CN114558164A - 一种基于明胶颗粒的可注射、止血粘合水凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents

一种基于明胶颗粒的可注射、止血粘合水凝胶的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本设计发明基于纳米胶体组装的新型组织止血粘合材料，公开了一种基于明胶颗粒/聚乙二醇基高强度水凝胶及其制备方法和应用。该粘合材料与组织可构建多场耦合交联网络，实现快速、稳定的湿态组织粘合。该胶体凝胶具有剪切变稀且自修复效应，基于纳米颗粒间可逆非共价键(如静电、氢键作用)，胶体通过自组装实现自修复效应而快速固化，从而快速封堵创口、实现创面封闭止血；纳米胶体表面修饰的光敏基团经光引发进一步与组织基质发生共价交联，与组织迅速形成机械互锁、分子缠结和共价键结合，从而实现稳定的组织粘合。

Description

一种基于明胶颗粒的可注射、止血粘合水凝胶的制备方法及 其应用
技术领域
本发明属于材料科学、生物医用材料领域，具体涉及由明胶颗粒/聚乙二醇基高分子组装成的、可注射、止血、粘合水凝胶材料及其制备方法和应用。
背景技术
目前，50％的战事人员死亡和大于80％的交通事故死亡都是因急性创伤失血造成，因此如何实现创伤的快速、有效、安全的封闭止血有着极其重要的意义和临床价值。以临床需求为例，据统计全球临床对于创伤缝合线、缝合钉等传统创伤整合用生物医用材料的需求每年达到150亿美元。尽管传统创伤整合手段和材料具有一定优势，但仍有30％急性创伤或封闭难度大的创口，是传统创伤材料无法实现封闭的。同时，传统的创口缝合会增加细菌感染的风险，对于脆弱组织器官的缝合难度大，且缝合在紧急处置过程中难以微创应用。更重要的是，使用传统缝线后，在创伤愈合过程中，细胞和组织无法提供主动调控和响应，难以促进组织修复再生。
胶体凝胶是基于自下而上设计理念，以微、纳米胶体颗粒为基本单元通过物理或化学“交联”，形成具有精细微观结构和稳定宏观结构的新型水凝胶材料。微、纳米胶体颗粒间通过氢键、静电、亲疏水等物理相互作用组装形成胶体网络。颗粒之间的物理相互作用使胶体凝胶具有可注射，自修复的优异力学性能。由于可注射止血粘合剂的方便性和有效性，在微创手术中受到越来越多的关注，并且其作为传统创伤缝合和封闭治疗方法的替代技术有望为人体创伤修复提供变革性的临床解决方案。同时针对人体组织器官损伤后急需快速、安全、有效的创伤整合的临床需求，围绕湿态环境快速组织结合生物研发的应用科学目标，探索适用于不同组织器官(心肌、肝脏、肺等)损伤后的伤口快速整合封闭的新型生物材料产品和技术，本设计发明提出了可与组织形成多重交联的胶体基水凝胶的策略，从而实现快速止血、高强度组织粘合，为急性创伤的快速封闭止血提供更有效的解决方案。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶及其制备方法。实现了胶体凝胶材料可注射，高机械强度，优异生物相容性和止血粘合性能
本发明一方面提供了一种基于明胶颗粒/聚乙二醇的止血粘合水凝胶的制备方法，所述制备方法为将聚合物单体溶解明胶颗粒水性溶液中，冷冻干燥成预聚合粉末，然后再加入引发剂和水性溶液后混合均匀得到预聚合胶体凝胶，网络单体聚合反应固化从而将明胶颗粒包封在其中，即得到所述止血粘合水凝胶。
其中，所述聚合物单体是端基修饰有引发聚合反应的基团的聚乙二醇基高分子，浓度为0.05-2g/mL；聚乙二醇基高分子为直链的或多支化的聚乙二醇基高分子中的一种或几种的组合，所述聚乙二醇的分子量为0.1kDa-100kDa；
所述的胶体网络明胶颗粒尺寸为50nm～500μm；明胶颗粒表面电荷为-50～40mV；所述构成第一重网络的胶体网络明胶颗粒的体积分数为
Figure BDA0003483246900000021
明胶颗粒和聚乙二醇混合时的质量比例为0.1～10:1。
其中，聚合物单体是端基修饰有引发聚合反应的基团的聚乙二醇基高分子，引发聚合反应的基团选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基异氰酸酯中的一种或几种的组合，聚乙二醇单体在水溶性溶液中的浓度为0.05-0.5g/mL；
上述一种基于明胶颗粒/聚乙二醇的止血粘合水凝胶的制备方法，所述聚合反应为自由基聚合反应时，为紫外光诱导聚合反应或化学引发剂诱导聚合反应。
其中，所述紫外光诱导聚合反应固化的引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、苯甲酰甲酸甲酯中的一种或几种的组合，浓度为0.0025-0.05g/mL；所述紫外光诱导聚合反应的条件为：波长为200-400nm，紫外光强度为10-500mW/cm2，时间为1-200s；所述化学引发剂诱导聚合反应固化的引发剂选自过硫酸铵/四甲基亚胺，浓度为0.0001-0.02g/mL。
本发明另一方面提供了一种基于明胶颗粒/聚乙二醇的止血粘合水凝胶，所述止血粘合水凝胶上述方法制备得到。
