CN105997910A - 一种掩味制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种掩味制剂及其制备方法属于药物制剂领域。本发明的目的是提供一种无需包衣的盐酸非索非那定的掩味制剂及其制备方法，掩味制剂是通过将盐酸非索非那定分散于掩味材料的溶液中，经过搅拌混合，或加入中性或碱性水溶液稀释而使掩味材料在药物粒子表面析出沉淀的方法制备。所述的掩味材料是肠溶性材料或胃溶型聚丙烯酸树脂。所述的肠溶性材料包括但不限于甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯中一种或几种。本发明避免使用原研的包衣掩味方法，无需包衣设备，生产工艺过程简便，成本较低，产品安全性高；产品具有片重小、无需包衣、可咀嚼的优势。

Description

一种掩味制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种非索非那定的掩味制剂，以及一种通过将盐酸非索非那定分散于掩味材料的溶液中，经过搅拌混合，或加入中性或碱性水溶液稀释而使掩味材料在药物粒子表面析出沉淀的制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
盐酸非索非那定是第二代H1受体拮抗剂，是特非那丁的羧基化代谢物，它选择性地阻断受H1受体，具有良好的抗组胺作用。与母体特非那定相比有抗组胺作用强，毒副作用小的优势。临床主要用于过敏性季节性鼻炎、特发性慢性荨麻疹等疾病。将盐酸非索非那定制成口腔崩解剂，可以有效解决急性发病者或吞咽困难人群的服药问题，大大提高患者的服药依从性，对于普通患者也可提高生活质量。不用水或用极少量水就能在口腔内迅速崩解，分散或溶解于唾液中，患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程，药物起效快，吸收好。近年来，口腔崩解片受到越来越多的广泛关注，这主要是基于现在病人提高生活质量的需求。国内曾经有盐酸非索非那定口腔崩解片的申报记录，但到目前为止，尚未见其国产产品上市，这可能与药物具有强烈苦麻感并较难以掩味有关。
目前对非索非那定掩味的方法有以下几种：(1)CN 101836965 A以Eudragit E等为掩味材料，采用溶剂蒸发法形成了固体分散体制备药物包合物；(2)CN 102958515 A以水不溶性聚合物乙基纤维素等为掩味材料，用有机溶剂环己烷或者其它烃溶剂溶解，加入相诱导剂聚乙烯等，通过相分离法制备微胶囊；(3)CN1592622，CN 102885791，CN102512389，EP1458387B1等采用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素等对含药颗粒或微丸进行流化床包衣掩味；(4)CN101756979，CN 101822646加入矫味剂来掩味；(5)专利US 20030170310A1以形成药物-离子交换树脂复合物来掩味(Shridhar J，et al.Designand optimization of taste masked fexofenadine hydrochloride resinate by ion exchange resin.International journal of drug formulation and research,2011,2(3):134-1471)。
我们尝试用以上几种方法进行掩味，发现单纯加入矫味剂掩味并不能掩盖药物的苦味和麻感。溶剂蒸发法的掩味效果也不理想。采用药物-树脂复合物法对药物进行掩味处理，掩味效果虽好，但问题是药物不能溶出完全。专利CN 102958515 A的方法中大量运用了有机溶剂，对生产车间的安全防护装置有较高要求，也存在溶剂残留问题。而用流化床粉末包衣掩味的方法，对包衣设备和工艺有较高要求，生产工艺复杂，操作难度大，成本也较高。美国已上市的盐酸非索非那定口崩片(30mg，ALLEGRA ODT，艾来口崩片，2007年7月获FDA批准，原研商：赛诺菲－安万特)，即是通过包衣法掩味，在药品说明书中还特别注明该口崩片在服用时不能咀嚼。
经过多次实验摸索，我们发现以肠溶性材料或胃溶性丙烯酸树脂作为掩味材料，用其水分散体，或通过调节pH制成澄清的丙烯酸树脂水溶液，或溶于乙醇水溶液中后，将药物分散于其中，经过搅拌混合，或用中性或碱性水溶液稀释后，可使掩味材料在药物粒子表面析出沉淀将药物包裹，由此可制得掩味效果良好的制剂，进一步还可制成口崩片、咀嚼片、分散片、混悬剂和颗粒剂等。该方法简便实用，避免使用原研的包衣掩味方法，无需包衣设备，操作简便，生产成本低。
发明内容
