CN113018519A - 矿化引导组织再生膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明实施例提供了一种矿化引导组织再生膜及其制备方法，所述方法包括：所述矿化引导组织再生膜包括：致密层，由I型胶原蛋白和丝素蛋白共组装而成；疏松层，位于所述致密层上，所述疏松层由纳米羟基磷灰石在I型胶原蛋白和丝素蛋白双分子模板上矿化而成。将致密层和疏松层协同组合，致密层的表面光滑，使用时朝向软组织，能够很好地利用膜的物理屏障功能，有效阻止结缔组织和上皮细胞长入骨缺损区，使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥；粗糙的疏松层具有良好的力学性能、多孔空间结构、生物相容性好和生物降解时间可控等特性，使用时朝向骨组织，能够与口腔缺损面贴合诱导新骨生成，提升修复效果，具有良好的生物相容性以及生物降解性。

Description

矿化引导组织再生膜及其制备方法
技术领域
本发明实施例涉及人工骨膜技术领域，尤其涉及一种矿化引导组织再生膜及其制备方法。
背景技术
临床通过牙种植修复牙缺失、拔牙后牙槽嵴吸收和牙损，而生理性骨吸收，骨组织不同程度缺损等，会对牙种植手术效果产生较大影响，部分患者的压槽嵴会出现过窄或过低，发生局部凹陷，种植体侧方造成穿孔，进一步会导致牙种植手术发生失败。
牙引导组织再生技术(Guided Bone/Tissue Regeneration,GBR/GTR)是80年代末90年代初发展起来的一项新技术，是口腔临床上经常使用的一种治疗骨缺损和获得牙周组织再生的方法，可通过口腔修复再生膜对骨缺损部分进行覆盖，形成一层屏障从而得到封闭效果，缓解覆盖组织的压力，并对血凝块进行保护，形成一个良好的成骨空间，对影响骨形成的纤维细胞，结缔组织等进行阻挡，使具有成长潜力的的前体成骨细胞进入到骨缺损区，对缺损区的骨修复进行诱导再生，从而增加牙种植修复的成功率。
GTR膜根据膜材料是否在体内吸收降解，可分为可吸收生物膜和不可吸收生物膜。不可吸收生物膜在体内持续发挥机械屏障作用，为目标组织的再生提供充足时间。由于不可吸收膜不能在体内降解，需二次手术取出，且价格昂贵，不易被患者接受。根据材料来源可分为胶原类膜、生物膜、金属膜、合成膜和异体骨膜。目前国内外应用较多的可吸收口腔修复膜主要是聚乳酸类口腔修复膜和胶原类口腔修复膜。目前聚乳酸类口腔修复生物膜取得较好效果的有
Figure BDA0002977158950000011
和
Figure BDA0002977158950000012
等品牌，双层网状结构，机械性能良好，但聚乳酸降解产物可能引起局部炎症。胶原类口腔修复生物膜取得较好效果的有Bio-Gide、BioMend、Biostite、海奥、ParoGuide等品牌，在临床上得到了最广泛的应用，胶原基的GTR膜虽然具有较好的组织相容性，免疫原性低，但单纯的胶原修复生物膜材料脆，力学性能差，没有良好的骨诱导及传导性。
因此，现有技术中至少存在力学性能差，没有良好的骨诱导及传导性，不利于植入或植入后包覆骨缺损修复等技术问题，如何开发一种矿化引导组织再生膜及其制备方法，以解决上述技术问题迫在眉睫。
发明内容
本发明实施例的目的是提供一种矿化引导组织再生膜及其制备方法，无任何明显的急性免疫反应，具有良好的生物相容性以及生物降解性。
为了实现上述目的，本发明实施例的目的之一在于提供一种矿化引导组织再生膜，包括：
致密层，由I型胶原蛋白和丝素蛋白共组装而成；
疏松层，位于所述致密层上，所述疏松层由纳米羟基磷灰石在I型胶原蛋白和丝素蛋白双分子模板上矿化而成。
进一步地，所述致密层的厚度为0.1～1mm，所述疏松层的厚度为1～3mm。
进一步地，所述疏松层呈海绵状，所述疏松层的孔径为50～250um，孔隙率为60％～90％。
进一步地，所述致密层的致密度为0.1～0.6g/cm3。
进一步地，所述纳米羟基磷灰石的粒径为50～300nm。
本发明实施例的目的之二在于提供一种矿化引导组织再生膜的制备方法，所述方法包括：
获得I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白溶液；
将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得混合蛋白溶液；
取所述混合蛋白溶液进行冷冻、干燥、模压和第一热交联，获得致密层；
取所述混合蛋白溶液并加入磷源溶液和钙源溶液，并调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体即为矿化胶原蛋白溶液；
