CN103387646B

CN103387646B - 一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法

Info

Publication number: CN103387646B
Application number: CN201310307072.6A
Authority: CN
Inventors: 朱美芳; 夏梦阁; 刘丰维; 陈少华; 包爽
Original assignee: Donghua University
Current assignee: Donghua University
Priority date: 2013-07-19
Filing date: 2013-07-19
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2033-07-19
Also published as: CN103387646A

Abstract

本发明涉及一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，包括：（1）将羟基磷灰石加入到有机溶剂中，加入正丙胺和偶联剂，在50-80℃反应30-240分钟，得羟基磷灰石混合溶液；反应结束后，冷却至10-30℃，用洗涤液洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石粉末；（2）将步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石粉末、亲水单体、引发剂、催化剂均匀分散到水溶液中得到水凝胶预聚液，然后在0-40℃下聚合，聚合时间为24-72小时，得到用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶。本发明的工艺简单，成本较低，羟基磷灰石均匀分散在水凝胶基体中，作为组织工程植入材料，可以诱导骨生长，促进骨愈合，具有较高的应用价值。

Description

一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法

技术领域

本发明属于功能性水凝胶的制备领域，特别涉及一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法。

背景技术

羟基磷灰石是人体硬组织（例如指甲、骨骼、牙齿等）的主要成分，具有良好的生物相容性和成骨活性，能够与骨组织形成牢固的结合，为骨生长提供支架或模板，因此羟基磷灰石是公认的优异生物活性材料。但是，羟基磷灰石在应用中存在易碎、机械强度低等缺陷，如果直接将羟基磷灰石粉末作为骨组织修复材料充填在体内，其强度或韧性难以满足植入材料的要求。将羟基磷灰石与高分子水凝胶复合，不仅可以克服羟基磷灰石脆性大、不易成型等缺点，而且也会改善聚合物材料的生物相容性和生物活性。羟基磷灰石水凝胶还具有促进骨表面血管化形成、再矿化等优点，新生细胞和养分可以通过水凝胶的三维网络孔洞结构进入支架内侧，诱导骨生成，从而更好的完成骨缺损的修复。

中国专利CN101554492A、CN101954118A等公开了羟基磷灰石纳米与聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段聚合物混合，通过注射形成羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶；中国专利CN1389512A、CN1651506A等公开了生物活性羟基磷灰石/聚乙烯醇纳米复合水凝胶的制备方法，利用水溶性聚乙烯醇的亲水性和羟基的静电作用力，使得生成的羟基磷灰石的表面润湿和均匀分散，并经冷冻-熔融成型后自然固定在聚乙烯醇基体中。以上发明专利仅仅通过混合的方式将羟基磷灰石分散在水凝胶基体中，这种作用也仅仅是聚合物分子链物理缠结的弱相互作用，没有形成共价键，难以稳定、均匀分散在水凝胶基体中。中国专利CN101422632A、CN102020777A公开了一种羟基磷灰石/藻酸钠纳米复合材料的制备方法，将氢氧化钙和磷酸水溶液按羟基磷灰石中钙/磷的化学计量比混合，并与藻酸钠水凝胶进行原位复合反应，通过添加氯化钙实现与藻酸钠的交联反应，形成与天然骨相似的三维网状结构，虽然羟基磷灰石与藻酸钠水凝胶基体形成物理交联作用，但是这种通过静电吸附作用形成的物理键联作用容易被破坏，导致这种羟基磷灰石水凝胶稳定性差。

目前，还没有报道通过化学共价键作用将羟基磷灰石作为交联点来制备水凝胶材料，通过在羟基磷灰石表面构筑活性官能团，并参与到单体的原为自由基聚合过程中，形成化学键作用可以有效增强水凝胶的力学性能，使制备的羟基磷灰石水凝胶具有优异的机械韧性，弥补传统羟基磷灰石脆性大，难以成型的缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，该方法工艺简单，成本较低，羟基磷灰石均匀分散在水凝胶基体中，作为组织工程植入材料，可以诱导骨生长，促进骨愈合，从而更好的完成骨缺损的修复，具有较高的应用价值。

本发明的一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，包括：

（1）将羟基磷灰石加入到有机溶剂中，在100-800转/分钟速度下搅拌30-60分钟，加入正丙胺和偶联剂，在50-80℃反应30-240分钟，得羟基磷灰石混合溶液；反应结束后，冷却至10-30℃，用洗涤液洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石粉末；所述的羟基磷灰石混合溶液中羟基磷灰石的质量分数为1-10%，正丙胺的质量分数为0.02-0.2%，偶联剂的质量分数为0.1-1%，其余为有机溶剂；