本发明的目的是提供一种无需包衣的盐酸非索非那定的掩味制剂及其制备方法，掩味制剂是通过将盐酸非索非那定分散于掩味材料的溶液中，经过搅拌混合，或加入中性或碱性水溶液稀释而使掩味材料在药物粒子表面析出沉淀的方法制备。所述的掩味材料是肠溶性材料或胃溶型聚丙烯酸树脂。所述的肠溶性材料包括但不限于甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯中一种或几种。其中甲基丙烯酸共聚物为摩尔比为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或上述共聚物水分散体。所述的胃溶型聚丙烯酸树脂包括但不限于聚丙烯酸树脂IV、Eudragit E100、Eudragit EPO或Kollicoat Smartseal 30D中的一种或几种。制备掩味制剂时投入的药物与掩味材料的质量比为5：1～1：2。
一种掩味制剂的制备方法，其特征在于，将盐酸非索非那定分散于掩味材料的溶液中，经过搅拌混合，或加入中性或碱性水溶液稀释而使掩味材料在药物粒子表面析出沉淀的方法制备，所述的掩味材料是肠溶性材料或胃溶型聚丙烯酸树脂中的一种；制备掩味制剂时投入的药物与掩味材料的质量比为5：1～1：2。
所述的肠溶性材料是甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯中一种或几种；所述的甲基丙烯酸共聚物为摩尔比为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或上述共聚物水分散体中的一种。
其中掩味材料的溶液还含有药物制剂中能用的添加剂；所述的添加剂为麦芽糊精、糊精、β-环糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、乳糖、甘露醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、氧化镁、微粉硅中的一种或几种。
制备方法为沉淀过滤法、沉淀离心法或沉淀喷雾干燥法的一种。
采用沉淀离心法或过滤法进行制备，该方法包括如下步骤：
1)将肠溶性材料制成水分散体，或采用市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液，加水稀释成含2％～30％肠溶性材料含量的浓度；或将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用氢氧化钠溶液溶解，得到澄清的肠溶材料溶液：
2)将盐酸非索非那定分散于水中，与步骤1)的肠溶材料溶液混合均匀，再加入药物制剂中可用的添加剂，搅拌混合，然后通过离心法或过滤法收集固体产物，并干燥、粉碎、过筛即得。
采用喷雾干燥法进行制备，该方法包括如下步骤：
1)将肠溶性材料制成水分散体，或采用市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液，加水稀释成含2％～30％固含量的浓度；或将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用氢氧化钠溶液溶解，得到澄清的肠溶材料溶液：
2)将盐酸非索非那定分散在水中，与步骤1)的液体进行混合，加入添加剂，搅拌，混合均匀；
3)将步骤2)得到的产物进行喷雾干燥，即得。
所述的胃溶型聚丙烯酸树脂是聚丙烯酸树脂IV、Eudragit E100、Eudragit EPO或Kollicoat Smartseal 30D中的一种或几种。
所述的制备方法，包括以下步骤：
1)将胃溶型聚丙烯酸树脂制成水分散体或溶于乙醇的体积分数为30％～75％的水溶液中，得到溶液①；
2)将药物分散于①中得到含有药物和掩味材料的溶液②；
3)在不断搅拌下在②中加入0.02～2mol/L的NaOH水溶液，使溶液pH达到5～11，得到混悬液③；
4)将③过滤或离心，取沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得。
制备掩味制剂时投入的盐酸非索非那定与胃溶型聚丙烯酸树脂的质量比为3：1～1：2；
掩味制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将胃溶型聚丙烯酸树脂制成水分散体、或溶于乙醇的体积分数为30％～80％的水溶液中，得到聚丙烯酸树脂质量分数为3％～30％的溶液①；
2)将盐酸非索非那定分散于①中得到液体②；
3)在不断搅拌下在②中加入液体②体积的0.5～5倍量的水，使乙醇的质量分数<40％，得到混悬液③；
4)将③过滤或离心，滤液或上清液另器保存为④；取沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得掩味制剂。