本发明第三方面提供了上述基于明胶颗粒/聚乙二醇的止血粘合水凝胶的应用。
具体的，基于明胶颗粒/聚乙二醇的止血粘合水凝胶材料与光交联剂共混并注射至体内组织损伤部位，通过光照射凝胶表面共价键聚合；或将化学引发剂与明胶复合凝胶共混并注射至体内组织损伤部位，等待1～10min，实现共价交联，交联之后由于凝胶材料与组织之间的机械互锁作用进而形成稳定的粘合。
具体的，基于明胶颗粒/聚乙二醇的止血粘合水凝胶在组织工程支架材料中的应用，用于组织修复填充为用于骨组织、软骨组织、肌肉、或血管组织缺损的修复填充。
本发明以明胶颗粒/聚乙二醇为基本单元构建了止血粘合水凝胶，明胶颗粒具有优异的生物相容性以及RGD多肽序列为细胞提供黏附位点，并且可以组装形成胶体凝胶网络。明胶颗粒表面具有带有正电荷的氨基和负电荷的羧基和羟基，通过引入带有电中性的聚乙二醇高分子避免了与明胶颗粒混合时因为静电或氢键相互作用，导致相分离或者团聚影响复合水凝胶的结构。
本发明的有益效果：
1.本发明基于纳米胶体组装的新型组织止血粘合材料，该粘合材料与组织可构建多场耦合交联网络，实现快速、稳定的湿态组织粘合。目前商用的组织粘合剂主要是通过可交联的水凝胶前提溶液与组织接触后，通过引发共价交联实现与组织的相互作用，但是这种基于聚合物共价交联的粘合剂主要是通过溶液的形式与组织接触，这使得在动态的组织表面容易流动，难以在组织表面特定区域稳定停留的。为了解决这一问题，目前商用的组织粘合剂如Bio
Figure BDA0003483246900000031
和
Figure BDA0003483246900000032
均在最新一代产品中通过增加预聚合液体的粘度以解决粘合剂在组织部位的停留问题。然而，这种粘度增加的预聚合液体在大量体液环境、快速出血环境依旧容易被分散，从而导致粘合剂难以在特定组织部位的停留；本发明制备的可注射，可固化胶体凝胶组织粘合剂，由于预聚合前体并非溶液而是剪切变稀，自修复的凝胶，凝胶通过颗粒单元之间静电相互作用稳定结合，使得凝胶在液态环境中可维持稳定，同时可逆的静电作用使得凝胶可以适应各种不规则组织；目前大多数组织粘合剂都是由单一的聚合物网络通过共价作用构成，导致水凝胶的力学强度有限当前基于颗粒凝胶的组织粘合剂是由颗粒网络和共价网络组成，这使其具有高的力学强度。
2.复合水凝胶结构赋予水凝胶增强、增韧的效果：本发明报道基于明胶纳米胶体颗粒和聚乙二醇水凝胶形成的复合水凝胶，其中明胶颗粒的粒径小于2μm，更优选50nm-500nm直径的胶体颗粒，并且颗粒间存在较强的非共价键作用(例如静电作用、氢键作用、疏水作用等)，因此可在水相溶液中自组装形成由明胶纳米颗粒组装而成的凝胶网络结构；由于组成颗粒的明胶高分子链上带有带正电荷的氨基或负电荷的羧基基团、以及疏水性的连段，因此赋予明胶纳米颗粒间的可通过静电作用、疏水作用或氢键等非共价键作用实现颗粒间的组装，且颗粒间作用力具有“可逆性”，使得明胶颗粒胶体网络在受剪切力作用时发生剪切变稀行为，而当外力取消后胶体凝胶网络可重新自组装恢复胶体网络结构，因此表现出快速自修复的效应。而聚乙二醇高分子和明胶颗粒间几乎不存在强相互作用，因此当明胶颗粒分散在聚乙二醇单体水溶液中时，不会对明胶颗粒组装形成胶体网络产生显著的影响(如果胶体相和高分子间相互作用强，则可能导致胶体颗粒和高分子单体产生团聚而无法形成均匀分布的胶体网络)，有利于最终胶体网络和高分子网络共同形成互穿网络水凝胶。同时，正是构成胶体网络的胶体颗粒间的“可逆键”，可在明胶纳米颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶体系受较高压力或者拉力作用时，通过可逆键动态的断裂和重建实现对外力产生的破坏能量的吸收和耗散，使得明胶纳米颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶的力学强度显著提高。
3.本发明得到的明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶具有显著提高的力学强度，与单纯聚乙二醇构成的水凝胶压缩断裂强度50kPa相比，止血粘合水凝胶的压缩弹性模量大于1MPa，是聚乙二醇形成的水凝胶的20倍；并且与单纯明胶纳米颗粒构成的胶体压缩断裂强度为10kPa相比，是其100倍。同时，止血粘合水凝胶的拉伸屈服应变大于50％，与聚乙二醇类似，是单纯明胶纳米颗粒构成的胶体水凝胶的5倍。止血粘合水凝胶可承受>90％的压缩形变，显著高于纯聚乙二醇水凝胶或纯明胶胶体凝胶材料。
4.本发明所述的明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶体系中明胶纳米颗粒形成连续的胶体网络，而不是仅分散在连续相的聚乙二醇网络中。在这一体系中，微球尺寸在微米级，由于颗粒尺寸大、在重力作用下难以实现布朗运动且易沉淀，仅仅依靠颗粒间物理相互作用难以实现如此大尺寸明胶微球颗粒的自组装；因此颗粒仅仅是不连续的分散在连续的水凝胶网络中，而无法形成连续相的胶体网络，也无法形成由胶体网络和高分子水凝胶网络形成的复合网络结构。