将所述矿化胶原蛋白溶液注入所述致密层上进行冷冻、干燥和第二热交联，获得双层矿化引导组织再生膜。
进一步地，所述获得I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白溶液，包括：
将I型胶原蛋白溶解于质量分数为4-6％的醋酸溶液中，获得质量分数为0.5％～4％的I型胶原蛋白溶液；
将丝素蛋白溶解于溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液中，获得质量分数为5％～20％的丝素蛋白溶液。
进一步地，所述混合蛋白溶液中，所述丝素蛋白与所述I型胶原蛋白的质量比为(1～2)：(1～2)。
进一步地，所述钙源溶液中钙元素的摩尔量为N，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白的总质量为M，所述N/M＝0.002～0.02mol/g；所述钙源溶液以钙元素计，所述磷源溶液以磷元素计，所述磷元素与所述钙元素的摩尔比为Ca/P＝(1～2)：1。
进一步地，所述第一热交联和所述第二热交联的条件均包括：温度为105～120℃，时间为24～48h。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明实施例提供的一种矿化引导组织再生膜及其制备方法，所述矿化引导组织再生膜包括：致密层，由I型胶原蛋白和丝素蛋白共组装而成；疏松层，位于所述致密层上，所述疏松层由纳米羟基磷灰石在I型胶原蛋白和丝素蛋白双分子模板上矿化而成。致密层的表面光滑，使用时朝向软组织，能够很好地利用膜的物理屏障功能，有效阻止结缔组织和上皮细胞长入骨缺损区，使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥；粗糙的疏松层使用良好生物相容性、结构和介导效应相似、功能互补的纤维状的胶原蛋白和丝素蛋白作为协同共组装的双分子模板，与羟基磷灰石复合而成，组成与自体骨成分相一致，具有良好的力学性能、多孔空间结构、生物相容性好和生物降解时间可控等特性，使用时朝向骨组织，能够与口腔缺损面贴合诱导新骨生成，提升修复效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明实施例的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图得到其它的附图。
图1为本发明实施例提供的矿化引导组织再生膜制备方法流程图；
图2为本发明实施例提供的矿化引导组织再生膜红外图谱结果图；
图3为本发明实施例提供的矿化引导组织再生膜中疏松层SEM结果图；
图4为本发明实施例提供的矿化引导组织再生膜中致密层SEM结果图；
图5为本发明实施例提供的矿化引导组织再生膜中截面SEM结果图；
图6为本发明实施例提供的矿化引导组织再生膜力学拉伸性能结果图。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明实施例，本发明实施例的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明实施例，而非限制本发明实施例。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明实施例所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明实施例中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
需要说明的是，在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
本发明实施例提供的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
根据本实施例一种典型的实施方式，提供一种矿化引导组织再生膜，所述矿化引导组织再生膜包括：
致密层，由I型胶原蛋白和丝素蛋白共组装而成；
疏松层，位于所述致密层上，所述疏松层由纳米羟基磷灰石在I型胶原蛋白和丝素蛋白双分子模板上矿化而成。
作为一种可选的实施方式，所述致密层的厚度为0.1～1mm，所述疏松层的厚度为1～3mm。
若所述致密层的厚度小于0.1mm，一是工艺难以实现和有效控制厚度，二是难以发挥致密层膜的物理屏障功能，无法有效阻止结缔组织和上皮细胞长入骨缺损区；若所述致密层的厚度大于1mm，力学性能好，但降解速度会变慢；致密层在制备过程中有压膜且控制冻干条件，按照本发明实施例提供的一种矿化引导组织再生膜的制备方法中的操作即可使得所述致密层的厚度为0.1～1mm；
