膜材料,其特征在于,其为双层膜结构,所述的双层膜结构包括底层的疏松层及上层的致密层。
较佳地,所述的疏松层由高分子聚合物和磷酸盐类无机物组成。
较佳地,所述的致密层由高分子化合物及可溶性药物组成。
本发明第二方面提供了一种上述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤(1):采用模版诱导和自组装方法合成磷酸盐类无机物;
步骤(2):将高分子聚合物溶解于有机溶剂,充分搅拌并进行超声震荡30-60min后得到第一溶液;所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氧六环、六氟异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环和丙酮其中的一种溶剂或一种以上组合。
步骤(3):将所述的磷酸盐类无机物与第一溶液混合均匀得到第一混合物;
步骤(4):将所述的第一混合物置于三维打印机中打印出疏松层;
步骤(5):将高分子化合物均匀溶于蒸馏水或有机溶剂中,得到第二溶液;
步骤(6):将可溶性药物按比例溶于所述的第二溶液中,质量体积比为1%-30%,室温磁力搅拌均匀并超声震荡30-60min后,得到第三溶液;
步骤(7):以不锈钢滚筒为接受装置,在滚筒转动速率为100-600rpm、纺丝液流量为0.2-0.5ml/h、控制电压达7-20KV、接受距离8-30cm、纺丝0.5-15h的条件下,采用静电纺丝工艺将所述的第三溶液涂覆于所述的疏松层上形成致密层与疏松层构成的双层膜结构。
所述致密层的厚度为10-100um。
较佳地,所述的磷酸盐类无机物为磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙、磷酸四钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、硅酸钙、介孔钙硅中的至少一种。
较佳地,所述的高分子聚合物在第一溶液中所占的质量浓度比例为5%-20%。
较佳地,所述高分子聚合物为聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚已交酯丙交酯、聚乙烯醇和聚己内酯、胶原、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉中的至少一种。
较佳地,所述的高分子化合物为天然高分子化合物和合成高分子化合物。
更佳地,所述的天然高分子化合物为胶原、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉中的至少一种,所述的胶原可源于猪、牛、羊、鼠、兔等哺乳动物其中一种或一种以上。
所述的合成高分子化合物为人工合成胶原、聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇和聚己内酯中的至少一种。
较佳地,所述的可溶性药物为四环素类抗生素类、硝基咪唑类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、生长因子类药物和双磷酸盐类药物的至少一种。
所述四环素类抗生素类包括有四环素、土霉素、多西环素、米诺环素和金霉素,所述硝基咪唑类抗生素包括有甲硝唑、奥硝唑和替硝唑,所述β-内酰胺类抗生素包括有青霉素、阿莫西林、氨苄西林和头孢菌素,所述氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素,所述生长因子类药物包括表皮生长因子、血小板源生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、神经生长因子和骨形成蛋白,所述双磷酸盐类药物包括有阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊班膦酸钠、唑来膦酸其中一种或一种以上。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
本发明提供了一种双层的引导性组织再生复合膜材料及其制备方法,本发明的材料经由三维打印和静电纺丝制备而成,底层为高分子聚合物、磷酸盐类无机物复合材料经由三维打印快速成型制备而成的疏松层;上层为通过静电纺丝制备的致密结构,由高分子化合物及可溶性药物组成。本发明在于克服现有引导性组织再生材料组织整合能力、空间屏障作用、抗生素耐药性能较弱及降解过快的一种或多种缺陷,提供一种可降解组织整合活性、与组织修复相一致降解性能和兼备抗菌的复合支架材料,解决目前临床上引导性组织再生的空间屏障保存,本发明利用三维打印机打印可定制规格的具有组织整合活性、促进成骨细胞生长的生物膜材料,并结合静电纺丝技术制备具有促进牙周膜细胞粘附和骨膜细胞粘附的材料并结合兼具抗菌活性的药物,具有良好的生物相容性、骨修复和抗菌功能,可用于牙周引导性组织再生的治疗和骨膜缺损修复。