5.明胶纳米胶体颗粒构成的凝胶网络赋予复合网络水凝胶可注射、可塑性的特点：基于明胶胶体凝胶剪切变稀，自修复的力学特征。通过可控交联水凝胶中的聚乙二醇网络。复合网络互穿结构使得明胶/聚乙二醇复合水凝胶具有更加优异的机械性能，拓展此前基于聚乙二醇和明胶体系生物材料的应用范围。
6.本发明所得的复合网络结构、增强、增韧水凝胶生物医用材料制备方法简便，是用于人体组织器官缺损重建的充填修复、再生的理想可注射、可塑形生物医用材料，可作为可注射材料用于人体组织/器官修复填充、可注射止血凝胶、促血管修复再生材料、骨、软骨、脂肪、肌肉等组织修复再生的植入材料领域。
附图说明
图1是实施例2中明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶预聚凝胶的粘度随剪切速率变化趋势图，材料显示剪切变稀的特征，表明其具有可注射性；
图2是实施例2预聚合胶体凝胶模量经受剪切应变后恢复曲线图，表明材料具有自修复特性；
图3是实施例2中明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶，聚乙二醇高分子网络聚合过程，复合水凝胶模量的变化；
图4是实施例2和对比例2复合水凝胶和明胶胶体凝胶微观结构的扫描电镜
图5是实施例9中明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶组织粘合剂与离体的心脏，肝脏的稳定粘合的光学图像。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
调控明胶纳米颗粒尺寸
实施例1
(1)明胶颗粒的制备
10g A型明胶溶解在100mL去离子水溶液中，并保持加热到50℃，得到澄清透明的明胶水溶液，滴加盐酸将溶液pH值调节至2.5，分别将240,350mL的丙酮溶液滴加至上述明胶水溶液中并保持加热50℃和持续搅拌(1000rpm)，滴加总时间为40min，向上述纳米颗粒悬液中加入84μL的交联剂戊二醛(25wt％水溶液)，交联时间16h，待反应结束后，向混合物中加入100mM浓度的甘氨酸，终止未反应完全的戊二醛的端基。将纳米颗粒悬浮液反复离心和在去离子水中重悬。将悬浊液在-80℃下冷冻干燥，得到明胶纳米颗粒干粉。
通过纳米粒度仪测试明胶颗粒的颗粒尺寸和表面电荷。(表1)
表1
不良溶剂添加量 240mL丙酮 350mL丙酮
颗粒尺寸 300nm 800nm
表面电荷 +16.5mV +16.1mV
(2)聚乙二醇聚合基团
使用分子量为0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国西格玛-奥德里奇化学试剂公司)
(3)将0.1g分子量分别为0.6,20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮光引发剂溶解在1mL水性溶液中与0.1g明胶颗粒通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，得到可注射，自修复预聚合胶体凝胶；
(4)上述预聚合胶体凝胶在365nm，50mw/cm2紫外光下交联20s，得到双网络水凝胶。
(5)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表2)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。其中明胶颗粒的尺寸和聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量均对水凝胶的力学性能产生影响。
表2
Figure BDA0003483246900000061
Figure BDA0003483246900000071
实施例2
(1)明胶颗粒的制备
使用实施例1制备的正电荷明胶纳米颗粒。
(2)聚乙二醇聚合基团的接枝
使用分子量为0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国西格玛-奥德里奇化学试剂公司)
(3)分别将0.1g的0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮光引发剂溶解在1mL水性溶液中与0.2g明胶颗粒通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，得到预聚合胶体凝胶，其可注射和自修复性能如图2所示，图1表明在未形成高分子网络时，预聚合胶体凝胶具有剪切变稀的力学性能，且光学图像表明其具有优异的可注射性能，图2表明在未形成高分子网络时，预聚合胶体凝胶具有自修复的力学性能，且光学图像表明水凝胶的自修复性能。
(4)上述预聚合胶体凝胶在365nm，50mw/cm2紫外光下交联20s，得到复合水凝胶，成胶过程中凝胶强度通过流变仪监控如图3所示，随着聚合物网络的交联，水凝胶的储能模量和损耗模量显著增加。形成的复合水凝胶的微观结构如图4所示，可以观察到多空聚合物网络的内部分布着相互堆积的明胶颗粒；