若所述疏松层的厚度小于1mm，工艺难以实现和有效控制厚度小于1mm；若所述疏松层的厚度大于3mm影响临床使用，临床试用不方便，不方便操作；
作为一种可选的实施方式，所述疏松层的孔径为50～250um，孔隙率为60％～90％。孔径和孔隙率低，无法形成一个良好的成骨空间，影响具有成长潜力的的前体成骨细胞进入到骨缺损区，影响缺损区的骨修复效果。孔径和孔隙率过高，成骨空间好，但降解速度过快。疏松层在制备的过程中没有压膜，疏松层是溶液注入含致密层磨具中冻干的，按照本发明实施例提供的一种矿化引导组织再生膜的制备方法中的操作即可使得所述疏松层的孔径为50～250um，孔隙率为60％～90％。
作为一种可选的实施方式，所述致密层的致密度为0.1～0.6g/cm3。致密度低于0.1g/cm3，致密层力学性能差，难以发挥致密层膜的物理屏障功能，无法有效阻止结缔组织和上皮细胞长入骨缺损区；致密度高于0.6g/cm3，力学性能好，但降解速度慢。致密层在制备过程中有压膜且控制冻干条件，按照本发明实施例提供的一种矿化引导组织再生膜的制备方法中的操作即可使得所述致密层的致密度为0.1～0.6g/cm3。
作为一种可选的实施方式，所述纳米羟基磷灰石的粒径为50～300nm。羟基磷灰石粒径范围很少有小于50nm的；粒径若大于300nm，容易影响缺损处成骨效果。
根据本实施例另一种典型的实施方式，提供一种矿化引导组织再生膜的制备方法，如图1所示，所述方法包括：
S1、获得获得I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白溶液；
所述步骤S1中，具体包括：
将I型胶原蛋白溶解于质量分数为4-6％的醋酸溶液中，获得质量分数为0.5％～4％的I型胶原蛋白溶液；
将丝素蛋白溶解于溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液中，获得质量分数为5％～20％的丝素蛋白溶液。
相比水溶液，溶剂采用质量分数为4-6％的醋酸溶液有利于I型胶原蛋白的溶解，醋酸溶液浓度过高容易导致羟基磷灰石沉淀析出，难以形成矿化引导组织再生膜；醋酸溶液浓度过低容易导致I型胶原蛋白分解变性；
胶原蛋白溶液中I型胶原蛋白的质量分数为0.5％～4％的原因：质量分数过高不利于胶原蛋白溶解及共组装形成，质量分数过低不利于矿化引导组织再生膜形成；
丝素蛋白选用蚕茧或蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，所述丝素蛋白溶液中丝素蛋白的质量分数为5％～20％的原因：丝素蛋白质量分数过高不利于丝素蛋白溶解，质量分数过低不利于矿化引导组织再生膜形成及影响膜力学性能；
S2、将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得混合蛋白溶液；
所述混合蛋白溶液中，所述丝素蛋白与所述I型胶原蛋白的质量比为(1～2)：(1～2)。
所述丝素蛋白添加过多容易导致矿化引导组织再生膜降解速度慢，添加过少容易导致矿化引导组织再生膜降解速度快。
所述步骤S2中的混匀方式可采用在温度0～37℃，以转速200～1500rpm的速度机械搅拌2～24h。
S3、取所述混合蛋白溶液进行冷冻、干燥、模压和第一热交联，获得致密层；
所述步骤S3中，具体包括：
将所述混合蛋白溶液注入模具中，在-20～-80℃条件下进行预冷冻6～24h，之后在温度-50～37℃，压强5～50Pa下进行冷冻体干燥24～72h，后在10～20MPa压力下模压30～60s获得致密层膜；
将所述致密层膜在真空干燥箱中于105～120℃下进行热交联24～48h得到致密层。
S4、取所述混合蛋白溶液并加入磷源溶液和钙源溶液，并调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体即为矿化胶原蛋白溶液；
该实施方式中，所述钙源溶液包括四水硝酸钙溶液、氯化钙溶液和氢氧化钙溶液中的一种；所述磷盐溶液包括磷酸氢二铵溶液、磷酸二氢铵溶液、磷酸氢二钠溶液和磷酸氢二钾溶液中的一种；
所述钙源溶液以钙元素计，所述磷源溶液以磷元素计，所述钙元素与所述磷元素的摩尔比为Ca/P＝(1～2)：1。这样设置的原因：Ca/P摩尔比过大容易导致形成氧化钙，影响羟基磷灰石晶体结构，过小容易导致形成磷酸三钙，影响羟基磷灰石晶体结构；
