CN105999420A - 一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于骨‑软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,属于生物材料技术领域。本发明首先制备两份质量分数相同的双键化生物大分子预聚液,然后分别将预聚液制备成包含修复因子纳米颗粒的上层软骨修复预聚液和包含钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液,基于悬浮原理和光聚合反应,通过纳米颗粒的沉降、扩散作用形成功能随组成、结构的变化而变化的功能梯度水凝胶。本发明制备出的仿生水凝胶具备良好的生物可降解性、生物相容性,负载的生长因子效率高,缓释性能好,可诱导软骨、软骨下骨的修复,实现骨‑软骨的双向再生,满足关节软骨损伤的修复。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域,尤其涉及一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法。
背景技术
关节软骨损伤是目前临床上面临的最具有挑战性的问题之一,目前,临床上关节软骨修复的治疗方法主要有微骨折法、自体软骨移植和同种异体软骨移植。软骨的再生和自体修复能力极其有限,而现有人工软骨假体存在生物活性差、与软骨下骨结合性能差等问题。
水凝胶是一种具有亲水基团、能够在水中溶胀但又不溶于水的具有交联三维网状结构的聚合物,是一种重要的功能高分子材料,是当前材料科学的研究热点之一。水凝胶含有亲水性基团,可以在水中大量吸水膨胀,大都含有较高的含水量,模量较低,并能保持固体的形状。除此之外,通过采用不同的单体,多种单体共聚,填充纳米填料,在高分子链上接枝官能性基团等等可以获得各种功能性水凝胶,因此,水凝胶材料在生物、医药、化工等领域有着重要意义。尤其因水凝胶的结构和天然软骨的细胞外基质相似,已被广泛应用于骨软骨缺损再生的研究。
然而,传统的可降解天然高分子水凝胶具有以下不足:水凝胶的力学性能差,难以适应关节所处的各种力学环境,限制了其作为骨软骨替换材料的应用;其次,软骨层厚度有限,软骨损伤将引起软骨下骨的损伤,软骨下骨的损伤又可以影响软骨层的新陈代谢,单纯的软骨替代材料不利于软骨形态与结构功能的修复;双层水凝胶结构上与关节软骨的结构相似,有助于骨软骨的修复,但是目前研究表明双层水凝胶上下层界面结合性差,不能做到梯度性功能修复,同时上层水凝胶通过溶胀浸泡吸附因子容易造成短期释放量高、长期活性降低等问题。
梯度功能复合材料(FGM)是指材料的组分和结构从材料的某一方位向另一方位连续地变化,使得材料的性能和功能也呈现梯度变化的一种新型材料。从材料结构来看,梯度功能材料是选择两种或多种性能不同的材料通过连续地改变这两种或多种材料的组成和结构,使其界面消失导致材料的性能随着材料组成和结构的变化而变化。
软骨-骨、肌腱-骨、韧带-骨等骨界面组织在解剖结构和组织成分上是不均一的,而且骨界面具备结构和组成连续梯度变化的特征,所以为了实现界面组织的良好修复,需要与关节软骨的结构相似的仿生梯度功能化的水凝胶结构。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的缺陷,提供一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法。本发明制备的功能梯度水凝胶具备良好的生物可降解性、生物相容性,负载的生长因子效率高,缓释性能好,可诱导软骨、软骨下骨的修复,实现骨-软骨的双向再生,满足关节软骨损伤的修复。
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在生物大分子上引入双键得到双键化生物大分子,将所述双键化生物大分子作为单体配制成两份质量分数相同的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入等量的光引发剂;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;所述上层软骨修复预聚液含有负载软骨生长因子的蛋白纳米颗粒,所述下层软骨下骨修复预聚液含有钙磷纳米颗粒;
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
本技术方案中,步骤A通过以下技术手段实现:
本发明的用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其所述步骤A中双键化生物大分子的制备步骤具体为:
A1:称取生物大分子溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成溶液;
A2:以0.5~3ml/min的速度将甲基丙烯酸酐滴加到生物大分子溶液中,然后搅拌反应2~24小时;
A3:向生物大分子与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为12~14kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化生物大分子。
其中,所述步骤A中的生物大分子是胶原、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、壳聚糖和透明质酸或丝素蛋白中任一种。
其中,所述步骤A所述水溶液Ⅰ和水溶液Ⅱ的质量分数均为5~20%。
其中,所述步骤A所述光引发剂质量占所述单体质量的百分比为0.05~0.5%。
本技术方案中,步骤B通过以下技术手段实现:
本发明的用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其所述步骤B中上层软骨修复预聚液的制备在于向水溶液Ⅰ中加入软骨生长因子混合均匀形成上层软骨修复预聚液;优选地,在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子的蛋白纳米颗粒,所述蛋白纳米颗粒负载生长因子的方式可以是物理吸附也可以是化学键结合。以蛋白纳米颗粒作为载体不仅有利于保护生长因子的活性而且能够控制其释放速率,从而调控细胞分化与组织生长过程。
其中,所述步骤B中的软骨生长因子是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3或IGF。
其中,所述步骤B中负载软骨生长因子的蛋白纳米颗粒可以是牛血清蛋白纳米颗粒、人血清蛋白纳米颗粒或卵白蛋白纳米颗粒。
本发明的用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其所述步骤B中下层软骨下骨修复预聚液的制备在于向水溶液Ⅱ中加入利于软骨下骨修复、再生的纳米颗粒形成下层软骨下骨修复预聚液;优选地,采用钙磷纳米颗粒,具体操作如下:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入钙盐使其钙离子浓度为0.05~1.5mol/L,另一份加入磷酸盐使其磷酸根离子浓度为0.05~1.2mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
