CN103860464A - 一种抗过敏药物缓释混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种能稳定地缓慢释放药物的抗过敏药物缓释混悬剂，由含药微粒和偏中性或偏碱性的混悬液基质制成，其中，含药微粒由内至外分别包括含药核心、隔离包衣层和缓释包衣层，含药核心包括如下组分：药物、不溶性阳离子交换树脂、碱溶性聚合物和粘合剂；隔离包衣层包括如下组分：不溶性聚合物、碱溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂；缓释包衣层包括如下组分：不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂；混悬液基质包括如下组分：碱性调节剂、酸溶性聚合物、增稠剂、润湿剂和基质等。本发明通过离子交换树脂、碱溶性聚合物以及缓释包衣控制药物在胃肠道中的释放，达到稳定血药浓度的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物缓释混悬剂，具体地涉及一种抗过敏药物缓释混悬剂及其制备方法。
背景技术
卡比沙明（carbinoxamine）是一种温和镇静的乙醇胺类抗组胺药物，具有显著的镇静作用与抗胆碱作用，胃肠道副作用较低，已被证明安全和有效。卡比沙明已广泛使用，目前有100多个上市的含卡比沙明产品，包括缓释固体制剂和复合制剂。
马来酸卡比沙明是N-[2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]乙基]-N,N-二甲基胺马来酸盐，分子量为406.87，分子式为C16H19ClN2O·C4H4O4，白色无臭晶体，溶于水(1:1)、乙醇(1:1.5)、氯仿(1:1.5)，微溶于乙醚(1:8300)。
卡比沙明治疗儿童过敏症非常有效，常用于缓解过敏反应症状、感冒和咳嗽，但一般不作为一线治疗。马来酸卡比沙明普通片剂，规格为4mg/片，为提供足够的血药浓度，保证良好的治疗效果，患者每天需服药3-4次，包括儿童在上学时给药一次，这对于上学的儿童特别不方便，所以其依从性差。此外，以固体形式给予的药物组合物通常需要完整吞咽，而儿童、老年人和包括伤残或无能力患者在内的很多病患经常难以吞咽片剂或胶囊剂。对这类患者而言，液体剂型是更好的选择。
缓控释制剂可提供均恒的血药浓度，不仅提高了用药的安全性、有效性和患者的依从性，还控制了血药浓度和降低了服药次数。2013年4月3日，美国食品和药品管理局（FDA）批准了马来酸卡比沙明缓释制剂（Karbinal ER，Tris Pharma）用于2岁及以上儿童的季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗，对于上百万对第二代抗组胺药无应答和第一代抗组胺药给药方案效果不理想的过敏患者是一个有吸引力的治疗选择。Karbinal ER是4mg/5mL的缓释口服混悬剂，为现有即释制剂的一种替代药物。Karbinal ER的用法为每12小时一次，有利于避免由于繁忙或疏忽而忘记服用的情况发生。
离子交换树脂是一类具有离子交换功能的高分子材料，带有不溶性的三维空间网状骨架，在溶液中能将本身的离子与溶液中的同号离子进行交换。离子交换树脂是应用于药物制剂中非常特殊的一类高分子材料，既可以自身的物理性能满足制剂的需要，又可以在不改变药物活性的基础上与药物发生离子交换反应形成药物-树脂复合物。形成的复合物只有在存在对应外界离子的情况下，药物才能重新被释放，从而起控制药物释放的作用。
适合用于药物制剂的离子-交换树脂不溶于水，包含优选为药理学上惰性的有机和/或无机基质，其包含为离子性或可在适当的pH环境下被离子化的官能团。有机基质可以是合成的（例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯苯的聚合物或共聚物）或部分合成的（例如经修饰的纤维素及葡聚糖）。通常，适合用于离子交换层析以及适合诸如去离子水的离子交换剂的类型适合用于药物制剂的控制释放。
常用于缓控释剂型或用作药物载体的阳离子交换树脂有美国Rohm&Haas公司的Amberlite树脂，以及美国DOW公司的Dowex树脂。
专利CN1037841A通过雷尼替丁盐，特别是其盐酸盐与磺化的苯乙烯-二乙烯基苯的盐形式的树脂，特别是其钠盐形式树脂（如Amberlite IRP-69）相接触；或与甲基丙烯酸-二乙烯基苯的盐形式的树脂，特别是其钾盐形式树脂（如Amberlite IRP-88）相接触；或将雷尼替丁（游离碱）与甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游离酸形式树脂（如AmberliteIRP-64）相接触来形成的吸附物，特别优选的是由甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游离酸形式树脂形成的吸附物。
在液体制剂中，比较合适的颗粒大小为约20～250微米。大颗粒在服用时会有沙粒感，影响服用口感，同时也不利于颗粒在基质中的分散，而且在干燥过程中有破裂的倾向。而过小的颗粒由于较大的比表面积有自聚集而形成团块的倾向，同时难以在工艺步骤中进行处理。
Amberlite IRP-64、Amberlite IRP-88、Amberlite IRP-69的平均粒径(d0.5)分别为52.95μm、57.33μm和62.31μm。离子交换树脂具有较强的吸湿性能，在水中可吸水膨胀，其中Amberlite IRP-69吸水膨胀后的平均粒径(d0.5)要增大约10μm。温度升高有利于交换反应的正向进行，因而有利于提高药物的利用率和药物树脂复合物的载药量（参见文献：离子交换树脂复合物的药物传递系统与药物动力学研究，曾环想，沈阳药科大学学报，2008）。
在290/298K下，其离子交换动力学特征基本符合一级动力学方程。盐酸替利定在Amberlite IRP-69上的离子交换热力学参数ΔH〉0及ΔS〉0，表明该离子交换反应为吸热反应，温度升高有利于反应正向进行，且该反应是熵增加的反应；离子交换自由能变ΔG〈0，说明该离子交换反应能够自发进行（参见文献：盐酸替利定在Amberlite IRP-69上的静态离子交换特性，丁始安等，中国组织工程研究与临床康复，2011，第8期）。
总离子交换能力代表在理想的实验室条件下所测量的交换的阳离子或阴离子最大可达到的容量。将药物加载到离子交换树脂上时可实现的容量将受到诸如用于药物的离子交换树脂的固有选择性、加载溶液中药物的浓度以及加载溶液中同时存在的竞争离子的浓度等因素的影响。加载速率将受到药物的活性及其分子大小以及在加载期间聚合物相的溶胀程度的影响。药物中高的电荷密度有助于提高加载容量，低分子量则有助于提高加载速率。加载溶液中较高的药物浓度（带有最少的竞争离子）也有助于较高的吸附容量。
在同号离子的浓度/强度较低的外界环境中，药物几乎不或者较少从树脂上洗脱，但是当外界的同号离子的浓度/强度达到或明显高于洗脱阀，药物将从树脂上脱离溶出，而这种延迟释放时间是相对较短的，有可能出现突释现象。尤其是Amberlite IRP-64，在胃部酸性环境中与氢离子的高亲和性使其具有更高的解吸附率。
因此，需通过附加其它缓控释手段来辅助阳离子交换树脂在不同条件下控制药物的释放。缓控释骨架和缓控释包衣（膜控）是目前比较常用的实现药物缓控释方法，其中膜控型缓控释制剂是先制成丸芯后再在表面包覆控释包衣层（材料的选择由药物的物化性质决定），控制制剂的释药速率；骨架型缓控释制剂是由药物与阻滞剂混合而制成的小丸、颗粒或片，可以分为凝胶骨架小丸、蜡质骨架小丸、不溶性骨架小丸。采用骨架和膜控法相结合制成的缓控释制剂是在骨架缓控释制剂的基础上进一步包衣制成的，如在亲水凝胶骨架小丸外包衣，常可获更好的缓控释效果。
专利CN102488652A公开了一种含有两种药物以上的药物-离子交换树脂复合物的经包衣修饰释放的制剂。该制剂中含有两种或以上的药物，其包含由药物与阳离子交换树脂复合所组成的核心，药物-离子交换树脂复合物与释放延缓剂混合后以70～95%的聚乙酸乙烯酯聚合物作为包衣材料进行包衣。形成药物-树脂复合物有利于制剂为混悬剂形式存在时防止药物在存放期间溶出至基质中。但是，在强酸性的胃液中不利于控制药物的释放而出现突释的现象，而在偏碱性的肠道会抑制药物的溶出而造成药物的释放不完全。
专利CN10200344B提供了一种掩味的药物涂层组合物，该组合物的涂层中含有任何pH值下都不溶或几乎不溶于水的聚合物、溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性介质的聚合物以及不溶于水但能溶于酸性及碱性介质的颗粒物，以使药物既能在胃中释放，又能促进在胃中未释放或未完全释放的药物在肠道中释放。这种方法有利于提高药物的生物利用度，但是不利于控制药物缓慢释放，当制剂为混悬剂形式存在时，在存放期间不能阻止药物溶出至基质。
专利CN101985044A公开的一种掩味的药物涂层组合物，该组合物的涂层含有相容或完全相容的任何pH值下都不溶或几乎不溶于水的聚合物、溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性介质的聚合物，通过使涂层愈合（固化）至涂层对药物的通渗性为0的终点状态，以达到制剂为混悬剂形式存在时防止药物在存放期间溶出至基质。但是，涂层的热愈合（固化）时间太长（热处理时间较一般的包衣的时间长几倍甚至几十倍），有可能对药物的稳定性造成影响，不利于质量控制，同时也大大增加了能耗。