（2）将步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石粉末、亲水单体、引发剂、催化剂均匀分散到水溶液中得到水凝胶预聚液，然后在0-40℃下聚合，聚合时间为24-72小时，得到用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶；所述的水凝胶预聚液中功能性羟基磷灰石粉末的质量分数为0.1-10%，亲水单体的质量分数为5-40%，引发剂的质量分数为0.01-1%，催化剂的质量分数为0.01-1%，其余为去离子水。

步骤（1）中所述的羟基磷灰石为羟基磷灰石纳米粒子、羟基磷灰石微米颗粒、羟基磷灰石纳米棒中的一种或几种；其中羟基磷灰石纳米粒子粒径为10-500nm；羟基磷灰石微米颗粒粒径为0.5-10μm；羟基磷灰石纳米棒直径为50-500nm，长径比为1-30:1；。

步骤（1）中所述的有机溶剂为甲苯、正己烷、环己烷、石油醚中的一种或几种。

步骤（1）中所述的偶联剂为带有乙烯基基团的偶联剂，为乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三（β-甲氧基乙氧基）硅烷、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷中的一种或几种。

步骤（1）中所述的洗涤液为甲苯、正己烷、环己烷、石油醚的一种或几种。

步骤（2）中所述的亲水单体具有类似于聚乙二醇结构，为2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或几种。

步骤（2）中所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种或几种。

步骤（2）中所述的催化剂为三乙醇胺、硫代硫酸钠、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或几种。

步骤（2）中所述的羟基磷灰石在水凝胶基体中作化学交联点。

羟基磷灰石水凝胶在组织工程领域用于骨修复，可以诱导骨生长，促进骨愈合。

通过步骤（1）得到的功能性羟基磷灰石可以均匀稳定地分散在水中，改性后的羟基磷灰石表面接枝有可反应的双键，使得原来无化学活性的羟基磷灰石具有功能性。同时这类双键修饰的羟基磷灰石可以作为水凝胶的化学交联点，为组织支架材料提供必要支撑，进一步可促进骨再生。

本发明中不能采用羟基磷灰石晶须，因为羟基磷灰石晶须由于具有较高的长径比（长径比为30-100:1），用羟基磷灰石晶须作为交联点制备的水凝胶难以成型，羟基磷灰石晶须破坏了水凝胶的三维多孔结构。

有益效果

（1）本发明使用的制备方法工艺简单、原料选择范围大，成本低，可批量生产；

（2）本发明制备的羟基磷灰石水凝胶具有与人体组织类似的结构，有良好的生物相容性和韧性，并且羟基磷灰石通过化学交联点均匀分散在水凝胶基体中，使得水凝胶在具有生物相容性的同时还有较高的力学性能；

（3）本发明制备的羟基磷灰石水凝胶作为组织工程植入材料，可以诱导骨生长，促进骨愈合，从而更好的完成骨缺损的修复，具有较高的应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

（1）将4g羟基磷灰石纳米粒子加入到80g石油醚中，在500转/分钟速度下搅拌30分钟，加入0.8g正丙胺和4g乙烯基三甲氧基硅烷，在50℃条件下反应240分钟；反应结束后，冷却至10℃，石油醚洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石纳米粒子粉末。

（2）加入1g步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石纳米粒子、4g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、0.04g过硫酸钾、0.04g N,N,N’,N’-四甲基乙二胺到20g去离子水中，充分搅拌分散均匀，得到水凝胶预聚液，然后在25℃下聚合24小时，制备具有生物活性羟基磷灰石水凝胶。

实施例2

（1）将2.5g羟基磷灰石微米颗粒加入到80g石油醚中，在500转/分钟速度下搅拌60分钟，加入0.5g正丙胺和2.5g乙烯基三（β-甲氧基乙氧基）硅烷，在60℃条件下反应210分钟；反应结束后，冷却至10℃，石油醚洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石微米颗粒粉末。

（2）加入1g步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石微米颗粒、6g2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、0.05g过硫酸钾、0.05g N,N,N’,N’-四甲基乙二胺到20g去离子水中，充分搅拌分散均匀，得到水凝胶预聚液，然后在25℃下聚合48小时，制备具有生物活性羟基磷灰石水凝胶。