所述钙源溶液中钙元素的摩尔量为N，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白的总质量为M，所述N/M＝0.002～0.02mol/g。钙元素添加过少，容易导致矿化引导组织再生膜对口腔手术后牙组织缺损的填充和修复效果不佳，钙元素添加过多，容易导致羟基磷灰石不能很好的复合在膜上，使用时不能进行卷曲折叠；
将pH控制在7～9是为了更好的共组装，若pH小于7容易导致羟基磷灰石沉淀析出，若pH大于9容易导致胶原蛋白变性；
S4、将所述矿化胶原蛋白溶液注入所述致密层上进行冷冻、干燥和第二热交联，获得双层矿化引导组织再生膜。
所述步骤S2中，具体包括：
将所述矿化胶原蛋白溶液倒入步骤S3所得的致密层模具中，在-20～-80℃条件下进行预冷冻6～24h，之后在温度-50～37℃，压强5～50Pa下进行冷冻体干燥24～72h；在真空干燥箱中于105～120℃下进行热交联24～48h，依据需求进行切割、修剪，得到双层矿化引导组织再生膜。
在-20～-80℃条件下进行预冷冻6～24h有利于矿化引导组织再生膜最终成型，温度大于-20℃时冻干样品会导致骨膜最终形成后存在裂痕，低于-80℃条件难以满足。
在温度-50～37℃，压强5～50Pa下进行冷冻体干燥24～72h的原因和优点：保证冻干样品在共晶点温度下冰晶升华，保证冻干产品的结构和性能良好。
本发明实施例将致密层和疏松层组合，致密层的表面光滑，使用时朝向软组织，能够很好地利用膜的物理屏障功能，有效阻止结缔组织和上皮细胞长入骨缺损区，使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥；粗糙的疏松层使用良好生物相容性、结构和介导效应相似、功能互补的纤维状的胶原蛋白和丝素蛋白作为协同共组装的双分子模板，与羟基磷灰石复合而成，组成与自体骨成分相一致，具有良好的力学性能、多孔空间结构、生物相容性好和生物降解时间可控等特性，使用时朝向骨组织，能够与口腔缺损面贴合诱导新骨生成，提升修复效果。
本发明实施例的矿化引导组织再生膜为双层结构，用于口腔中，一层隔离作用，一层为促进口腔愈合。本发明实施例中致密层和疏松层存在协同增效作用，利用致密层和疏松层协同增效作用用于口腔修复。将致密层和疏松层协同组合，致密层的表面光滑，使用时朝向软组织，能够很好地利用膜的物理屏障功能，有效阻止结缔组织和上皮细胞长入骨缺损区，使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥；粗糙的疏松层具有良好的力学性能、多孔空间结构、生物相容性好和生物降解时间可控等特性，使用时朝向骨组织，能够与口腔缺损面贴合诱导新骨生成，提升修复效果，具有良好的生物相容性以及生物降解性。
下面将结合实施例及实验数据对本申请的一种共组装人工骨膜及其制备方法进行详细说明。
实施例1
一种为本发明的矿化引导组织再生膜的制备方法，该制备方法的具体步骤为：
步骤S1、致密层的制备，具体包括：
S1-1、制备I型胶原蛋白溶液：称取1g I型胶原蛋白溶解于100mL 6％质量浓度的醋酸溶液中，质量浓度为1％(W/V)；
S1-2、制备丝素蛋白溶液：称取3g丝素蛋白溶解于40mL 9.3mol/L溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液(氯化钙：水：乙醇摩尔比＝1:8:2)中，质量浓度为7.5％(W/V)；
S1-3、制备I型胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液：取S1-2步骤中所得溶液20mL，缓慢滴加到S1-1步骤中所得溶液中，其中丝素蛋白与I型胶原蛋白质量比为2:3，在温度30℃，以转速1200rpm的速度机械搅拌12h，得到胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液；
S1-4、将步骤S1-3得到的溶液注入模具中，在-60℃条件下进行预冷冻12h，之后在温度-50～37℃，压强20Pa下进行冷冻体干燥48h，后在20MPa压力下模压30s；
S1-5、将步骤S1-4得到的致密层膜在真空干燥箱中于110℃下进行热交联24h得到致密层；
步骤S2、疏松层的制备，具体包括：
S2-1、制备I型胶原蛋白溶液：称取1g I型胶原蛋白溶解于250mL质量浓度的醋酸溶液中，质量浓度为0.4％(W/V)；
S2-2、制备丝素蛋白溶液：称取2g丝素蛋白溶解于40mL 9.3mol/L溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液(氯化钙：水：乙醇摩尔比＝1:8:2)中，质量浓度为5％(W/V)；