且上述制剂的配方或制备工艺存在不能控制药物在胃肠道中稳定的释放、不能在存放期间阻止药物从载体溶出到液体基质中以及能耗高的问题。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提出一种抗过敏药物缓释混悬剂及其制备方法，以解决稳定地控制药物在胃肠道中的释放，并且防止在存放期间药物从载体溶出到液体基质中的问题。
技术内容：为实现上述技术目的，本发明提供了一种能稳定地缓慢释放药物的抗过敏药物缓释混悬剂，由含药微粒和偏中性或偏碱性的混悬液基质制成，其中，
所述的含药微粒由内至外分别包括含药核心、隔离包衣层和缓释包衣层，所述的含药核心包含如下组分：马来酸卡比沙明微粒、不溶性阳离子交换树脂、碱溶性聚合物和粘合剂；所述的隔离包衣层包含如下组分：不溶性聚合物、碱溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂；所述的缓释包衣层包含如下组分：不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂；
所述的偏中性或偏碱性的混悬液基质包含如下组分：碱性调节剂、酸溶性聚合物、增稠剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、润湿剂和基质等组分制成。为了调节混悬液基质的味道和颜色，可以根据需要加入甜味剂、香精和着色剂。其中，碱性调节剂的加入是为了将混悬液基质调到所需的pH值；加入为保证包衣层的完整性，不让内部的药物溶出，也不让涂层外的水分进入芯料内，在混悬液基质中可以加入酸溶性聚合物，使其水溶液预先饱和；而增稠剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、润湿剂和基质等的加入量则本领域的技术人员可以根据具体需要进行添加。
优选地，所述的含药核心的平均直径小于或等于80目，圆球度为0.7～1.0以有利于提高随后的包衣过程中的包覆效率。所述的含药微粒的粒径小于或等于60目。
作为优选，隔离包衣层中的不溶性聚合物为乙基纤维素与其它不溶性聚合物的组合，其中，乙基纤维素含量占隔离包衣层中的不溶性聚合物质量的85%以上；所述的其它不溶性聚合物为甲基纤维素、硝酸纤维素、聚乙酸乙烯酯类聚合物、醋酸纤维素、丙烯酸基聚合物、丙烯酸基共聚物、聚氯乙烯以及聚氯乙烯的衍生物中的任意一种或几种的混合物。
缓释包衣层中的不溶性聚合物为乙基纤维素、甲基纤维素、硝酸纤维素、聚乙酸乙烯酯类聚合物、醋酸纤维素、丙烯酸基聚合物、丙烯酸基共聚物、聚氯乙烯以及聚氯乙烯的衍生物中的任意一种或几种的混合物。
此外，上述不溶性聚合物也可以使用市售的乙基纤维素的预混型包衣剂
或
丙烯酸聚合物类的预混型包衣剂Eudragit RS30D、Eudragit NE30D或Eudragit RL30D，聚乙酸乙烯酯类的预混型包衣剂Kollicoat SR30D或Kollidon SR。优选自乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸树脂及其衍生物。其中，丙烯酸树脂包括Eudragit RL、Eudragit RS和Eudragit NE系列聚合物。聚乙酸乙烯酯在增塑剂存在下的拉伸强度高，形成的包衣的柔性较好，可防止由于核心物质的膨胀或制备过程中外力造成的膜破裂现象发生，与乙基纤维素、丙烯酸树脂合用有利于改善其机械性能。乙基纤维素除在控释包衣中广泛应用外，还能与其他纤维素聚合物，尤其是与HPMC混合，可以提高膜的韧性及增加片子表面的光泽，同时还可获得适宜释药性能的包衣膜。目前，市售的和
均为采用乙基纤维素与适宜增塑剂或其他添加剂制成的水分散体型包衣材料。Eudragit RL为高渗透型丙烯酸树脂，Eudragit RS则为低渗透型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透性的缓释包衣膜，是应用于缓控释制剂最多的丙烯酸树脂成膜材料。
所述的抗过敏药物缓释混悬剂中使用的碱溶性聚合物为药学上可接受的、在pH=5.5或更高的水中可溶解的海藻酸盐或丙烯酸树脂类聚合物，其中，所述含药核心中的使用的碱溶性聚合物的粒径小于或等于80目。其中，含药核心中的碱溶性聚合物优选为海藻酸钠、卡波姆、肠溶型尤特奇树脂（如Eudragit L100、Eudragit S100等），更优选为海藻酸盐，其中海藻酸盐骨架在胃里低pH条件下形成不溶型的凝胶从而阻止药物的扩散，当进入小肠环境下，海藻酸形成钠盐而溶解；卡波姆在酸性溶出介质中由于溶胀程度较小而显示缓释的特性，在pH6.8的溶出介质中，由于卡波姆在此条件下易溶胀、溶蚀和脱落，具有速释的特性。所述含药核心中的碱溶性聚合物在偏酸性的胃液中溶胀不溶解，而在偏碱性的肠液中溶解，分散在药物-树脂复合物中的碱溶性聚合物在胃液至溶胀后，形成的凝胶层可以延缓从树脂上交换出来的药物的溶出；同时，聚合物上的羧基可与阳离子活性药物起作用，在一定程度上阻滞阳离子药物的溶出；在偏碱性的肠液中，随着碱溶性聚合物的溶解使药物-树脂复合物变得松散，从而促进制剂在肠道时药物脱离及溶出。通过碱溶性聚合物的阻滞作用，可以有效的降低服用后的药峰浓度及提高药谷浓度，达到既不会因为药峰浓度过高导致副作用，也避免因药物浓度太低而不能起治疗效果的弊端的效果。对于隔离包衣层或缓释包衣层中使用的碱溶性聚合物优选地为具有成膜性质的海藻酸盐和丙烯酸树脂类聚合物，其中，海藻酸盐包括海藻酸钠和海藻酸钙；丙烯酸聚合物包括卡波姆、丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号、Eudragit L和Eudragit S系列树脂，优先为海藻酸钠、Eudragit L和Eudragit S系列树脂，更优选Eudragit L100和Eudragit S100。常用的包衣材料还有还有醋酸纤维素酞酸酯（CAP)、羟丙甲基纤维素酞酸酯（HPMCP)、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)、虫胶、玉米朊，市面上还有预混型的肠溶型包衣剂，如
系列、
（Opadry-Enteric）、
（ACRYL-EZETM）、
(Sureteric)、
(Nutrateric II)等。
所述的抗过敏药物缓释混悬剂中使用的酸溶性聚合物为药学上可接受的在pH=5.5或更低的水中可溶解的且具有成膜性的纤维素衍生物、聚乙烯衍生物和丙烯酸树脂类聚合物中的任意一种。此类高分子可含有单取代或二取代的氨基基团，其中，纤维素衍生物包括苄基氨基甲基纤维素，二乙基氨基甲基纤维素，哌啶基乙基羟乙基纤维素，醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯；此类聚乙烯衍生物包括乙烯基二乙基胺-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯苄基胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯、乙烯哌啶基-乙酰乙缩醛乙烯共聚物、聚二乙基氨基甲基苯乙烯；此类丙烯酸聚合物包括丙烯酸树脂IV号、Eudragit E系列树脂。常用的还有羟丙甲纤维素（HPMC，黏度3Pa·s～15Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羟丙基纤维素（HPC）2%水溶液、聚维酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA），市面上还有预混型的胃溶型包衣剂，如欧巴代Ⅱ。优选含有单取代或二取代的氨基基团的纤维素衍生物和Eudragit E系列树脂，更优选为Eudragit E100、Eudragit E PO。
其中，所述的不溶性阳离子交换树脂为Amberlite IRP-69或Amberlite IRP-64；
所述的粘合剂为聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉和甲基纤维素羟丙基纤维素中的任意一种。粘合剂可以使制粒后较大的粒子能保持一定的形态，提高含药核心的强度。优选的粘合剂为聚维酮和羟丙基纤维素，其中聚维酮具有吸湿性易流动的粉末，溶于水、碱、酸及极性有机溶剂，对多类物质具有很强的粘合能力。
所述的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁基葵二酸酯和聚乙二醇中的一种或多种，优选三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯和柠檬酸酯中的一种或多种，所述增塑剂可以提高成膜材料的成膜能力、柔韧性和强度，改善包衣层对底物的粘附状态；
为了防止包衣过程中颗粒的粘附和聚集而造成包衣效率低下、颗粒粘连、包衣层不规整或不完整，需要在包衣液中加入抗粘剂，抗粘剂通常为疏水材料，所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯和高岭土中的一种或多种，优选滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；
所述的碱性调节剂为碱金属氢氧化物、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和碱性氨基酸中的任意一种或多种，例如碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸镁、碳酸镁、碱式碳酸镁、甘氨酸镁、硅酸镁、硅酸铝镁、磷酸钙、氢氧化镁铝、铝碳酸镁、碳酸二羟基铝钠、葡甲胺、赖氨酸、柠檬酸钠/钾，优选葡甲胺、赖氨酸和柠檬酸盐中的一种或多种；