所述的掩味制剂，以及进一步制成的口腔崩解片、分散片、咀嚼片、颗粒剂或混悬剂。
本发明提供的掩味制剂粒度小，可咀嚼；该制备方法避免使用粉末包衣技术，降低了生产工艺的复杂性以及生产成本。
本发明是通过以下措施实现的：
1、以肠溶性材料作为掩味材料，制备掩味制剂的方法为沉淀过滤法、沉淀离心法或喷雾干燥法的一种。
1)采用沉淀离心法或过滤法进行制备，包括如下步骤：
a)将肠溶性材料制成水分散体，或采用市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液，加水稀释成含2％～30％固含量的浓度；或将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用氢氧化钠溶液溶解，得到澄清肠溶材料溶液；
b)将盐酸非索非那定分散于水中，与步骤1)得到的肠溶材料溶液混合均匀，搅拌0.1-3h，再加入药物制剂中可用的添加剂，然后通过离心法或过滤法收集固体产物，并干燥、粉碎,过筛，即得。
2)采用喷雾干燥法进行制备，包括如下步骤：
a)将肠溶性材料制成水分散体，或采用市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液，加水稀释成含2％～30％固含量的浓度；或将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用氢氧化钠溶液溶解，得到澄清肠溶材料溶液；
b)将盐酸非索非那定分散于水中，与步骤1)得到的产物进行混合，再加入添加剂，搅拌，混合均匀；
c)将步骤b)得到的产物进行喷雾干燥得到含有盐酸非索非那定和肠溶材料的组合物。
2、以胃溶性丙烯酸树脂作为掩味材料制备掩味制剂，包括如下步骤：
a)将掩味材料制成水分散体或溶于乙醇的体积分数为30％～75％的水溶液中，得到溶液①；
b)将药物分散于①中得到含有药物和聚丙烯酸树脂的溶液②；
c)在不断搅拌下在②中加入体积为溶液②0.5-5倍量的水，或加入0.1～2mol/L的NaOH水溶液，使溶液pH达到5～11，得到混悬液③；
d)将③过滤或离心，取沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得。
以上掩味制剂可进一步制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片、颗粒剂或混悬剂。
本发明具有以下有益效果：
1)避免使用原研的包衣掩味方法，无需包衣设备，生产工艺过程简便，成本较低；
2)不使用乙醇以外的有机溶剂，产品安全性高；
3)所得掩味制剂可进一步制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片、混悬剂、颗粒剂等口服制剂。
4)由该方法制成的盐酸非索非那定的掩味制剂及其口崩片与原研产品相比，具有片重小、无需包衣、可咀嚼的优势。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量含量。
实施例1
取30g的肠溶材料Eudragit L55置于600ml的水中均匀分散，滴加1moL/L氢氧化钠溶液使肠溶材料溶解，此时pH为6，加入7g的300目微粉硅胶，搅拌30min，边搅拌边加入30g的盐酸非索非那定粉末，使均匀分散，持续搅拌30min，沉淀量增多直至稳定，抽滤，沉淀置于45℃干燥箱干燥，粉碎，过120目筛，得到盐酸非索非那定的掩味粉末。将掩味粉末混悬于500ml 1％的明胶水溶液中，加入36g甘露醇，3g安赛蜜，搅拌均匀，按每孔0.5ml分装，冻干，得到冻干口崩片。所制备的冻干口崩片成型好，光洁，无苦味，味甜，口腔内崩解迅速。
实施例2
称取肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55水分散体100g，加入400mL水，搅拌均匀，得到稀释的树脂水分散体溶液；将30g盐酸非索非那定药物粉末分散于120mL水中，搅拌均匀，剪切20min，得到药物混悬液；将稀释的树脂水分散体溶液滴加到药物混悬液中，再加入20g麦芽糊精和6g的300目微粉硅胶，搅拌均匀。在进风温度160℃,出风温度105℃，进料速度420mL h-1的条件下，进行喷雾干燥，得到含有盐酸非索非那定和肠溶丙烯酸树脂的掩味制剂。将相当于药物30mg的掩味粉末给与6名志愿者，放入口腔停留30秒后吐出，漱口，结果均认为无苦味，易接受。
实施例3
量取300mL去离子水，加入30g盐酸非索非那定，剪切分散15min，得到药物混悬液；称取30g肠溶丙烯酸树脂Eudragit L55,用1moL/L氢氧化钠溶液将其溶解,得到澄清溶液；将药物混悬液加入上述溶液中，不断搅拌，得到药物树脂溶液；称取阿斯巴甜、安赛蜜各3g，300目微粉硅胶8g，加40mL水，混合均匀制成混悬液，加入到上述药物树脂溶液中，持续搅拌，直至沉淀量不再增加，抽滤收集固体产物，45℃干燥，粉碎过120目筛，得到含有盐酸非索非那定和肠溶丙烯酸树脂的掩味粉末。按下列处方制备口崩片：