其中,步骤B中的钙盐是硝酸钙、氟化钙和碳酸钙中任一种,所述磷酸盐是磷酸氢二铵、磷酸二氢铵和磷酸氢二钠中任一种。
本技术方案中,步骤C通过以下技术手段实现:
本发明的用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其所述步骤C中上层软骨修复预聚液与下层软骨下骨修复预聚液密度不同,两种液体在界面处梯度扩散,由于纳米颗粒密度与成分的差异,两种纳米颗粒的扩散与沉降速度不同,基于悬浮原理和光聚合反应形成纳米颗粒在水凝胶中梯度分布。水凝胶上部分主要包含软骨修复纳米颗粒,水凝胶下部分主要包含软骨下骨修复纳米颗粒,混合时共溶界面通过扩散和光聚合反应后不存在分界,与人体骨-软骨在结构和组成分上相似,从而形成具备结构和组成连续梯度变化特征的功能梯度水凝胶。水凝胶制备中所述的光聚合反应是在步骤A中通过引入甲基丙烯酸结构在生物大分子侧链上接枝碳碳双键,从而可以实现光引发自由基聚合成生物大分子水凝胶。
本发明的创新点在于:
1.本发明的用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,基于悬浮原理和光聚合反应,通过纳米颗粒的沉降、扩散作用形成功能随组成、结构的变化而变化的功能梯度水凝胶。所述纳米颗粒在水凝胶中梯度分布,水凝胶上部分主要包含软骨修复纳米颗粒,水凝胶下部分主要包含软骨下骨修复纳米颗粒,混合时共溶界面通过扩散和光聚合反应后不存在分界,突破了双层水凝胶结合力弱的问题,形成功能梯度水凝胶;又由于纳米颗粒的增强作用,使得水凝胶具有良好的力学性能。
2.本发明的用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶可通过调节生物大分子水凝胶的组成成分,从而控制水凝胶的降解速率。通过水凝胶的降解,实现药物逐步释放;更进一步地,本发明采用蛋白纳米颗粒包裹生长因子,有利于保护生长因子的活性且能够控制其释放速率,从而调控细胞分化与组织再生。
相比于现有技术,本发明的有益效果在于:
1.本发明制备的水凝胶仿生模拟自然骨/软骨结构与功能,具有梯度结构,上层添加包裹有转化生长因子的纳米颗粒,下层添加诱导成骨的钙磷纳米颗粒,形成纳米复合增强水凝胶,提高力学性能,同时混合时共溶界面通过扩散和光聚合反应后不存在分界,突破了双层水凝胶结合力弱的问题,实现受损伤骨的一体化修复和双向生长。
2.本发明制备的功能梯度水凝胶避免了传统技术操作中将因子直接聚合到水凝胶中而使得因子失活以及因子突释的问题;并可实现随着水凝胶的降解实现因子的缓释,有利于因子生物作用的表达。
3.本发明制备的功能梯度水凝胶主体成份具有良好的降解性与生物相容性,有利于细胞的粘附、富集,钙磷颗粒可诱导成骨,生物活性因子能够诱导细胞分化,从而有利于骨软骨组织的再生和修复。
附图说明
图1为本发明功能梯度水凝胶的结构示意图。
具体实施方式
以下结合说明书附图对本发明制备出的功能梯度水凝胶作进一步阐述:如图1所示为本发明功能梯度水凝胶的结构示意图,其中,混合液体在混合时钙磷纳米颗粒因其质量较重主要位于水凝胶下部,负载软骨修复因子的蛋白质纳米颗粒主要位于水凝胶上部,两种纳米颗粒相互扩散,含有质量较大的颗粒的液体(称为重液)受到向上的扩散力和地心引力使其不能无限制向上扩散,同时,含有质量较小的颗粒的液体(称为轻液)受到地心引力和重液的托浮作用使其不能无限制向下扩散,同时生物大分子溶液进行光聚合反应,故形成纳米颗粒在水凝胶中呈梯度连续分布,水凝胶上部分主要包含软骨修复纳米颗粒,水凝胶下部分主要包含软骨下骨修复纳米颗粒,与人体骨界面组织在解剖结构和组织成分相似。
下面结合实施例对本发明进行详细的描述:
实施例1:
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在明胶上引入双键得到双键化明胶,具体步骤如下:
A1:称取明胶溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成质量分数为5%的溶液;
A2:以1ml/min的速度将0.1倍质量的甲基丙烯酸酐滴加在明胶溶液中,然后搅拌反应3小时;
A3:向明胶与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为12kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化明胶。
将所述双键化明胶作为单体配制成两份质量分数为10%的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入质量占单体质量百分比为0.2%的光引发剂irgacure2959;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;具体步骤如下:
B1:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子TGF-β1的蛋白纳米颗粒,
B2:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入碳酸钙使其钙离子浓度为0.1mol/L,另一份加入磷酸氢二铵使其磷酸根离子浓度为0.08mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
实施例2:
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在明胶上引入双键得到双键化明胶,具体步骤如下:
A1:称取明胶溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成质量分数为5%的溶液;
A2:以1ml/min的速度将0.1倍质量的甲基丙烯酸酐滴加在明胶溶液中,然后搅拌反应3小时;
A3:向明胶与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为14kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化明胶。
将所述双键化明胶配制成两份质量分数为10%的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入质量占单体质量百分比为0.2%的光引发剂irgacure500;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;具体步骤如下:
B1:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子TGF-β2的蛋白纳米颗粒,