所述的增稠剂为卡波姆、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶、透明质酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、果胶、明胶、聚丙烯酸钠、氢化蓖麻油、预胶化淀粉、甘油和淀粉浆中的任意一种或多种，优选卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶中的一种或多种；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯氧乙醇、羟苯甲酸乙酯、山梨酸钾、苯甲酸及其钠盐、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、EDTA钠中的一种或多种，优选尼泊尔酯类中的一种或几种；
所述消泡剂为聚乙烯醇、二甲基硅油、正辛醇中的任意一种或几种，优选二甲基硅油；
所述抗氧化剂为柠檬酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-抗坏血酸、半胱氨酸、DL-甲硫氨酸、精氨酸、二叔丁基羟基甲苯中的任意一种或多种，优选氨基酸类抗氧化剂；
所述的润湿剂为聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、土温80、司盘80、糊精、海藻酸钠中的任意一种或多种，优选聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆中的一种或多种；
所述的基质包括高果糖玉米糖浆和水。
所添加的甜味剂可以为葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、半乳糖、高果糖浆、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、赤藓糖醇、糖精、阿斯巴甜、甜蜜素、塔格糖、苏克拉糖、甘草甜素、甜菊糖中的任意一种或多种，优选木糖醇、山梨糖醇、甘露醇和甜蜜素中的一种或几种；
所添加的香精可以为石榴香精、苹果香精、香蕉香精、椰子香精和柑橘香精中的任意一种或几种；
所添加的着色剂可以为D&C橙#4、D&C橙#11、D&C红#34、FD&C黄#6、D&C红#2和FD&C蓝#2中的任意一种。
对于含药微粒，隔离包衣层的质量为的含药核心质量的3～12%，优选为3～10%，更优选为3～8%，缓释包衣层的质量为含药核心质量的5～25%，优选为5～20%，更优选为10～20%。在所述的含药核心中，马来酸卡比沙明、碱溶性聚合物、粘合剂和不溶性阳离子交换树脂（以75%的交换效率算）的质量比为（25～70）：（3～20）：（1～10）：100，优选地为（25～60）：（5～15）：（1～10）：100，更为优选地为（25～50）：（5～10）：（1～10）：100。在所述的隔离包衣层中，不溶性聚合物、碱溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂的质量比为（7～10）：1：1：(0.9-3)：(3-3.5)，优选地为（8～10）：1：1：(0.9-3)：(3-3.5)，更为优选地为（9～10）：1：1：(0.9-3)：(3-3.5)；所述的缓释包衣层中，不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂、抗粘剂的质量比为（0.75～7）：3：（0.82～1.8）：（0.4～3.75），优选地为（0.75～6）：3：（0.82～1.8）：（0.4～3.75），更为优选地为（0.75～5）：3：（0.82～1.8）：（0.4～3.75）。其中，碱溶性聚合物和酸溶性聚合物的作用是使含药微粒在胃肠道中时产生孔道，促进药物的释放，提高药物的生物利用度。
为使混悬剂在口服后能在胃液中迅速达到作用浓度，所述偏中性或偏碱性的混悬液基质中还可以含有马来酸卡比沙明和不溶性阳离子交换树脂的复合物，其中该复合物中马来酸卡比沙明的质量与含药微粒中马来酸卡比沙明的质量比为0.05～0.25，优选地为0.05～0.18，更优选地为0.07～0.14。
所述的偏中性或偏碱性的混悬液基质的pH为5.5～7.5，优选为6.0～7.5，更优选为6.0～7.0，液体的pΗ值高于酸溶性聚合物溶解的最低pH值，以保持含药微粒表面包衣层的完整性，降低其悬浮分散于基质中时活性药物的溶出。
其中，所述的抗过敏药物缓释混悬剂中马来酸卡比沙明的浓度为4～14mg/5mL。
上述抗过敏药物缓释混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）含药核心的制备：将离子交换树脂和碱溶性聚合物同时加入到活性药物的水溶液中，通过吸附沉淀法将药物加载，过滤后加入粘合剂混合均匀，干燥，研磨，过筛；或者，通过吸附沉淀法将药物负载到离子交换树脂上，再将所得到的药物-离子交换树脂复合物、粘合剂和碱溶性聚合物混合均匀，干燥至一定的含水量，研磨，过筛，得到含药核心；
（2）隔离包衣层包衣液的制备：将隔离包衣层中配方量的的不溶性聚合物、碱溶性聚合物和酸溶性聚合物溶于稀释剂中，搅拌，再将隔离包衣层中配方量的增塑剂和抗粘剂溶于稀释剂中均质分散，然后将两者混合得到隔离包衣层的包衣液；
（3）含药核心的隔离包衣：将步骤（1）中制备的含药核心置于流化床，用步骤（2）所得的隔离包衣层包衣液进行包衣，隔离包衣后的含药核心在50～55℃下固化5～7h；
（4）缓释包衣层包衣液的制备：将缓释包衣层中配方量的水不溶性聚合物、酸溶性聚合物溶稀释剂中，搅拌，然后再将缓释包衣层中配方量的抗粘剂和增塑剂溶于稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣层的包衣液；
（5）含药核心的缓释包衣：将步骤（3）中得到的隔离包衣后的含药核心置于流化床，用步骤（4）中所得的缓释包衣层包衣液进行包衣，缓释包衣后的含药核心固化后得到含药微粒；
（6）混悬剂的制备：将混悬液基质中配方量的酸溶性聚合物、甜味剂、增稠剂、防腐剂、消泡剂、香精、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、基质和添加剂在水中分散均匀得到预混基质，将步骤（5）所得的含药微粒过筛后加入到上述预混基质中，加入纯化水并用碱性调节剂调节pH至5.5～7.5，混合均匀得到混悬剂，其中，所述的添加剂可以为上述的甜味剂、香精和着色剂。
其中，上述步骤中的稀释剂为80%(v/v)乙醇水溶液。
具体地，所述混悬剂的制备优选地包括如下步骤（以500mL计）：按配方量称取混悬液基质中的碱性调节剂、酸溶性聚合物、增稠剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂和润湿剂，将配方量的酸溶性聚合物在高于40℃的温度下加入含有100mL的纯化水的第一容器中，冷却至室温后，加入配方量的甜味剂，然后添加150g高果糖玉米糖浆形成溶液；在第二容器中，将配方量的着色剂溶解在50mL的纯化水中，然后转移至第一容器中；随后，在高速/剪力混合条件下，将一种或多种配方量的增稠剂加入到第一容器中以形成均匀的分散液；在第三容器中，加入配方量的甘油并加热至45～50℃，然后向其中加入配方量的防腐剂得到胶质分散液；将胶质分散液冷却至室温，加入配方量的消泡剂后在高速/剪力混合条件下将胶质分散液转移到第一容器中以形成均匀的分散液，然后向该分散液中加入配方量的香精和抗氧化剂，用纯化水调节至400mL并混合均匀形成预混基质；将配方量的润湿剂溶解于20mL的纯化水中，然后加入到所得的预混基质中，将步骤（5）所得的含药微粒过60目筛，在温和混合的条件下缓慢加入到上述预混基质中，用纯化水调节预混基质的体积至450mL，然后加入碱性调节剂调节pH至5.5～7.5，最后用纯化水调节至500mL并混合均匀得到混悬剂。
其中，所述的稀释剂为80%(v/v)乙醇水溶液。
有益效果：与现有技术相比，本发明的抗过敏药物缓释混悬剂具有如下技术效果：
（1）本发明通过在药物-阳离子交换树脂复合物中加入缓释骨架材料（碱溶性聚合物），通过碱溶性聚合物的阻滞作用，可以有效的降低服用后的药峰浓度及提高药谷浓度，达到既不会因为药峰浓度过高导致副作用也避免了因药物浓度太低而不能起治疗效果的弊端的效果，且通过阳离子交换树脂及阻滞材料，可以控制药物在偏中性或偏碱性介质中不或者很少溶出，因此可不通过长时间的热处理固化至包衣完全密闭，能耗较低，也利于放大生产的质量控制，通过离子交换树脂、碱溶性聚合物以及缓释包衣控制药物在胃肠道中的释放，达到稳定血药浓度的目的。
（2）本发明的抗过敏药物缓释混悬剂中含马来酸卡比沙明微粒的粒径不大于60目，以使微粒容易在溶液基质中悬浮分散，使悬浮剂在存放期间具有较好的稳定性，含药核芯颗粒平均直径不大于80目，优选为球形，具有0.7～1.0的圆球度，有利于提高随后的包衣过程中的包覆效果。
（3）本发明通过对含药微粒进行包衣，以提高其机械性能及缓释性能，本发明中通过使用两种或以上的相容性好的聚合物材料以增强膜的机械性能。相容的两种聚合物发生一定程度的融合后可消除二者间的缝隙，可使在包衣过程形成的微孔愈合消除甚至形成完整致密的包衣层（即完全愈合），这种低/无通透性及高机械性能的包衣有利于阻止药物的溶出。
（4）本发明的混悬液基质中还可以同时含有不经包衣药物-离子交换树脂复合物，可使混悬剂在服用后在胃液中迅速达到作用浓度。
附图说明
图1为实施例1的药物-离子交换树脂复合物在各种pH值的缓冲液中90min内的药物释放率；