附图说明
图1为本发明方法所制备的引导性组织再生复合膜疏松层SEM照片。
图2为本发明方法所制备的引导性组织再生复合膜致密层SEM照片。
具体实施方式
下面参照附图,结合具体的实施例对本发明作进一步地说明,以更好地理解本发明。
实施例一
在本实施例中,本发明提供了一种双层引导组织再生复合膜材料的制备方法,包括如下步骤:
制备底层的高分子聚合物和磷酸盐类无机物疏松层。下面对制备高分子聚合物/磷酸盐类无机物疏松层的步骤进行具体描述:
步骤1、采用模板诱导和自组装方法合成磷酸盐类无机物。非离子型嵌段共聚物作为结构导向剂并溶解在去离子水中,用磁力搅拌至溶液澄清;用37%浓盐酸调节溶液体系的pH值至pH=1,搅拌2h,至溶液成白色乳液,再将正硅酸乙酯、硝酸钙和磷酸三乙酯加入溶液反应体系中,然后置入自压反应釜在100℃下反应24h,大量离子水洗涤后于干燥箱内烘干过夜,用马弗炉600℃焙烧6h,升温速率1℃/min,并得到最终产品。
在本发明一可选的实施例中,磷酸盐类无机物为磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙、磷酸四钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、介孔钙硅中的至少一种。
步骤2、将高分子聚合物溶解于有机溶剂中作为第一溶液。进一步的,在将高分子聚合物溶解于有机溶剂后,充分搅拌并进行超声震荡30-60min后得到上述的第一溶液。
在本发明一可选的实施例中,高分子聚合物在有机溶剂中所占的浓度比例为5%-20%。
其中,高分子聚合物可以为聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇和聚己内酯中的至少一种有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氧六环、六氟异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环和丙酮其中的一种溶剂或一种以上组合。
步骤3、将合成的磷酸盐类无机物与第一溶液混合均匀得到第一混合物,将第一混合物置于三维打印机中匀速打印出引导性组织再生复合膜底膜。
步骤4、在对得到的复合膜底膜表面改性后,用大量去离子水冲洗,常温干燥。优选的,通过控制三维打印机打印出形成孔径为200-300um,厚约50um的引导性组织再生复合膜底膜,该引导性组织再生复合膜底膜即为高分子聚合物和磷酸盐类无机物疏松层。
将高分子化合物和可溶性药物构成的纺丝液涂覆于底层的高分子化合物/磷酸盐类无机物疏松层之上形成图1的致密层。
下面对制备高分子化合物及可溶性药物组成的致密层的详细步骤进行具体描述:
步骤A、将高分子化合物溶于蒸馏水或有机溶剂中,室温磁力搅拌均匀,形成第二溶液。在本发明一可选的实施例中,所述的所述高分子化合物为天然高分子化合物和合成高分子化合物;所述的天然高分子化合物为哺乳动物胶原,例如可源于猪、牛、羊、鼠、兔等哺乳动物其中一种或一种以上。所述的合成高分子化合物,例如可为人工合成胶原、聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇和聚己内酯中的至少一种。
步骤B、将可溶性药物按比例溶于第二溶液中,质量体积比为1%-30%,室温磁力搅拌均匀并超声震荡30-60min,形成第三溶液。在本发明一可选的实施例中,所述可溶性药物具有四环素类抗生素类、硝基咪唑类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、生长因子类药物和双磷酸盐类药物的其中一种或一种以上;例如:四环素类抗生素类包括有四环素、土霉素、多西环素、米诺环素和金霉素,所述硝基咪唑类抗生素包括有甲硝唑、奥硝唑和替硝唑,所述β-内酰胺类抗生素包括有青霉素、阿莫西林、氨苄西林和头孢菌素,所述氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素,所述生长因子类药物包括表皮生长因子、血小板源生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、神经生长因子和骨形成蛋白,所述双磷酸盐类药物包括有阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊班膦酸钠、唑来膦酸其中一种或一种以上。
步骤C、用第三溶液进行静电纺丝处理形成纺丝液,以不锈钢滚筒为接受装置,在滚筒转动速率为100-600rpm、纺丝液流量为0.2-0.5ml/h、控制电压达7-20KV、接受距离8-30cm、纺丝0.5-15h的条件下,采用静电纺丝工艺在将纺丝液涂覆于引导性组织再生复合膜底膜上形成图2的致密层。可选的,致密层的厚度最好为10-100um。