S2-3、制备I型胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液：取S2-2步骤中所得溶液20mL，缓慢滴加到S2-1步骤中所得溶液中，其中丝素蛋白与I型胶原蛋白质量比为1:1，在温度37℃，以转速600rpm的速度机械搅拌12h，得到胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液；
S2-4、持续搅拌步骤S2-3所得到的溶液，缓慢滴加四水硝酸钙溶液，钙离子的加入量为每克胶原和丝素蛋白对应加入钙离子0.018mol；
S2-5、持续搅拌步骤S2-4所得到的溶液，缓慢滴加磷酸氢二氨溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S2-4中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1.667；
S2-6、持续搅拌S2-5步骤中所得溶液,缓慢滴加氨水调节pH为7，在温度37℃，以转速500rpm的速度机械搅拌混合24h，将混合好的溶液静置24h，分离出沉淀并用水洗去杂质离子，得到矿化胶原蛋白溶液；
步骤S3、双层矿化引导组织再生膜的制备，具体包括：
S3-1、将步骤S2中所得到的溶液倒入步骤S1致密层模具中，在-60℃条件下进行预冷冻12h，之后在温度-50～37℃，压强5～50Pa下进行冷冻体干燥48h；
S3-2、将步骤S3-1的模具在真空干燥箱中于110℃下进行热交联24h，依据需求进行切割、修剪，得到双层矿化引导组织再生膜。
实施例2
一种为本发明的矿化引导组织再生膜的制备方法，该制备方法的具体步骤为：
步骤S1、致密层的制备，具体包括：
S1-1、制备I型胶原蛋白溶液：称取1g I型胶原蛋白溶解于40mL 6％质量浓度的醋酸溶液中，质量浓度为2.5％(W/V)；
S1-2、制备丝素蛋白溶液：称取2g丝素蛋白溶解于40mL 9.3mol/L溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液(氯化钙：水：乙醇摩尔比＝1:8:2)中，质量浓度为5％(W/V)；
S1-3、制备I型胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液：取S1-2步骤中所得溶液20mL，缓慢滴加到S1-1步骤中所得溶液中，其中丝素蛋白与I型胶原蛋白质量比为1:1，在温度35℃，以转速1300rpm的速度机械搅拌24h，得到胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液；
S1-4、将步骤S1-3得到的溶液注入模具中，在-60℃条件下进行预冷冻12h，之后在温度-50～37℃，压强20Pa下进行冷冻体干燥48h，后在15MPa压力下模压30s；
S1-5、将步骤S1-4得到的致密层膜在真空干燥箱中于110℃下进行热交联24h得到致密层；
步骤S2、疏松层的制备，具体包括：
S2-1、制备I型胶原蛋白溶液：称取1g I型胶原蛋白溶解于230mL质量浓度的醋酸溶液中，质量浓度为0.4％(W/V)；
S2-2、制备丝素蛋白溶液：称取1g丝素蛋白溶解于20mL 9.3mol/L溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液(氯化钙：水：乙醇摩尔比＝1:8:2)中，质量浓度为5％(W/V)；
S2-3、制备I型胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液：取S2-2步骤中所得溶液10mL，缓慢滴加到S2-1步骤中所得溶液中，其中丝素蛋白与I型胶原蛋白质量比为2:1，在温度37℃，以转速800rpm的速度机械搅拌12h，得到胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液；
S2-4、持续搅拌步骤S2-3所得到的溶液，缓慢滴加四水硝酸钙溶液，钙离子的加入量为每克胶原和丝素蛋白对应加入钙离子0.01mol；
S2-5、持续搅拌步骤S2-4所得到的溶液，缓慢滴加磷酸氢二氨溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S2-4中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1.667；
S2-6、持续搅拌S2-5步骤中所得溶液,缓慢滴加氨水调节pH为7.5，在温度37℃，以转速800rpm的速度机械搅拌混合24h，将混合好的溶液静置24h，分离出沉淀并用水洗去杂质离子，得到矿化胶原蛋白溶液；