图2为实施例1的药物-离子交换树脂复合物和实施例2的含药核心在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线；
图3为实施例2的含药核心和实施例3的含药核心在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线；
图4实施例9、27、28的包衣含药微粒在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线；
图5实施例9、29、30的包衣含药微粒在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线；
图6为Karbinal ER与实施例16的混悬剂在比格犬体内的血药浓度曲线。
具体实施方式
实施例1药物-离子交换树脂复合物的制备。
制备步骤：（1）：将166.67g马来酸卡比沙明溶于1L的纯化水中；（2）：取500g过80目筛的Amberlire IRP-69树脂，然后搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：向步骤（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得药物-树脂复合物于45℃下干燥至含水量为5%，置于密封干燥处存放。
实施例2含药核芯的制备。
制备步骤：（1）：将166.67g马来酸卡比沙明溶于1L的纯化水中；（2）：取过500g过80目筛的Amberlire IRP-69树脂，然后搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：往（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得药物-树脂复合物于45℃下干燥至含水量为50%；（5）：将过80目筛的15.00g海藻酸钠和过80目筛的3.22g聚维酮在搅拌下缓慢加入到（4）所得药物-树脂复合物中，搅拌均匀；（6）：将（5）所得混合于45℃下干燥至含水量25%，用研磨机研磨约10min，过80目筛，再于45℃下干燥至含水量5%，用研磨机研磨10min，过80目筛，得含药核芯，置于密封干燥处存放。
实施例3含药核芯的制备。
制备步骤：（1）：将166.67g马来酸卡比沙明溶于1L的纯化水中；（2）：将过80目筛的500.00g Amberlire IRP-69和15.00g海藻酸钠树脂混合均匀，然后搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：往（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得胶状物于45℃下干燥至含水量为50%；（5）：将过80目筛的3.22g甲基纤维素在搅拌下缓慢加入到（4）所得药胶状物中，搅拌均匀；（6）：将（5）所得混合于45℃下干燥至含水量25%，用研磨机研磨约10min，过80目筛，再于45℃下干燥至含水量5%，用研磨机研磨10min，过80目筛，得含药核芯，置于密封干燥处存放。
实施例4含药核芯的制备。
制备步骤：（1）：将200.00g马来酸卡比沙明溶于1L的纯化水中；（2）：将过80目筛的500.00g Amberlire IRP-69树脂搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：往（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得药物-树脂复合物于45℃下干燥至含水量为50%；（5）：将过80目筛的25.00g卡波姆（碱溶性聚合物）和过80目筛的6.82g羟丙基纤维素（粘合剂）在搅拌下缓慢加入到（4）所得药物-树脂复合物中，搅拌均匀；（6）：将（5）所得混合于45℃下干燥至含水量25%，用研磨机研磨约10min，过80目筛，再于45℃下干燥至含水量5%，用研磨机研磨10min，过80目筛，得含药核芯，置于密封干燥处存放。
实施例5含药核芯的制备。
制备步骤：（1）：将266.67g马来酸卡比沙明溶于1L的纯化水中；（2）：将过80目筛的500.00g Amberlire IRP-69树脂在搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：往（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得药物-树脂复合物于45℃下干燥至含水量为50%；（5）：将过80目筛的50.00g Eudragit L100（碱溶性聚合物）和过80目筛的15.31g预胶化淀粉（粘合剂）在搅拌下缓慢加入到（4）所得药物-树脂复合物中，搅拌均匀；（6）：将（5）所得混合于45℃下干燥至含水量25%，用研磨机研磨约10min，过80目筛，再于45℃下干燥至含水量5%，用研磨机研磨10min，过80目筛，得含药核芯，置于密封干燥处存放。
实施例6含药核芯的制备。
制备步骤：（1）：将333.33g马来酸卡比沙明溶于1.2L的纯化水中；（2）：将过80目筛的500.00g Amberlire IRP-69树脂在搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：往（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得药物-树脂复合物于45℃下干燥至含水量为50%；（5）：将过80目筛的75.00g Eudragit S100（碱溶性聚合物）和过80目筛的25.52g羟丙基甲基纤维素（粘合剂）在搅拌下缓慢加入到（4）所得药物-树脂复合物中，搅拌均匀；（6）：将（5）所得混合于45℃下干燥至含水量25%，用研磨机研磨约10min，过80目筛，再于45℃下干燥至含水量5%，用研磨机研磨10min，过80目筛，得含药核芯，置于密封干燥处存放。
实施例7含药核芯的制备。
制备步骤：（1）：将400.00g马来酸卡比沙明溶于1.5L的纯化水中；（2）：将500.00g过80目筛的Amberlire IRP-64树脂搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：往（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得药物-树脂复合物于45℃下干燥至含水量为50%；（5）：将过80目筛的100.00g海藻酸钠（碱溶性聚合物）和过80目筛的37.50g羧甲基纤维素（粘合剂）在搅拌下缓慢加入到（4）所得药物-树脂复合物中，搅拌均匀；（6）：将（5）所得混合于45℃下干燥至含水量25%，用研磨机研磨约10min，过80目筛，再于45℃下干燥至含水量5%，用研磨机研磨10min，过80目筛，得含药核芯，置于密封干燥处存放。
实施例8含药核芯的制备。
制备步骤：（1）：将466.67g马来酸卡比沙明溶于1.5L的纯化水中；（2）：将过80目筛的500.00g Amberlire IRP-69树脂搅拌下加入到（1）所得溶液中，连续搅拌4h，静置，过滤得胶状物；（3）：往（2）所得胶状物中加入2L纯化水，缓慢搅拌10min，去掉上层清液，重复步骤（3）操作1次；（4）：将（3）所得药物-树脂复合物于45℃下干燥至含水量为50%；（5）：将过80目筛的100.00g海藻酸钠（碱溶性聚合物）和50.00g聚维酮（粘合剂）在搅拌下缓慢加入到（4）所得药物-树脂复合物中，搅拌均匀；（6）：将（5）所得混合于45℃下干燥至含水量25%，用研磨机研磨约10min，过80目筛，再于45℃下干燥至含水量5%，用研磨机研磨10min，过80目筛，得含药核芯，置于密封干燥处存放。
实施例9含药核芯的隔离包衣和缓释包衣。
制备步骤：
（1）隔离包衣：将9.99g乙基纤维素（不溶性聚合物）、1.11g聚乙酸乙烯酯（不溶性聚合物）、1.11g Eudragit E100（酸溶性聚合物）、1.11g Eudragit S100（碱溶性聚合物）溶于112.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将3.33g滑石粉（抗粘剂）、2.66g三乙酸甘油酯（增塑剂）分散于另外的112.5g的80%乙醇水溶液中（稀释剂）均质分散，然后混合两种溶液，得到隔离包衣液；将643.22g实施例2制得的含药核芯置于流化床，上述隔离包衣液进行包衣，隔离包衣的含药微粒于55℃下固化6h。
（2）缓释包衣：将4.50g乙基纤维素（不溶性聚合物）、18.00g Eudragit EPO（酸溶性聚合物）溶于185g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将5.63g滑石粉（抗粘剂）、4.05g三乙酸甘油酯（增塑剂）分散于另一半80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到缓释包衣液；将（1）中所得隔离包衣的含药微粒置于流化床，上述缓释包衣液进行包衣，缓释包衣的含药微粒于55℃下固化12h，得包衣的含药微粒。
实施例10含药核芯的隔离包衣和缓释包衣。
制备步骤：
（1）隔离包衣：将17.64g乙基纤维素（不溶性聚合物）、1.96g Eudragit E PO（酸溶性聚合物）、1.96g Eudragit L100（不溶性聚合物）溶于197.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将5.88g滑石粉（抗粘剂）、4.70g邻苯二甲酸二丁酯（增塑剂）分散于剩余的197.5g80%乙醇水溶液中均质分散，然后混合两种溶液，得到隔离包衣液；将实施例4所得的681.82g含药核芯置于流化床，以隔离包衣液进行包衣，隔离包衣的含药微粒于55℃下固化6h。