(5)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表3)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。
表3
Figure BDA0003483246900000072
Figure BDA0003483246900000081
实施例3
(1)明胶颗粒的制备
使用实施例1制备的正电荷明胶纳米颗粒。
(2)聚乙二醇聚合基团的接枝
使用分子量为0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国西格玛-奥德里奇化学试剂公司)
(3)分别将0.05g的0.6kDa，20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮光引发剂溶解在1mL水性溶液中与0.2g明胶颗粒通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，得到可注射，自修复预聚合胶体凝胶；
(4)上述预聚合胶体凝胶在365nm，50mw/cm2紫外光下交联20s，得到双网络水凝胶。
(5)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表4)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。
表4
Figure BDA0003483246900000082
对比例1
使用分子量为0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国西格玛-奥德里奇化学试剂公司)
将0.05g和0.1g分子量为0.6，20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.005g的2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮光引发剂溶解在1mL水性溶液中；在365nm，50mw/cm2紫外光下交联20s，得到聚乙二醇水凝胶。
上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表5)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。
表5
Figure BDA0003483246900000091
实施例4
(1)明胶颗粒的制备
5g B型明胶溶解在100mL去离子水溶液中，并保持加热到50℃，得到澄清透明的明胶水溶液，滴加盐酸将溶液pH值调节至2.5，分别将300，380mL的丙酮溶液滴加至上述明胶水溶液中并保持加热50℃和持续搅拌(1000rpm)，滴加总时间为40min，向上述纳米颗粒悬液中加入84μL的交联剂戊二醛(25wt％水溶液)，交联时间12h，待反应结束后，向混合物中加入100mM浓度的甘氨酸，终止未反应完全的戊二醛的端基。将纳米颗粒悬浮液反复离心和在去离子水中重悬。将悬浊液在-80℃下冷冻干燥，得到明胶纳米颗粒干粉。
通过纳米粒度仪测试明胶颗粒的颗粒尺寸和表面电荷。(表6)
表6
不良溶剂添加量 300mL丙酮 380mL丙酮
颗粒尺寸 300nm 800nm
表面电荷 -18.5mV -16.1mV
(2)聚乙二醇聚合基团
使用分子量为0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国西格玛-奥德里奇化学试剂公司)
(3)将0.1g得到的0.6,20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.005g的2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮光引发剂溶解在1mL水性溶液中与0.2g上述明胶颗粒通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，得到可注射，自修复预聚合胶体凝胶；
(4)上述预聚合胶体凝胶在365nm,50mw/cm2紫外光下交联20s，得到复合水凝胶。
(5)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表7)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。且与表面带有正电荷的A型明胶相比，相同质量分数下，得到的复合水凝胶的强度略微增加。
表7
Figure BDA0003483246900000101
对比例2
使用实施例1，4制备的明胶粉末0.1和0.2g，分别与1mL水性溶液混合通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次得到明胶胶体凝胶，胶体凝胶的微观结构如图4所示。