步骤S3、双层矿化引导组织再生膜的制备，具体包括：
S3-1、将步骤S2中所得到的溶液倒入步骤S1致密层模具中，在-60℃条件下进行预冷冻12h，之后在温度-50～37℃，压强5～50Pa下进行冷冻体干燥48h；
S3-2、将步骤S3-1的模具在真空干燥箱中于110℃下进行热交联24h，依据需求进行切割、修剪，得到双层矿化引导组织再生膜。
实施例3
一种为本发明的矿化引导组织再生膜的制备方法，该制备方法的具体步骤为：
步骤S1、致密层的制备，具体包括：
S1-1、制备I型胶原蛋白溶液：称取1g I型胶原蛋白溶解于40mL 6％质量浓度的醋酸溶液中，质量浓度为2.5％(W/V)；
S1-2、制备丝素蛋白溶液：称取4g丝素蛋白溶解于80mL 9.3mol/L溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液(氯化钙：水：乙醇摩尔比＝1:8:2)中，质量浓度为5％(W/V)；
S1-3、制备I型胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液：取S1-2步骤中所得溶液40mL，缓慢滴加到S1-1步骤中所得溶液中，其中丝素蛋白与I型胶原蛋白质量比为1:2，在温度35℃，以转速1200rpm的速度机械搅拌24h，得到胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液；
S1-4、将步骤S1-3得到的溶液注入模具中，在-60℃条件下进行预冷冻12h，之后在温度-50～37℃，压强20Pa下进行冷冻体干燥48h，后在15MPa压力下模压30s；
S1-5、将步骤S1-4得到的致密层膜在真空干燥箱中于110℃下进行热交联24h得到致密层；
步骤S2、疏松层的制备，具体包括：
S2-1、制备I型胶原蛋白溶液：称取1g I型胶原蛋白溶解于290mL质量浓度的醋酸溶液中，质量浓度为0.4％(W/V)；
S2-2、制备丝素蛋白溶液：称取1g丝素蛋白溶解于20mL 9.3mol/L溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液(氯化钙：水：乙醇摩尔比＝1:8:2)中，质量浓度为5％(W/V)；
S2-3、制备I型胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液：取S2-2步骤中所得溶液10mL，缓慢滴加到S2-1步骤中所得溶液中，其中丝素蛋白与I型胶原蛋白质量比为2:1，在温度37℃，以转速800rpm的速度机械搅拌12h，得到胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液；
S2-4、持续搅拌步骤S2-3所得到的溶液，缓慢滴加四水硝酸钙溶液，钙离子的加入量为每克胶原和丝素蛋白对应加入钙离子0.005mol；
S2-5、持续搅拌步骤S2-4所得到的溶液，缓慢滴加磷酸氢二氨溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S2-4中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1.667；
S2-6、持续搅拌S2-5步骤中所得溶液,缓慢滴加氨水调节pH为8.0，在温度37℃，以转速600rpm的速度机械搅拌混合24h，将混合好的溶液静置24h，分离出沉淀并用水洗去杂质离子，得到矿化胶原蛋白溶液；
步骤S3、双层矿化引导组织再生膜的制备，具体包括：
S3-1、将步骤S2中所得到的溶液倒入步骤S1致密层模具中，在-60℃条件下进行预冷冻12h，之后在温度-50～37℃，压强5～50Pa下进行冷冻体干燥48h；
S3-2、将步骤S3-1的模具在真空干燥箱中于110℃下进行热交联24h，依据需求进行切割、修剪，得到双层矿化引导组织再生膜。
对比例1
该对比例只含有致密层，具体操作同实施例1。
对比例2
该对比例中只含有疏松层，即双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜，具体操作：
制备I型胶原蛋白溶液：称取1g I型胶原蛋白溶解于250mL质量浓度的醋酸溶液中，质量浓度为0.4％(W/V)；
制备丝素蛋白溶液：称取2g丝素蛋白溶解于40mL 9.3mol/L溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液(氯化钙：水：乙醇摩尔比＝1:8:2)中，质量浓度为5％(W/V)；