（2）缓释包衣：将19.07g Eudragit RS PO（不溶性聚合物）、28.61g Eudragit E PO（酸溶性聚合物）溶于392g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将11.92g滑石粉（抗粘剂）、8.58g柠檬酸三丁酯（增塑剂）分散于另外的392g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到缓释包衣液；将步骤（1）中所得隔离包衣的含药微粒置于流化床，以上述缓释包衣液进行包衣，缓释包衣的含药微粒于55℃下固化12h，得包衣含药微粒。
实施例11含药核芯的隔离包衣和缓释包衣。
制备步骤：
（1）隔离包衣：将30.47g乙基纤维素（不溶性聚合物）、3.40g Eudragit RS PO（不溶性聚合物）、3.76g二乙基氨基甲基纤维素（酸溶性聚合物）、3.76g Eudragit L100-55（碱溶性聚合物）溶于352.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将12.41g滑石粉（抗粘剂）、7.45g乙酰基柠檬酸三丁酯（增塑剂）分散于另外的352.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到隔离包衣液；将实施例5所得的765.31g含药核芯置于流化床，以上述隔离包衣液进行包衣，隔离包衣的含药微粒于55℃下固化6h。
（2）缓释包衣：将8.35g Eudragit NE30D（不溶性聚合物）、33.40g Eudragit RS PO（不溶性聚合物）、27.83g Eudragit E100（酸溶性聚合物）溶于648g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将34.79g滑石粉（抗粘剂）、10.44g邻苯二甲酸二乙酯（增塑剂）分散于另外的648g80%乙醇水溶液中均质分散，然后混合两种溶液，得到缓释包衣液；将步骤（1）中所得隔离包衣的含药微粒置于流化床，以上述缓释包衣液进行包衣，缓释包衣的含药微粒于55℃下固化12h，得包衣含药微粒。
实施例12含药核芯的包括隔离包衣和缓释包衣。
制备步骤：
（1）隔离包衣：将42.66g乙基纤维素（不溶性聚合物）、5.33g聚乙酸乙烯酯（不溶性聚合物）、5.33g聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯（酸溶性聚合物）、5.33g海藻酸钠（碱溶性聚合物）溶于490g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将17.60g滑石粉（抗粘剂）、8.80g三丁基葵二酸酯（增塑剂）分散于另外的490g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到隔离包衣液；将实施例6所得的850.52g含药核芯置于流化床，以上述隔离包衣液进行包衣，隔离包衣的含药微粒于55℃下固化6h。
（2）缓释包衣：将17.72g Eudragit RS PO（不溶性聚合物）、53.16g Eudragit E100（酸溶性聚合物）溶于980g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将7.09g单硬脂酸甘油酯（抗粘剂）、21.26g三乙酸甘油酯（增塑剂）分散于另外的980g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到缓释包衣液；将步骤（1）所得隔离包衣的含药微粒置于流化床，以缓释包衣液进行包衣，缓释包衣的含药微粒于55℃下固化12h，得包衣含药微粒。
实施例13含药核芯的隔离包衣和缓释包衣。
制备步骤：
（1）隔离包衣：将53.36g乙基纤维素（不溶性聚合物）、6.67g醋酸纤维素（不溶性聚合物）、7.50g聚乙烯醇（酸溶性聚合物）、7.50g卡波姆（碱溶性聚合物）溶于647.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将26.26g滑石粉（抗粘剂）、11.26g癸二酸二丁酯（增塑剂）分散于80另外的647.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到隔离包衣液；将实施例7所得的937.50g含药核芯置于流化床，以上述隔离包衣液进行包衣，隔离包衣的含药微粒于55℃下固化6h。
（2）缓释包衣：(a)将120.20g聚乙酸乙烯酯（不溶性聚合物）、60.10g Eudragit E PO（酸溶性聚合物）溶于1347.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将27.05g硬脂酸镁（抗粘剂）、27.05g三乙酸甘油酯（增塑剂）分散于另外的1347.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到缓释包衣液；将步骤（1）所得隔离包衣的含药微粒置于流化床，以上述缓释包衣液进行包衣，缓释包衣的含药微粒于55℃下固化12h，得包衣含药微粒。
实施例14含药核芯的隔离包衣和缓释包衣。
制备步骤：
（1）隔离包衣：将57.28g乙基纤维素（不溶性聚合物）、7.16g Eudragit RS100（不溶性聚合物）、9.21g Eudragit EPO（酸溶性聚合物）、9.21g Eudragit L100（碱溶性聚合物）溶于690g80%乙醇水溶液中搅拌1h，将29.00g滑石粉（抗粘剂）、8.29g枸橼酸三乙酯（增塑剂）分散于另外的690g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到隔离包衣液；将实施例8制得的1000.00g含药核芯置于流化床，以上述隔离包衣液进行包衣，隔离包衣的含药微粒于55℃下固化6h。
（2）缓释包衣：将114.38g聚醋酸乙烯酯（不溶性聚合物）、49.02g Eudragit E100（酸溶性聚合物）溶于1437.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中搅拌1h，将57.19g滑石粉（抗粘剂）、29.41g聚乙二醇（增塑剂）分散于另外的1437.5g80%乙醇水溶液（稀释剂）中均质分散，然后混合两种溶液，得到缓释包衣液；将步骤（1）所得隔离包衣的含药微粒置于流化床，以上述缓释包衣液进行包衣，缓释包衣的含药微粒于55℃下固化12h，得包衣含药微粒。
实施例15含药核芯的隔离包衣和缓释包衣。
本实施例中隔离包衣层和缓释包衣层的组分与实施例9相同，隔离包衣和缓释包衣的步骤同实施例9，不同的是，本实施例中含药核芯使用的为643.22g由实施例3制备的含药核芯。
实施例16混悬剂（4mg/5mL）的制备。
制备步骤：（1）基质的制备：将3.00g Eudragit EPO（酸溶性聚合物）溶于50℃的100mL纯化水得过饱和溶液，凉至室温后将75.00g葡萄糖（甜味剂）溶解于其中，接着添加150.00g高果糖玉米糖（基质）浆形成溶液。在另一容器中，将0.03g FD&C蓝#2溶解在50mL的纯化水中，然后转移到主容器中。随后，在高速/剪力混合条件下，将40.00g卡波姆（增稠剂）、18.50g西黄蓍胶（增稠剂）缓慢加入主容器中以形成均匀的分散液。在另一容器中，加入30g甘油（增稠剂）并加热至45-50℃，然后加入0.80g尼泊金甲酯（防腐剂）、0.20g尼泊金丙酯（防腐剂）。将溶液冷却至室温，加入0.88g聚乙二醇、0.73g二甲基硅油（消泡剂）后在高速/剪力混合条件下将胶质分散液转移到主容器中以形成均匀的分散液。加入0.76g石榴香精、1.25g半胱氨酸（抗氧化剂），用纯化水调节至400mL并混合均匀形成基质。
（2）混悬剂的制备：将0.03g聚乙二醇溶解在20mL纯化水中，接着加入（1）所得基质中。将2.22g实施例9所得的过60目筛的含药微粒，在温和混合条件下缓慢加入上述分散液中。用适当量的纯化水调节体积至450mL，然后加入0.06g赖氨酸调节pH至7.0，然后用纯化水调节至500mL并混合均匀，得混悬剂。
实施例17混悬剂（6mg/5mL）的制备。
制备步骤：
（1）基质的制备：将3.00g Eudragit E PO（酸溶性聚合物）溶于50℃的100mL纯化水得过饱和溶液，凉至室温后将75.00g果糖溶解其中，接着添加150.00g高果糖玉米糖浆（基质）形成溶液。在另一容器中，将0.02g D&C橙#4溶解在50mL的纯化水中，然后转移到主容器中。随后，在高速/剪力混合条件下，将30.00g羟丙基甲基纤维素（增稠剂）缓慢加入主容器中以形成均匀的分散液。在另一容器中，加入31.88g甘油（增稠剂）并加热至45～50℃，然后加入0.80g尼泊金甲酯、0.20g尼泊金丁酯。将溶液冷却至室温，加入0.88g聚乙烯醇（消泡剂）后在高速/剪力混合条件下将胶质分散液转移到主容器中以形成均匀的分散液。加入0.26g薄荷脑、1.13g柠檬酸，用纯化水调节至400mL并混合均匀形成基质。