实施例3

（1）将5g羟基磷灰石纳米棒加入到80g环己烷中，在800转/分钟速度下搅拌45分钟，加入0.4g正丙胺和2gγ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，在80℃条件下反应60分钟；反应结束后，冷却至25℃，环己烷洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石纳米棒粉末。

（2）加入0.8g步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石纳米棒、8g聚乙二醇二丙烯酸酯、0.03g过硫酸钠、0.06g硫代硫酸钠到20g去离子水中，充分搅拌分散均匀，得到水凝胶预聚液，然后在37℃下聚合24小时，制备具有生物活性羟基磷灰石水凝胶。

实施例4

（1）将3g羟基磷灰石微米颗粒加入到80g正己烷中，在600转/分钟速度下搅拌60分钟，加入0.36g正丙胺和1.8g乙烯基三甲氧基硅烷，在80℃条件下反应120分钟；反应结束后，冷却至30℃，正己烷洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石微米颗粒粉末。

（2）加入1g步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石微米颗粒、6g聚乙二醇二丙烯酸酯、0.06g过硫酸铵、0.08g硫代硫酸钠到20g去离子水中，充分搅拌分散均匀，得到水凝胶预聚液，然后在10℃下聚合48小时，制备具有生物活性羟基磷灰石水凝胶。

实施例5

（1）将3g羟基磷灰石微米颗粒加入到80g甲苯中，在600转/分钟速度下搅拌60分钟，加入0.48g正丙胺和2.4g乙烯基三（β-甲氧基乙氧基）硅烷，在60℃条件下反应240分钟；反应结束后，冷却至30℃，甲苯洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石微米颗粒粉末。

（2）加入0.5g步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石微米颗粒、6g聚乙二醇二丙烯酸酯、0.06g过硫酸铵、0.08gN,N,N’,N’-四甲基乙二胺到20g去离子水中，充分搅拌分散均匀，得到水凝胶预聚液，然后在10℃下聚合48小时，制备具有生物活性羟基磷灰石水凝胶。

实施例6

（1）将2g羟基磷灰石纳米粒子加入到80g环己烷中，在600转/分钟速度下搅拌60分钟，加入0.3g正丙胺和1.5gγ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，在50℃条件下反应180分钟；反应结束后，冷却至30℃，环己烷洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石纳米粒子粉末。

（2）加入0.5g步骤（1）所得的功能性羟基磷灰石纳米粒子、5g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、0.1g偶氮二异丁腈、0.05g三乙醇胺到20g去离子水中，充分搅拌分散均匀，得到水凝胶预聚液，然后在30℃下聚合24小时，制备具有生物活性羟基磷灰石水凝胶。

Claims

1.一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，包括：

(1)将羟基磷灰石加入到有机溶剂中，在100-800转/分钟速度下搅拌30-60分钟，加入正丙胺和偶联剂，在50-80℃反应30-240分钟，得羟基磷灰石混合溶液；反应结束后，冷却至10-30℃，用洗涤液洗涤，干燥后得到功能性羟基磷灰石粉末；所述的羟基磷灰石混合溶液中羟基磷灰石的质量分数为1-10％，正丙胺的质量分数为0.02-0.2％，偶联剂的质量分数为0.1-1％，其余为有机溶剂；其中所述的羟基磷灰石为羟基磷灰石纳米粒子、羟基磷灰石微米颗粒、羟基磷灰石纳米棒中的一种或几种；其中羟基磷灰石纳米粒子的粒径为10-500nm；羟基磷灰石微米颗粒的粒径为0.5-10μm；羟基磷灰石纳米棒的直径为50-500nm，长径比为1-30:1；

(2)将步骤(1)所得的功能性羟基磷灰石粉末、亲水单体、引发剂、催化剂均匀分散到水溶液中得到水凝胶预聚液，然后在0-40℃下聚合，聚合时间为24-72小时，得到用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶；所述的水凝胶预聚液中功能性羟基磷灰石粉末的质量分数为0.1-10％，亲水单体的质量分数为5-40％，引发剂的质量分数为0.01-1％，催化剂的质量分数为0.01-1％，其余为去离子水。

2.根据权利要求1所述的一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、正己烷、环己烷、石油醚中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的偶联剂为乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三(β-甲氧基乙氧基)硅烷、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的洗涤液为甲苯、正己烷、环己烷、石油醚的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的亲水单体为2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的一种用于骨再生的羟基磷灰石水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的催化剂为三乙醇胺、硫代硫酸钠、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或几种。