完成上述的步骤之后,将制备好的复合膜在通风橱中室温放置2-7天,消毒包装,得到成品复合膜。
综上所述,由于本发明采用了上述的技术方案,本发明的复合支架材料经由三维打印和静电纺丝制备而成,底层为高分子聚合物、磷酸盐类无机物复合材料经由三维打印快速成型制备而成的疏松层;上层为通过静电纺丝制备的致密结构,由高分子聚合物及可溶性药物组成。在于克服现有引导性组织再生材料组织整合能力、空间屏障作用、抗生素耐药性能较弱及降解过快的一种或多种缺陷,提供一种可降解组织整合活性、与组织修复相一致降解性能和兼备抗菌的复合支架材料,解决目前临床上引导性组织再生的空间屏障保存,本发明利用三维打印机打印可定制规格的具有组织整合活性、促进成骨细胞生长的生物膜材料,并结合静电纺丝技术制备具有促进牙周膜细胞粘附的材料并结合兼具抗菌活性的药物,具有良好的生物相容性、骨修复和抗菌功能,可用于牙周引导性组织再生的治疗。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只是作为范例,本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改,都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种引导性组织再生复合膜材料,其特征在于,其为双层膜结构,所述的双层膜结构包括底层的疏松层及上层的致密层。
2.根据权利要求1所述的引导性组织再生复合膜材料,其特征在于,所述的疏松层由高分子聚合物和磷酸盐类无机物组成。
3.根据权利要求1所述的引导性组织再生复合膜材料,其特征在于,所述的致密层由高分子化合物及可溶性药物组成。
4.一种权利要求1所述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤(1):采用模版诱导和自组装方法合成磷酸盐类无机物;
步骤(2):将高分子聚合物溶解于有机溶剂中作为第一溶液;
步骤(3):将所述的磷酸盐类无机物与第一溶液混合均匀得到第一混合物;
步骤(4):将所述的第一混合物置于三维打印机中打印出疏松层;
步骤(5):将高分子化合物均匀溶于蒸馏水或有机溶剂中,得到第二溶液;
步骤(6):将可溶性药物溶于所述的第二溶液中,得到第三溶液;
步骤(7):采用静电纺丝工艺将所述的第三溶液涂覆于所述的疏松层上形成致密层与疏松层构成的双层膜结构。
5.根据权利要求4所述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,所述的磷酸盐类无机物为磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙、磷酸四钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、硅酸钙、介孔钙硅中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,所述的高分子聚合物在第一溶液中所占的质量浓度比例为5%-20%。
7.根据权利要求4所述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,所述高分子聚合物为聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚已交酯丙交酯、聚乙烯醇和聚己内酯、胶原、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉中的至少一种。
8.根据权利要求4所述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,所述的高分子化合物为天然高分子化合物和合成高分子化合物。
9.根据权利要求8所述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,所述的天然高分子化合物为胶原、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉中的至少一种,所述的合成高分子化合物为人工合成胶原、聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇和聚己内酯中的至少一种。
10.根据权利要求4所述的引导性组织再生复合膜材料的制备方法,其特征在于,所述的可溶性药物为四环素类抗生素类、硝基咪唑类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、生长因子类药物和双磷酸盐类药物的至少一种。
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