上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表8)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。与实施例2中复合水凝胶相比单纯的明胶胶体凝胶的力学性能明显降低。
表8
Figure BDA0003483246900000111
实施例5
(1)明胶颗粒的制备
使用实施例1制备的正电荷明胶纳米颗粒。
(2)聚乙二醇聚合基团的接枝
使用分子量为20kDa的四臂聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国赛诺邦格生物科技有限公司)
(3)将0.1g得到的20kDa的四臂聚乙二醇二丙烯酸酯和0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮光引发剂溶解在1mL水性溶液中与0.2g明胶颗粒通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，得到可注射，自修复预聚合胶体凝胶；
(4)上述预聚合胶体凝胶在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到复合水凝胶。
(5)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表9)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。
表9
Figure BDA0003483246900000121
实施例6
(1)明胶颗粒的制备
使用实施例1制备的正电荷明胶纳米颗粒。
(2)聚乙二醇聚合基团的接枝
使用分子量为20kDa的叠氮端基修饰聚乙二醇和炔烃修饰聚乙二醇(购买自中国厦门赛诺邦格生物科技有限公司)
(3)将0.05g的20kDa的叠氮端基修饰聚乙二醇和0.05g的20kDa炔烃修饰聚乙二醇以相同质量比在水性溶液混合均匀，再与0.2g明胶颗粒通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，室温等待1h，得到复合水凝胶；
(4)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表10)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。
表10
Figure BDA0003483246900000122
实施例7
(1)明胶颗粒的制备
使用实施例1制备的正电荷明胶纳米颗粒。
(2)聚乙二醇聚合基团的接枝
使用分子量为0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国西格玛-奥德里奇化学试剂公司)
(3)将0.1g的0.6，20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.005g过硫酸铵，0.004g四甲基亚胺溶解在1mL水性溶液中并与0.2g明胶颗粒通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，室温等待1h，过硫酸铵和四甲基亚胺诱导烯烃的自由基聚合使得聚乙二醇网络的交联得到双网络水凝胶。
(5)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表11)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。与光交联的成胶方式相比，使用化学交联成胶得到的复合水凝胶的强度类似。
表11
Figure BDA0003483246900000131
实施例8
(1)明胶颗粒的制备
5g A型明胶溶解在100mL去离子水溶液中，并保持加热到40℃，得到澄清透明的明胶水溶液，滴加盐酸将溶液pH值调节至2.5，分别将240mL的丙酮溶液滴加至上述明胶水溶液中并保持加热40℃和持续搅拌(1000rpm)，滴加总时间为20min，向上述纳米颗粒悬液中加入74μL的交联剂戊二醛(25wt％水溶液)，交联时间12h，待反应结束后，向混合物中加入100mM浓度的甘氨酸，终止未反应完全的戊二醛的端基。将纳米颗粒悬浮液反复离心和在去离子水中重悬。将50mL的20mg/mL的明胶纳米颗粒悬浊液中分别加入分子量为0.6kDa和20kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯(购买自中国西格玛-奥德里奇化学试剂公司)1g，搅拌24h后，在-60℃下冷冻干燥，得到明胶纳米颗粒/聚乙二醇二丙烯酸酯混合干粉。
(2)将0.2明胶纳米颗粒/聚乙二醇二丙烯酸酯混合干粉和0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮光引发剂溶解在1mL水性溶液中通过鲁尔转接头注射器反复吹打10次，得到可注射，自修复预聚合胶体凝胶；
(3)上述预聚合胶体凝胶在365nm，50mw/cm2紫外光下交联20s，得到复合水凝胶。