盐酸非索非那定口崩片处方(重量百分比)：
将处方量的掩味粉末与微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜混合均匀，以质量分数为2％的PVP水溶液作为粘合剂进行湿法制粒，干燥，整粒后加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、草莓香精混合均匀，压片，即得口腔崩解片。盐酸非索非那定含量为30mg的口腔崩解片，经6名志愿者口腔崩解测定，崩解时间为26s，口感好，无苦麻味。
实施例4
称取Eudragit EPO 30g，溶解于300mL的乙醇的体积分数为60％的水溶液中，加入300目的微粉硅胶3g搅拌均匀，再加入盐酸非索非那定粉末30g，充分搅拌，加入300mL的纯化水稀释，使Eudragit EPO的溶解度降低，在药物粒子表面析出沉淀，过滤，滤液另器保存，取沉淀物置于45℃烘箱干燥，粉碎，过100目筛，得到白色固体粉末，即为盐酸非索非那定掩味制剂。测定药物含量，计算得到药物收率为99.1％，Eudragit EPO的收率为15.4％。将相当于药物30mg的掩味粉末给与6名志愿者，放入口腔停留30秒后吐出，漱口，结果均认为无苦味，易接受。
实施例5
称取聚丙烯酸树脂IV 15g，溶解于300mL的乙醇的体积分数为45％的水溶液中，加入300目的微粉硅胶3g搅拌均匀，再加入盐酸非索非那定粉末30g，充分搅拌，加入300mL的0.2mol/L NaOH溶液稀释，使聚丙烯酸树脂IV的溶解度降低，在药物粒子表面析出沉淀，过滤干燥，粉碎，过100目筛，得到白色固体粉末，即为盐酸非索非那定掩味制剂。测定药物含量，计算得到药物收率为93.2％，聚丙烯酸树脂IV的收率为87％。将相当于药物30mg的粉末给与6名志愿者，放入口腔停留30秒后吐出，漱口，结果均认为无苦味，容易接受。
实施例6
配制Eudragit EPO水分散体：3g十二烷基硫酸钠溶于300g纯化水中，加入4.5g硬脂酸充分分散，再加入30g的Eudragit EPO持续搅拌，制成半透明状胶体溶液，即得。
将30g盐酸非索非那定粉末分散于100mL纯化水中，在搅拌下，加入Eudragit EPO水分散体中，再加入300mL的0.2mol/L NaOH溶液稀释，充分搅拌，使Eudragit EPO的溶解度降低，在药物粒子表面析出沉淀，过滤干燥，粉碎，过100目筛，得到白色固体粉末，即为盐酸非索非那定掩味制剂。测定药物含量，将相当于药物30mg的掩味粉末给与6名志愿者，放入口腔停留30秒后吐出，漱口，结果均认为无苦味，易接受。
实施例7
称取实施例1中回收的Eudragit EPO 45g，溶解于300mL乙醇的体积分数为45％的水溶液中，其余同实施例1，得到盐酸非索非那定掩味制剂。测定药物含量，计算得到药物收率为98.6％，Eudragit EPO的收率为16％。将相当于药物30mg的掩味粉末给与6名志愿者，放入口腔停留30秒后吐出，漱口，结果均认为无苦味，易接受。
实施例8
按实施例4制备盐酸非索非那定的掩味粉末，照以下处方进行粉末压片，制备盐酸非索非那定口腔崩解片：
盐酸非索非那定口腔崩解片处方
用Ф8mm平斜冲模压片，控制片重200mg，盐酸非索非那定标示量为30mg，实测量为29.8mg，为标示量的99.3％。口腔内崩解时间，6片平均28秒，口感香甜，无沙砾感，无苦麻味。在500mL的pH＝3的盐酸水溶液中的溶出，15分钟溶出度达到96.2％。
实施例9
按实施例5制备盐酸非索非那定的掩味粉末，照以下处方制备盐酸非索非那定咀嚼片：
盐酸非索非那定咀嚼片处方
将除硬脂酸镁以外的各种固体粉末混合均匀，用无水乙醇作为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制片重为190mg的片剂，即得盐酸非索非那定咀嚼片。经志愿者口尝，咀嚼味甜，细腻，无苦麻味。

Claims (10)