制备I型胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液：取丝素蛋白溶液20mL，缓慢滴加到I型胶原蛋白溶液中，其中丝素蛋白与I型胶原蛋白质量比为1:1，在温度37℃，以转速600rpm的速度机械搅拌12h，得到胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液；
持续搅拌胶原蛋白和丝素蛋白的混合溶液，缓慢滴加四水硝酸钙溶液，钙离子的加入量为每克胶原和丝素蛋白对应加入钙离子0.018mol；持续搅拌，缓慢滴加磷酸氢二氨溶液，其中磷酸根离子的加入量与钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1.667；持续搅拌,缓慢滴加氨水调节pH为7，在温度37℃，以转速500rpm的速度机械搅拌混合24h，将混合好的溶液静置24h，分离出沉淀并用水洗去杂质离子，得到矿化胶原蛋白溶液；
将矿化胶原蛋白溶液进行冷冻、干燥和热交联，获得双模版介导的硒掺杂羟基磷灰石人工骨膜。
对比例3
该对比例中共组装反应中pH为6.5，其余步骤均同实施例1。
对比例4
该对比例中钙离子的加入量为0.001mol/g(COL+SF)，其余步骤均同实施例1。
对比例5
该对比例中溶液中钙元素与所述磷元素的摩尔比为0.5，其余步骤均同实施例1。
对比例6
该对比例中致密层在制备过程中压膜中压强为2Pa使得致密层的厚度为2mm，其他步骤均同实施例1。
实验例1
测定并统计各组别共组装人工骨膜的降解性能，同目前市面上胶原矿化骨膜产品对比。
表1
组别 骨膜降解速度
实施例1 一周后降解49％
实施例2 一周后降解48％
实施例3 一周后降解47％
对比例1 一周后降解58％
对比例2 一周后降解61％
对比例3 一周后降解56％
对比例4 一周后降解55％
对比例5 一周后降解54％
对比例6 一周后降解37％
由表1的数据可知：
对比例1为致密层，相对于实施例1，降解速度过快；
对比例2为疏松层，降解速度快；
对比例3中，pH为6.5，小于本发明实施例的7～9的范围，无法形成羟基磷灰石，降解速度加快；
对比例4中，钙离子的加入量为0.001mol/g(COL+SF)，小于本发明实施例0.002～0.02mol/g的范围，矿化引导组织再生膜中羟基磷灰石含量少，降解速度加快，不能有效诱导新骨生成和提升修复效果；
对比例5中，溶液中钙元素与所述磷元素的摩尔比为0.5，小于本发明实施例(1～2)：1的范围，不影响降解速度，但存在形成氧化钙，影响羟基磷灰石形成的缺点；
对比例6中，致密层的厚度大于1mm，存在降解速度过慢的缺点；
本发明实施例1-3的矿化引导组织再生膜具有良好的力学性能、多孔空间结构和生物降解时间可控等特性。
本发明实施例1-3的矿化引导组织再生膜红外图谱结果如图2所示，红外图谱具有PO4 3-吸收峰1090cm-1，1036cm-1，957cm-1，603cm-1和565cm-1，OH-红外吸收峰3573cm-1和632cm-1转变为3411cm-1和634cm-1(酰胺A红外吸收峰3300cm-1),酰胺Ⅰ红外吸收峰1655cm-1和酰胺Ⅲ吸收峰1245cm-1，可知实施例1-3成功制备得到矿化引导组织再生膜。
本发明实施例1-实施例3中疏松层SEM结果图如图3所示，可知疏松层呈海绵状，所述疏松层的孔径为50～250um，孔隙率为60％～90％，疏松层的厚度为1～3mm，本发明实施例成功制备得到疏松层；
本发明实施例1的矿化引导组织再生膜致密层SEM结果图如图4所示，可知致密层的厚度为0.1～1mm，致密层的致密度为0.1～0.6g/cm3，本发明实施例成功制备得到致密层；
本发明实施例的实施例1-实施例3截面SEM结果图如图5所示，可知矿化引导组织再生膜为双层且存在多孔结构。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少还具有如下技术效果或优点：
1、原材料容易获取，安全且环境友好，避免在制备过程中以及终产品使用中对人体带来的隐患。
2、所制备的双层矿化引导组织再生膜，其中致密层的表面光滑，使用时朝向软组织，能够很好地利用膜的物理屏障功能，有效阻止结缔组织和上皮细胞长入骨缺损区，使特定组织的再生功能得到最大程度的发挥；粗糙的疏松层使用良好生物相容性、结构和介导效应相似、功能互补的纤维状的胶原蛋白和丝素蛋白作为协同共组装的双分子模板，与羟基磷灰石复合而成，组成与自体骨成分相一致，具有良好的力学性能、多孔空间结构、生物相容性好和生物降解时间可控等特性，使用时朝向骨组织，能够与口腔缺损面贴合诱导新骨生成，提升修复效果。