（2）混悬剂的制备：将0.03g土温80溶解在20mL纯化水中，接着加入（1）所得基质中。将3.14g实施例10所得的过60目筛的含药微粒，在温和混合条件下缓慢加入上述分散液中。用适当量的纯化水调节体积至450毫升，然后加入葡甲胺调节pH至6.0，然后用纯化水调节至500mL并混合均匀，得混悬剂。
实施例18混悬剂（8mg/5mL）的制备。
制备步骤：
（1）基质的制备：将75.00g山梨糖醇（甜味剂）溶解于100mL纯化水中，接着添加150.00g高果糖玉米糖浆形成溶液。在另一容器中，将D&C橙#11溶解在50mL的纯化水中，然后转移到主容器中。随后，在高速/剪力混合条件下，将25.25g羧甲基纤维素钠（增稠剂）缓慢加入主容器中以形成均匀的分散液。在另一容器中，加入40.00g甘油（增稠剂）并加热至45～50℃，然后加入0.80g尼泊金甲酯、0.20g尼泊金丙酯。将溶液冷却至室温，加入0.88g二甲基硅油（消泡剂）后在高速/剪力混合条件下将胶质分散液转移到主容器中以形成均匀的分散液。加入0.26g苹果香精、1.13g精氨酸，用纯化水调节至400mL并混合均匀匀形成基质。
（2）混悬剂的制备：将0.03g十二烷基硫酸钠（润湿剂）溶解在20mL纯化水中，接着加入（1）所得基质中。将3.77g实施例9所得含药微粒过60目筛，在温和混合条件下缓慢加入上述分散液中。用适当量的纯化水调节体积至450毫升，然后加入柠檬酸钾调节pH至6.5，然后用纯化水调节至500mL并混合均匀，得混悬剂。
实施例19混悬剂（10mg/5mL）的制备。
制备步骤：
（1）基质的制备：将2.50g聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯（酸溶性聚合物）溶于50℃的100mL纯化水得过饱和溶液，凉至室温后将75.00g木糖醇溶解其中，接着添加150.00g高果糖玉米糖浆形成溶液。在另一容器中，将0.01g D&C红#34溶解在50mL的纯化水中，然后转移到主容器中。随后，在高速/剪力混合条件下，将28.50g黄原胶缓慢加入主容器中以形成均匀的分散液。在另一容器中，加入40.00g甘油并加热至45-50℃，然后加入0.80g尼泊金甲酯、0.20g尼泊金丁酯。将溶液冷却至室温，加入0.75g正辛醇后在高速/剪力混合条件下将胶质分散液转移到主容器中以形成均匀的分散液。加入0.53g香蕉香精、1.25g焦亚硫酸钠，用纯化水调节至400mL并混合均匀形成基质。
（2）混悬剂的制备：将0.04g泊洛沙姆溶解在20mL纯化水中，接着加入（1）所得基质中。将4.42g实施例12所得的过60目筛的含药微粒，在温和混合条件下缓慢加入上述分散液中。用适当量的纯化水调节体积至450mL，然后加入柠檬酸钠调节pH至7.0，然后用纯化水调节至500mL并混合均匀，得混悬剂。
实施例20混悬剂（12mg/5mL）的制备。
制备步骤：
（1）基质的制备：将75.00g甘露醇溶解于100mL纯化水中，接着添加150.00g高果糖玉米糖浆形成溶液。在另一容器中，将0.06g FD&C黄#6溶解在50mL的纯化水中，然后转移到主容器中。随后，在高速/剪力混合条件下，将23.75g明胶缓慢加入主容器中以形成均匀的分散液。在另一容器中，加入50.00g甘油并加热至45-50℃，然后加入1.00g羟苯甲酸乙酯（防腐剂）。将溶液冷却至室温，加入0.88g二甲基硅油后在高速/剪力混合条件下将胶质分散液转移到主容器中以形成均匀的分散液。加入0.16g椰子香精、1.25g L-抗坏血酸，用纯化水调节至400mL并混合均匀形成基质。
（2）混悬剂的制备：将0.05g司盘80溶解在20mL纯化水中，接着加入（1）所得基质中。将5.14g实施例13所得的过60目筛的含药微粒，在温和混合条件下缓慢加入上述分散液中。用适当量的纯化水调节体积至450毫升，然后加入碳酸氢钠调节pH至7.5，然后用纯化水调节至500mL并混合均匀，得混悬剂。
实施例21混悬剂（14mg/5mL）的制备。
制备步骤：
（1）基质的制备：将75.00g甜蜜素溶解于100mL纯化水中，接着添加150.00g高果糖玉米糖浆形成溶液。在另一容器中，将0.03g D&C红#2溶解在50mL的纯化水中，然后转移到主容器中。随后，在高速/剪力混合条件下，将28.13g预胶化淀粉缓慢加入主容器中以形成均匀的分散液。在另一容器中，加入50.00g甘油并加热至45-50℃，然后加入1.00g山梨酸钾。将溶液冷却至室温，加入0.88g二甲基硅油后在高速/剪力混合条件下将胶质分散液转移到主容器中以形成均匀的分散液。加入0.26g柑橘香精、1.13g亚硫酸氢钠，用纯化水调节至400mL并混合均匀形成基质。
（2）混悬剂的制备：将0.06g聚氧乙烯脂肪醇醚溶解在20mL纯化水中，接着加入（1）所得基质中。将5.48g实施例14所得的过60目筛的含药微粒，在温和混合条件下缓慢加入上述分散液中。用适当量的纯化水调节体积至450毫升，然后加入磷酸镁调节pH至5.5，然后用纯化水调节至500mL并混合均匀，得混悬剂。
实施例22混悬剂（4mg/5mL）的制备。
本实施例混悬剂的基质（400mL）组分与实施例16相同，其中包衣的含药微粒为2.22g实施例15所制备的含药微粒。混悬液制备方法与实施例16相同，其中混悬液pH为7.0。
实施例23混悬剂（4mg/5mL）的制备。
本实施例基质（400mL）组分与实施例16相同，其中包衣的含药微粒为2.11g实施例9制备的含药微粒，混悬液制备方法与实施例16相同，其中混悬液pH为7.0，且包含0.1g实施例1制备的不包衣的含药核心。
实施例24混悬剂（4mg/5mL）的制备。
本实施例基质（400mL）组分与实施例17相同，其中包衣的含药微粒为实施例10制备的1.88g包衣的含药微粒，混悬液制备方法与实施例17相同，其中混悬液pH为6.0，且包含0.20g实施例1制备的不包衣的含药核心。
实施例25混悬剂（4mg/5mL）的制备。
本实施例基质（400mL）组分与实施例18相同，其中包衣的含药微粒选为实施例11制备的1.60g的包衣的含药微粒，混悬液制备方法与实施例18相同，其中混悬液pH为6.5，且包含0.30g实施例1制备的不包衣的含药核心。
实施例26混悬剂（4mg/5mL）的制备。
本实施例基质（400mL）组分与实施例19相同，其中包衣的含药微粒为实施例12制备的1.42g包衣的含药微粒，混悬液制备方法与实施例19相同，其中混悬液pH为7.0，且包含0.40g实施例1制备的不包衣的含药核心。
实施例27混悬剂(4mg/5mL)的制备。
本实施例的含药核芯为643.22g实施例2制备的含药核心，其中，隔离包衣层的组分同实施例11，用量为Eudragit RS PO（不溶性聚合物）3.45g、乙基纤维素（不溶性聚合物）31.07g、二乙基氨基甲基纤维素（酸溶性聚合物）3.84g、Eudragit L100-55（碱溶性聚合物）3.84g、乙酰基柠檬酸三丁酯（增塑剂）9.26g、滑石粉（抗粘剂）12.66g、80%乙醇水溶液（润湿剂）592.00g。缓释包衣层的组分和用量与实施例9相同，对含药核心进行隔离包衣和缓释包衣，包衣方法与实施例9相同，得到含药微粒。
本实施例基质同实施例16，混悬剂制备方法与实施例16相同，将2.33g上述含药微粒加入混悬液中得到混悬剂，其中混悬液pH为7.0。
实施例28混悬剂(4mg/5mL)的制备。
本实施例的含药核芯选用643.22g实施例2制备的含药核芯，其中，隔离包衣层的组分同实施例12，用量为：聚乙酸乙烯酯（不溶性聚合物）4.97g、乙基纤维素（不溶性聚合物）39.76g、聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯（酸溶性聚合物）4.97g、海藻酸钠（碱溶性聚合物）4.97g、癸二酸二乙酯（增塑剂）9.65g、滑石粉（抗粘剂）16.40g、80%乙醇水溶液（润湿剂）740.00g。缓释层组分和用量与实施例9相同，对含药核心进行隔离包衣和缓释包衣，包衣方法与实施例9相同，得到含药微粒。
本实施例混悬液基质同实施例16，混悬剂制备方法与实施例16相同，将2.37g上述含药微粒加入混悬液中得到混悬剂，其中混悬液pH为7.0。
实施例29混悬剂(4mg/5mL)的制备。
本实施例的含药核芯选用643.22g实施例2制备的含药核心含药核芯，其中，隔离包衣层的组分和用量同实施例9，缓释层组分同实施例11，用量为：Eudragit NE30D（不溶性聚合物）32.80g、Eudragit RS PO（不溶性聚合物）39.36g、Eudragit E100（酸溶性聚合物）32.80g、三乙酸甘油酯（增塑剂）14.47g、滑石粉（抗粘剂）41.01g、80%乙醇水溶液（润湿剂）1110.00g。对含药核心进行隔离包衣和缓释包衣，包衣方法与实施例9相同，得到含药微粒。
本实施例基质同实施例16，混悬剂制备方法与实施例16相同，将2.56g上述含药微粒加入混悬液中得到混悬剂，其中混悬液pH为7.0。
实施例30混悬剂(4mg/5mL)的制备。
本实施例的含药核芯选用643.22g实施例2制备的含药核心含药核芯，其中，隔离包衣层的组分和用量同实施例9，缓释层组分同实施例12，用量为：聚乙酸乙烯酯（不溶性聚合物）60.76g、Eudragit RS PO（不溶性聚合物）15.19g、Eudragit E100（酸溶性聚合物）45.57g、三乙酸甘油酯（增塑剂）21.44g、单硬脂酸甘油酯（抗粘剂）6.08g、80%乙醇水溶液（润湿剂）1644.00g。对含药核心进行隔离包衣和缓释包衣，包衣方法与实施例9相同，得到含药微粒。
本实施例基质同实施例16，混悬剂制备方法与实施例16相同，将2.60g上述含药微粒加入混悬液中得到混悬剂，其中混悬液pH为7.0。
实施例31体内外实验。