(4)上述复合水凝胶的储能模量和损耗模量(表12)使用旋转流变仪的时间扫描模式得到，其中频率为1Hz，应变为0.5％。压缩力学应变和断裂强度通过力学测试机获得，其中压缩速率为0.021 1/s。
表12
Figure BDA0003483246900000141
实施例9
用实施例1-8中制备的明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶来进行组织粘附测试。这里采用鸡心和猪肝来作为被粘物，通过钻孔器在组织表面制造圆形缺损(d＝8mm)，如图5所示。首先将配置好的组织粘合剂预聚液挤注到缺损之处，光固化20s后，成胶，可观察到材料很好的封堵以及粘附到组织表面。
对于任何熟悉本领域的技术人员而言，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案作出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (5)

1.一种基于明胶颗粒的可注射、止血粘合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法为下述两种方法中的一种：
方法一、将聚乙二醇单体溶解在水性溶液中与预先冻干的明胶颗粒粉末以及引发剂共混均匀得到预聚合胶体水凝胶，通过将聚乙二醇单体聚合固化，即得到所述可注射止血粘合水凝胶；
方法二、将聚乙二醇单体溶解在明胶颗粒悬浮液中，然后整体进行冷冻干燥，得到复合水凝胶预聚合粉末，再加入引发剂和水性溶液后混合均匀，聚乙二醇单体聚合反应固化，得到所述可注射止血粘合水凝胶；
其中，聚合物单体是端基修饰有引发聚合反应的基团的聚乙二醇基高分子，引发聚合反应的基团选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基异氰酸酯中的一种或几种的组合，聚乙二醇单体在水溶性溶液中的浓度为0.05-0.5g/mL；
明胶颗粒和聚合物混合时的质量比例为0.1～10:1，其中，聚合物单体是端基修饰有引发聚合反应的基团的聚乙二醇基高分子，浓度为0.02-1g/mL；聚乙二醇基高分子为直链的或多支化的聚乙二醇基高分子中的一种或几种的组合，所述聚乙二醇的分子量为0.1kDa-100kDa；
其中，所述紫外光诱导聚合反应固化的引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、苯甲酰甲酸甲酯中的一种或几种的组合，浓度为0.0025-0.05g/mL；所述紫外光诱导聚合反应的条件为：波长为200-400nm，紫外光强度为10-500mW/cm2，时间为1-200s；所述化学引发剂诱导聚合反应固化的引发剂选自过硫酸铵/四甲基亚胺，浓度为0.0001-0.02g/mL。
2.一种基于明胶颗粒的可注射、止血粘合水凝胶的止血粘合应用的使用方法，其特征在于，所述快速止血密封剂由权利要求1制备的一种明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶注射至体内组织损伤部位，通过紫外光照射凝胶表面5～30s；或将化学引发剂与明胶复合凝胶共混并注射至体内组织损伤部位，等待1～10min，实现共价交联，交联之后由于凝胶材料与组织之间的机械互锁作用进而形成稳定的粘合。
3.一种基于明胶颗粒的可注射、止血粘合水凝胶在组织工程支架材料中的应用，所述用于组织修复填充为用于骨组织、软骨组织、肌肉、或血管组织缺损的修复填充，应用时，将由权利要求1制备的一种明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶冻干成粉末后与水性溶液共混得到质量分数为5～50％，体积分数为10～100％的颗粒凝胶，上述凝胶直接注射至骨缺损区域，再通过引发明胶胶体颗粒间的共价交联，得到高强度的骨填充材料。
4.一种快速止血粘合粉，其特征在于，所述快速止血密封剂由权利要求1制备的明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶冷冻干燥得到的；使用时，将上述得到的明胶/聚乙二醇粉末与化学交联剂或光交联剂粉末共混均匀后，直接喷洒至有血缺损创面处，待粉末充分吸收渗出血液后直接静置或通过光诱导聚合实现明胶颗粒之间的共价交联。
5.权利要求1所述的明胶颗粒/聚乙二醇止血粘合水凝胶材料，作为制备术后创面封闭-皮肤修复材料或药物的应用；作为制备术后创面封闭-口腔溃疡材料或药物的应用；作为制备组织液渗漏封堵-肠漏封堵材料或药物的应用；作为制备组织液渗漏封堵-手术缝合材料或药物的应用；作为制备止血材料-肝脏止血材料或药物的应用；作为制备止血材料-骨断面止血材料或药物的应用；作为制备止血材料-动脉止血材料或药物的应用；作为制备止血材料-心脏止血材料或药物的应用；作为制备组织工程支架材料-软骨修复材料或药物的应用；作为制备组织工程支架材料-骨修复材料或药物的应用；作为制备组织工程支架材料-骨/软骨复合缺损修复材料或药物的应用。
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