3、所制备的双层矿化引导组织再生膜，解决了单纯的胶原膜搭配牙科骨粉用于口腔组织缺损部位价格昂贵和操作不便的问题。
4、所制备的双层矿化引导组织再生膜无任何明显的急性免疫反应，具有良好的生物相容性以及生物降解性。胶原蛋白和丝素蛋白均是天然的纤维型蛋白，具有良好的生物相容性和骨诱导性能。胶原采用I型胶原，可避免复合膜在使用时的免疫排斥反应，病毒感染等问题；利用丝素蛋白对胶原蛋白力学性能不足，降解性能差进行改善，得到的双层矿化引导组织再生膜具有良好的力学性能和生物降解时间可控，能够很好地发挥膜的物理屏障功能和诱导新骨生成功能。
5、所制备的双层矿化引导组织再生膜具有良好的力学性能，能进行卷曲折叠，用于口腔手术后牙组织缺损的填充和修复，可对口腔组织缺损部位更好的包裹覆盖，更好的与周边牙槽骨质结合，提升创口恢复效果。
6、所制备的双层矿化引导组织再生膜具有多孔结构和良好生物相容性，有利于口腔组织缺损部位营养物质输送、血管再生和促进骨髓间充质干细胞的黏附、增殖以及分化。
7、制备方法工艺简单，容易实现规模化生产。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明实施例进行各种改动和变型而不脱离本发明实施例的精神和范围。这样，倘若本发明实施例的这些修改和变型属于本发明实施例权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明实施例也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种矿化引导组织再生膜，其特征在于，所述矿化引导组织再生膜包括：
致密层，由I型胶原蛋白和丝素蛋白共组装而成；
疏松层，位于所述致密层上，所述疏松层由纳米羟基磷灰石在I型胶原蛋白和丝素蛋白双分子模板上矿化而成。
2.根据权利要求1所述的一种矿化引导组织再生膜，其特征在于，所述致密层的厚度为0.1～1mm，所述疏松层的厚度为1～3mm。
3.根据权利要求1所述的一种矿化引导组织再生膜，其特征在于，所述疏松层呈海绵状，所述疏松层的孔径为50～250um，孔隙率为60％～90％。
4.根据权利要求1所述的一种矿化引导组织再生膜，其特征在于，所述致密层的致密度为0.1～0.6g/cm3。
5.根据权利要求1所述的一种矿化引导组织再生膜，其特征在于，所述纳米羟基磷灰石的粒径为50～300nm。
6.一种权利要求1-5任一所述矿化引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
获得I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白溶液；
将所述丝素蛋白溶液和所述胶原蛋白溶液混匀，获得混合蛋白溶液；
取所述混合蛋白溶液进行冷冻、干燥、模压和第一热交联，获得致密层；
取所述混合蛋白溶液并加入磷源溶液和钙源溶液，并调节pH至7～9混匀，固液分离后，获得液体即为矿化胶原蛋白溶液；
将所述矿化胶原蛋白溶液注入所述致密层上进行冷冻、干燥和第二热交联，获得双层矿化引导组织再生膜。
7.根据权利要求6所述矿化引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，所述获得I型胶原蛋白溶液和丝素蛋白溶液，包括：
将I型胶原蛋白溶解于质量分数为4-6％的醋酸溶液中，获得质量分数为0.5％～4％的I型胶原蛋白溶液；
将丝素蛋白溶解于溴化锂溶液或氯化钙三元体系溶液中，获得质量分数为5％～20％的丝素蛋白溶液。
8.根据权利要求6所述矿化引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，所述混合蛋白溶液中，所述丝素蛋白与所述I型胶原蛋白的质量比为(1～2)：(1～2)。
9.根据权利要求6所述矿化引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，所述钙源溶液中钙元素的摩尔量为N，所述丝素蛋白和所述胶原蛋白的总质量为M，所述N/M＝0.002～0.02mol/g；所述钙源溶液以钙元素计，所述磷源溶液以磷元素计，所述磷元素与所述钙元素的摩尔比为Ca/P＝(1～2)：1。
10.根据权利要求6所述矿化引导组织再生膜的制备方法，其特征在于，所述第一热交联和所述第二热交联的条件均包括：温度为105～120℃，时间为24～48h。
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