体外溶出试验方法参照中国药典第2法（桨法），其中，释放介质温度控制为37±0.5℃，浆的转速为75rpm，释放介质体积为900mL，在设定时间点取样检测，计算药物的累积释放度。图1为实施例1的药物-离子交换树脂复合物在各种pH值的缓冲液中90min内的药物释放率。缓冲液的pH值分别为1.2、3.0、5.5、6.0、7.0。从图中可以看出，随着缓冲盐pH值的升高，药物从复合物溶出的量降低，符合阳离子从阳离子交换树脂的解吸规律。
图2为实施例1的药物-离子交换树脂复合物和实施例2的含药核心在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线。从图中可以看出，药物从实施例2的含药核心的释放比实施例1的药物-离子交换树脂复合物慢，说明了碱溶性聚合物对药物的溶出起到了延缓的作用。
图3为实施例2的含药核心和实施例3的含药核心在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线。从图中可以看出，药物从实施例3的含药核心的释放比实施例2的含药核心慢，说明通过将离子交换树脂和碱溶性聚合物同时加入到活性药物的水溶液中，通过吸附沉淀法将药物加载制备的含药核心，比先通过吸附沉淀法将药物负载到离子交换树脂再和碱溶性聚合物混合均匀得到的含药核心的缓释效果更显著。
图4为实施例9、27、28的包衣含药微粒在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线。从图中可以看出，随着隔离包衣厚度的增加，药物释放情况相差不是很明显。
图5为实施例9、29、30的包衣含药微粒在pH为1.2的缓冲液中的药物释放曲线。从图中可以看出，随着缓释包衣的厚度增加，药物释放的延缓效果也更好。
表1为实施例2-8的含药核心在缓冲液中的药物累积释放率（%）。其中，在3h内，缓冲液的pH为1.2，3h后，将缓冲液换成pH为7.0。从表中可以看出，所有实施例的含药核心在3h内释放了约60%的药物，在12小时内释放了约95%的药物。
表1
| 样品 | 1h | 2h | 3h | 4h | 6h | 8h | 12h |
| 实施例2 | 33.23 | 48.17 | 67.63 | 75.37 | 84.72 | 91.34 | 95.31 |
| 实施例3 | 30.35 | 43.32 | 60.79 | 71.99 | 80.47 | 87.44 | 92.32 |
| 实施例4 | 33.19 | 47.55 | 67.44 | 74.41 | 84.32 | 91.63 | 94.96 |
| 实施例5 | 34.25 | 47.21 | 66.04 | 75.34 | 83.46 | 90.34 | 94.33 |
| 实施例6 | 33.37 | 46.89 | 66.32 | 74.29 | 83.29 | 90.19 | 95.39 |
| 实施例7 | 35.09 | 49.00 | 68.24 | 76.21 | 85.08 | 91.33 | 96.52 |
| 实施例8 | 34.38 | 48.37 | 69.01 | 75.33 | 85.37 | 91.22 | 95.28 |
表2为实施例9-15的含药核心包衣后在缓冲液中的药物累积释放率（%）。其中，在3h内，缓冲液的pH为1.2，3h后，将缓冲液换成pH为7.0。从表中数据可以看出，所有实施例的含药微粒在3h内释放了约45%的药物，在12小时内释放了约90%的药物。在包衣后，含药核心的缓释能力提高。
表2
| 样品 | 1h | 2h | 3h | 4h | 6h | 8h | 12h |
| 实施例9 | 26.27 | 35.13 | 47.87 | 59.49 | 72.18 | 82.05 | 90.11 |
| 实施例10 | 25.99 | 35.00 | 48.24 | 58.21 | 72.08 | 82.31 | 89.52 |
| 实施例11 | 26.31 | 34.89 | 46.32 | 59.29 | 73.02 | 81.65 | 90.39 |
| 实施例12 | 24.38 | 36.17 | 49.01 | 61.33 | 71.87 | 81.92 | 91.12 |
| 实施例13 | 26.89 | 37.06 | 47.45 | 60.41 | 72.32 | 82.63 | 90.26 |
| 实施例14 | 27.05 | 36.82 | 47.72 | 61.99 | 73.47 | 83.14 | 91.02 |
| 实施例15 | 24.25 | 33.21 | 48.11 | 60.34 | 71.46 | 80.34 | 90.73 |
同时，我们考察了制备的混悬剂在动物体内的药物动力学数据（24h）。选取KarbinalER为对比药物，同时选取使用相同混悬液基质并采用相同混悬液制备方法的实施例16、23、27～30所制备的混悬剂进行测试，例外的是，在实施例23中，所使用的混悬液基质中还包含有不包衣的药物-离子交换树脂复合物。表3为Karbinal ER、实施例16、23、27～30的混悬剂（16mL，一次性给药）在比格犬体内的药物动力学数据（24h）。
表3
| 样品 | Cmax/ng/mL | Tmax/h | T1/2/h | AUC/ng●h/mL |
| Karbinal ER | 28.70 | 6.91 | 16.78 | 414.65 |
| 实施例16 | 26.34 | 7.57 | 18.22 | 449.03 |
| 实施例23 | 32.19 | 6.03 | 15.56 | 410.34 |
| 实施例27 | 26.54 | 8.26 | 19.02 | 453.02 |
| 实施例28 | 25.79 | 8.41 | 19.10 | 452.71 |
| 实施例29 | 28.17 | 7.95 | 18.61 | 449.11 |
| 实施例30 | 28.11 | 8.33 | 18.76 | 447.35 |
由表3数据可知，本发明的实施例16、27～30的混悬剂服用后，AUC提高了将近10%，说明本发明的混悬剂具有更好的生物利用度。其中，实施例16、27～30的混悬剂Tmax出现比Karbinal ER迟，而且Cmax较Karbinal ER低，说明具有更好的缓释效果。而实施例23的混悬剂，由于有部分的不经包衣的药物-离子交换树脂存在，在胃部的酸性环境中释放较快，导致Cmax较Karbinal ER高，Tmax也有所提前，适用于过敏症状较严重的患者，能迅速发挥治疗效果，减轻痛苦。
图6为Karbinal ER和实施例16的混悬剂（16mL，一次性给药）在比格犬体内的血药浓度经时曲线（24h）。由图可知，Karbinal ER和实施例16的混悬剂在比格犬内的血药浓度经时曲线有相似的趋势，但是，实施例16的混悬剂服用后的Tmax出现比Karbinal ER迟，而且Cmax较Karbinal ER低，AUC提高了8.29%，说明有更好的生物利用度。
实施例32含药微粒的粒径分析实验。
实施例9～13通过采用不同的隔离包衣和缓释包衣处方对含药核心进行包衣。本发明通过激光衍射仪测量实施例9、10、11、12、13制备的包衣的含药微粒的大小及其分布。
结果表明：实施例9中，61～66%的包衣微粒粒径约为188μm；实施例10中，56～69%的微粒粒径约为190±3μm；实施例11中，54～61%的微粒粒径约为195±4μm；实施例12中，60～69%的微粒粒径约为200±2μm；实施例13中，53～60%的微粒粒径约为207±3μm。上述结果说明，本发明的制备方法制备的微粒粒径较均匀，包衣增重对微粒粒径有一定的影响，增重越多，粒径越大。
实施例33重分散性实验。
优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。实施例16～20制备了悬浮颗粒粒径大小不同的药物缓释混悬剂。本发明通过以下实验方法检测实施例16、17、18、19、20所述马来酸卡比沙明缓释混悬剂的重分散性：将不同浓度的混悬剂置于100ml量筒内，以每分钟20转的速度转动，经过一定时间的旋转，若量筒底部的沉降物可重新均匀分散，则说明混悬剂再分散性良好。
结果表明，所测试马来酸卡比沙明缓释混悬剂均具有良好的重分散性，其重分散性效果为：实施例16>实施例17>实施例18>实施例19>实施例20，说明含药微粒粒径越小，越容易在本发明的混悬基质中形成高稳定性及重分散性的混悬体系。
Claims (14)
1.一种抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，由含药微粒和偏中性或偏碱性的混悬液基质制成，其中，
所述的含药微粒由内至外分别包括含药核心、隔离包衣层和缓释包衣层，所述的含药核心包括如下组分：马来酸卡比沙明、不溶性阳离子交换树脂、碱溶性聚合物和粘合剂；所述的隔离包衣层包括如下组分：不溶性聚合物、碱溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂；所述的缓释包衣层包括如下组分：不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂；
所述的偏中性或偏碱性的混悬液基质包括如下组分：碱性调节剂、酸溶性聚合物、增稠剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、润湿剂和基质。
2.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的含药核心的平均直径小于或等于80目；所述的含药微粒的粒径小于或等于60目。