B2:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入硝酸钙使其钙离子浓度为0.1mol/L,另一份加入磷酸氢二铵使其磷酸根离子浓度为0.05mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
实施例3:
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在明胶上引入双键得到双键化明胶,具体步骤如下:
A1:称取明胶溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成质量分数为10%的溶液;
A2:以0.5ml/min的速度将0.1倍质量的甲基丙烯酸酐滴加在明胶溶液中,然后搅拌反应3小时;
A3:向明胶与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为12kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化明胶。
将所述双键化明胶作为单体配制成两份质量分数为10%的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入质量占单体质量的百分比为0.2%的光引发剂irgacure2959;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;具体步骤如下:
B1:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子TGF-β3的蛋白纳米颗粒,
B2:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入硝酸钙使其钙离子浓度为0.2mol/L,另一份加入磷酸二氢铵使其磷酸根离子浓度为0.1mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
实施例4:
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在海藻酸钠上引入双键得到双键化海藻酸钠,具体步骤如下:
A1:称取海藻酸钠溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成质量分数为1%的溶液,同时滴加相同摩尔数的N-羟基琥珀酰亚胺/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(NHS/EDC);
A2:以1.5ml/min的速度将6倍质量的甲基丙烯酸酐滴加在海藻酸钠溶液中,然后搅拌反应24小时;
A3:向明胶与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为12kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化海藻酸钠。
将所述双键化海藻酸钠作为单体配制成两份质量分数为20%的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入质量占单体质量百分比为0.5%的光引发剂irgacure2959;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;具体步骤如下:
B1:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子TGF-β2的蛋白纳米颗粒,
B2:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入硝酸钙使其钙离子浓度为0.1mol/L,另一份加入磷酸二氢铵使其磷酸根离子浓度为0.8mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
实施例5:
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在海藻酸钠上引入双键得到双键化海藻酸钠,具体步骤如下:
A1:称取海藻酸钠溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成质量分数为1%的溶液,同时滴加相同摩尔数的N-羟基琥珀酰亚胺/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(NHS/EDC);
A2:以1.5ml/min的速度将7倍质量的甲基丙烯酸酐滴加在海藻酸钠溶液中,然后搅拌反应24小时;
A3:向明胶与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为12kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化海藻酸钠。
将所述双键化海藻酸钠作为单体配制成两份质量分数为10%的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入质量占单体质量百分比为0.2%的光引发剂irgacure2959;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;具体步骤如下:
B1:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子TGF-β1的蛋白纳米颗粒,
B2:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入硝酸钙使其钙离子浓度为0.4mol/L,另一份加入磷酸二氢铵使其磷酸根离子浓度为0.32mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
实施例6:
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在壳聚糖上引入双键得到双键化壳聚糖,具体步骤如下:
A1:称取壳聚糖溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成质量分数为1%的溶液;
A2:以0.5ml/min的速度将10倍质量的甲基丙烯酸酐滴加在壳聚糖溶液中,然后搅拌反应8小时;
A3:向明胶与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为13kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化壳聚糖。