1.一种掩味制剂的制备方法，其特征在于，将盐酸非索非那定分散于掩味材料的溶液中，经过搅拌混合，或加入中性或碱性水溶液稀释而使掩味材料在药物粒子表面析出沉淀的方法制备，所述的掩味材料是肠溶性材料或胃溶型聚丙烯酸树脂中的一种；制备掩味制剂时投入的药物与掩味材料的质量比为5：1～1：2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的肠溶性材料是甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯中一种或几种；所述的甲基丙烯酸共聚物为摩尔比为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、摩尔比为1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、摩尔比为1:1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或上述共聚物水分散体中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中掩味材料的溶液还含有药物制剂中能用的添加剂；所述的添加剂为麦芽糊精、糊精、β-环糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、乳糖、甘露醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、氧化镁、微粉硅中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，制备方法为沉淀过滤法、沉淀离心法或沉淀喷雾干燥法的一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于采用沉淀离心法或过滤法进行制备，该方法包括如下步骤：
1)将肠溶性材料制成水分散体，或采用市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液，加水稀释成含2％～30％肠溶性材料含量的浓度；或将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用氢氧化钠溶液溶解，得到澄清的肠溶材料溶液：
2)将盐酸非索非那定分散于水中，与步骤1)的肠溶材料溶液混合均匀，再加入药物制剂中可用的添加剂，搅拌混合，然后通过离心法或过滤法收集固体产物，并干燥、粉碎、过筛即得。
6.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于采用喷雾干燥法进行制备，该方法包括如下步骤：
1)将肠溶性材料制成水分散体，或采用市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液，加水稀释成含2％～30％固含量的浓度；或将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用氢氧化钠溶液溶解，得到澄清的肠溶材料溶液：
2)将盐酸非索非那定分散在水中，与步骤1)的液体进行混合，加入添加剂，搅拌，混合均匀；
3)将步骤2)得到的产物进行喷雾干燥，即得。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的胃溶型聚丙烯酸树脂是聚丙烯酸树脂IV、Eudragit E100、Eudragit EPO或Kollicoat Smartseal 30D中的一种或几种。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，包括以下步骤：
1)将胃溶型聚丙烯酸树脂制成水分散体或溶于乙醇的体积分数为30％～75％的水溶液中，得到溶液①；
2)将药物分散于①中得到含有药物和掩味材料的溶液②；
3)在不断搅拌下在②中加入0.02～2mol/L的NaOH水溶液，使溶液pH达到5～11，得到混悬液③；
4)将③过滤或离心，取沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得。
9.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，制备掩味制剂时投入的盐酸非索非那定与胃溶型聚丙烯酸树脂的质量比为3：1～1：2；掩味制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将胃溶型聚丙烯酸树脂制成水分散体、或溶于乙醇的体积分数为30％～80％的水溶液中，得到聚丙烯酸树脂质量分数为3％～30％的溶液①；
2)将盐酸非索非那定分散于①中得到液体②；
3)在不断搅拌下在②中加入液体②体积的0.5～5倍量的水，使乙醇的质量分数<40％，得到混悬液③；
4)将③过滤或离心，滤液或上清液另器保存为④；取沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得掩味制剂。
10.根据权利要求1-9任意一项所述制备方法制备的掩味制剂，以及进一步制成的口腔崩解片、分散片、咀嚼片、颗粒剂或混悬剂。
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