3.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，隔离包衣层中的不溶性聚合物为乙基纤维素与其它不溶性聚合物的组合，其中，乙基纤维素含量占隔离包衣层中的不溶性聚合物质量的85%以上；所述的其它不溶性聚合物为甲基纤维素、硝酸纤维素、聚乙酸乙烯酯类聚合物、醋酸纤维素、丙烯酸基聚合物和聚氯乙烯中的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，缓释包衣层中的不溶性聚合物为乙基纤维素、甲基纤维素、硝酸纤维素、聚乙酸乙烯酯类聚合物、醋酸纤维素、丙烯酸基聚合物和聚氯乙烯中的任意一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的碱溶性聚合物为药学上可接受的、在pH=5.5或更高的水溶液中可溶解的海藻酸盐或丙烯酸树脂类聚合物。
6.根据权利要求5所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的丙烯酸树脂类聚合物选自卡波姆、丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号、Eudragit L和Eudragit S系列树脂中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的酸溶性聚合物为药学上可接受的、在pH=5.5或更低的水溶液中可溶解的纤维素衍生物、聚乙烯衍生物和丙烯酸树脂类聚合物中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的丙烯酸树脂类聚合物选自丙烯酸树脂IV号、Eudragit E系列树脂中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的不溶性阳离子交换树脂为Amberlite IRP-69或Amberlite IRP-64；
所述的粘合剂为聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的任意一种或多种；
所述的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁基葵二酸酯和聚乙二醇中的一种或多种；
所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯和高岭土中的一种或多种；
所述的碱性调节剂为碱金属氢氧化物、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和碱性氨基酸中的任意一种或多种；
所述的增稠剂为卡波姆、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶、透明质酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、果胶、明胶、聚丙烯酸钠、氢化蓖麻油、预胶化淀粉、甘油和淀粉浆中的任意一种或多种；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯氧乙醇、羟苯甲酸乙酯、山梨酸钾、苯甲酸及其钠盐、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵和EDTA钠中的一种或多种；
所述消泡剂为聚乙烯醇、二甲基硅油和正辛醇中的任意一种或多种；
所述抗氧化剂为柠檬酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-抗坏血酸、半胱氨酸、DL-甲硫氨酸、精氨酸、二叔丁基羟基甲苯中的任意一种或多种；
所述的润湿剂为聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、土温80、司盘80和糊精中的一种或多种；
所述基质为高果糖玉米糖浆和纯化水。
10.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，隔离包衣层的质量为含药核心质量的3～12%，缓释包衣层的质量为含药核心质量的5～25%，其中，所述的含药核心中，马来酸卡比沙明、碱溶性聚合物、粘合剂和不溶性阳离子交换树脂的质量比为（25～70）：（3～20）：（1～10）：100；所述的隔离包衣层中，不溶性聚合物、碱溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂和抗粘剂的质量比为（7～10）：1：1：(0.9-3)：(3-3.5)；所述的缓释包衣层中，不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑剂、抗粘剂的质量比为（0.75～7）：3：（0.82～1.8）：（0.4～3.75）。
11.根据权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述偏中性或偏碱性的混悬液基质中还包括马来酸卡比沙明和不溶性阳离子交换树脂的复合物，该复合物中的马来酸卡比沙明的质量与含药微粒中马来酸卡比沙明的质量比为0.05～0.25。
12.根据权利要求1或11所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的偏中性或偏碱性的混悬液基质的pH为5.5～7.5。
13.根据权利要求1或11所述的抗过敏药物缓释混悬剂，其特征在于，所述的抗过敏药物缓释混悬剂中马来酸卡比沙明的浓度为4～14mg/5mL。
14.权利要求1所述的抗过敏药物缓释混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）含药核心的制备：将离子交换树脂和碱溶性聚合物同时加入到活性药物的水溶液中，通过吸附沉淀法将药物加载，过滤后加入粘合剂混合均匀，干燥，研磨，过筛；或者，通过吸附沉淀法将药物负载到离子交换树脂上，再将所得到的药物-离子交换树脂复合物、粘合剂和碱溶性聚合物混合均匀，干燥，研磨，过筛，得到含药核心；
（2）隔离包衣层包衣液的制备：将隔离包衣层中配方量的的不溶性聚合物、碱溶性聚合物和酸溶性聚合物溶于稀释剂中，搅拌，然后将隔离包衣层中配方量的增塑剂和抗粘剂溶于稀释剂中均质分散，然后将两者混合得到隔离包衣层的包衣液；
（3）含药核心的隔离包衣：将步骤（1）中制备的含药核心置于流化床，用步骤（2）所得的隔离包衣层包衣液进行包衣，固化后得隔离包衣的含药核心；
（4）缓释包衣层包衣液的制备：将缓释包衣层中配方量的水不溶性聚合物、酸溶性聚合物溶于稀释剂中，搅拌；然后将缓释包衣层中配方量的抗粘剂和增塑剂溶于稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣层的包衣液；
（5）含药核心的缓释包衣：将步骤（3）中得到的隔离包衣后的含药核心置于流化床，用步骤（4）中所得的缓释包衣层包衣液进行包衣，缓释包衣后的含药核心固化后得到含药微粒；
（6）混悬剂的制备：将混悬液基质中配方量的酸溶性聚合物、增稠剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、润湿剂、基质和添加剂在水中分散均匀得到预混基质，将步骤（5）所得的含药微粒过筛后加入到上述预混基质中，加入纯化水调节体积并用碱性调节剂调节pH至5.5～7.5，混合均匀得到混悬剂。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CN114214237A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-22 | 南京大学 | 一种洗脱细胞表面吸附纳米颗粒的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101400343A (zh) * | 2006-03-16 | 2009-04-01 | 特瑞斯制药股份有限公司 | 含有药物-离子交换树脂复合物的经修饰释放的制剂 |
-
2014
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101400343A (zh) * | 2006-03-16 | 2009-04-01 | 特瑞斯制药股份有限公司 | 含有药物-离子交换树脂复合物的经修饰释放的制剂 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3398587A4 (en) * | 2015-12-28 | 2019-07-31 | SSP Co., Ltd., Japan | PHARMACEUTICAL PREPARATION OBTAINED BY COMPRESSION MOLDING |
| CN111603456A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-09-01 | 江苏四环生物制药有限公司 | 一种马来酸卡比沙明控释干混悬剂及其制备方法 |
| CN114214237A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-22 | 南京大学 | 一种洗脱细胞表面吸附纳米颗粒的方法 |
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