将所述双键化壳聚糖作为单体配制成两份质量分数为20%的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入质量占单体质量百分比为0.5%的光引发剂irgacure500;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;具体步骤如下:
B1:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子TGF-β3的蛋白纳米颗粒,
B2:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入硝酸钙使其钙离子浓度为0.2mol/L,另一份加入磷酸二氢铵使其磷酸根离子浓度为0.15mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
实施例7:
一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
步骤A:通过甲基丙烯酸酐化在壳聚糖上引入双键得到双键化壳聚糖,具体步骤如下:
A1:称取壳聚糖溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成质量分数为1%的溶液;
A2:以0.5ml/min的速度将10倍质量的甲基丙烯酸酐滴加在壳聚糖溶液中,然后搅拌反应8小时;
A3:向明胶与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为14kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化壳聚糖。
将所述双键化壳聚糖作为单体配制成两份质量分数为10%的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入质量占单体质量百分比为0.2%的光引发剂irgacure500;
步骤B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液;具体步骤如下:
B1:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子IGF的蛋白纳米颗粒;
B2:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入硝酸钙使其钙离子浓度为0.5mol/L,另一份加入磷酸氢二铵使其磷酸根离子浓度为0.3mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
步骤C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效,而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下,对上述实施例进行修饰或改变。因此,举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变,仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
A:通过甲基丙烯酸酐化在生物大分子上引入双键得到双键化生物大分子,将所述双键化生物大分子作为单体配制成两份质量分数相同的水溶液Ⅰ与水溶液Ⅱ,并在两份水溶液中加入等量的光引发剂;
B:将步骤A中所述水溶液Ⅰ和将水溶液Ⅱ分别制备成上层软骨修复预聚液和下层软骨下骨修复预聚液,所述上层软骨修复预聚液含有负载软骨生长因子的蛋白纳米颗粒,所述下层软骨下骨修复预聚液含有钙磷纳米颗粒;
C:将步骤B中上层软骨修复预聚液缓慢加入下层软骨下骨修复预聚液使其界面互溶,通过光聚合反应形成功能梯度水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤A中双键化生物大分子的制备步骤具体为:
A1:称取生物大分子溶解于磷酸盐缓冲液中,在水浴条件下配制成溶液;
A2:以0.5~3ml/min的速度将甲基丙烯酸酐滴加在生物大分子溶液中,然后搅拌反应2~24小时;
A3:向生物大分子与甲基丙烯酸酐的反应液中加入磷酸盐缓冲液稀释以终止反应;
A4:将步骤A3中稀释后溶液置于截留分子量为12~14kDa的透析袋中,用去离子水透析后冷冻干燥得到双键化生物大分子。
3.根据权利要求1所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤B中上层软骨修复预聚液的制备具体为:在水溶液Ⅰ中加入包裹软骨生长因子的蛋白纳米颗粒,混合均匀形成上层软骨修复预聚液。
4.根据权利要求1所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤B中下层软骨下骨修复预聚液的制备具体为:将水溶液Ⅱ分为两份,其中一份加入钙盐使其钙离子浓度为0.05~1.5mol/L,另一份加入磷酸盐使其磷酸根离子浓度为0.05~1.2mol/L,然后将含有磷酸盐的预聚液滴入含有钙盐的预聚液中,快速搅拌制得含有钙磷纳米颗粒的下层软骨下骨修复预聚液。
5.根据权利要求1~4任一项所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤A中的生物大分子为胶原、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、壳聚糖和透明质酸或丝素蛋白中任一种。
6.根据权利要求1~4任一项所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤A中水溶液Ⅰ和水溶液Ⅱ的质量分数均为5~20%。
7.根据权利要求1~4任一项所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤A中光引发剂为irgacure2959、irgacure184、irgacure127和irgacure500中任一种,其质量占所述单体质量的百分比为0.05~0.5%。
8.根据权利要求1~4任一项所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤B中负载软骨生长因子的蛋白纳米颗粒为牛血清蛋白纳米颗粒、人血清蛋白纳米颗粒或卵白蛋白纳米颗粒。
9.根据权利要求8所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤B中的软骨生长因子是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3或IGF。
10.根据权利要求4所述的一种用于骨-软骨修复的功能梯度水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤B中的钙盐为硝酸钙、氟化钙和碳酸钙中任一种,所述磷酸盐为磷酸氢二铵、磷酸二氢铵和磷酸氢二钠中任一种。
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