CN105985328A

CN105985328A - 多沙唑嗪的合成方法

Info

Publication number: CN105985328A
Application number: CN201510056058.2A
Authority: CN
Inventors: 蔡倩; 黄羽莎
Original assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority date: 2015-02-03
Filing date: 2015-02-03
Publication date: 2016-10-05
Anticipated expiration: 2035-02-03
Also published as: CN105985328B

Abstract

本发明公开了一种多沙唑嗪的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法采用了与常规技术不同的下述合成路线合成了多沙唑嗪，为多沙唑嗪的制备提供了一种新的合成路线，具有条件温和、步骤简便、产率高的优点，可以简单高效的得到多沙唑嗪。

Description

多沙唑嗪的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种多沙唑嗪的合成方法。

背景技术

在很多天然活性化合物、医药、化妆品和聚合物中，芳醚及氧杂环结构是极其重要的组成部分。合成这些结构的传统方法主要有威廉姆森醚合成法(Feuer,H.；Hooz,J.；In Chemistry of the Ether Linkage；Patai,S.Ed.；Wiley Interscience；New York，1967；p445)、直接的亲核取代法(Paradisi,C.；In Comprehensive Organic Synthesis；Trost,B.M.；Fleming,I.Eds.；Pergamon Press:Oxford,1991；Vol.4,p423.)、芳基卤化物与醇或酚的乌尔曼偶联法(Lindley,J.；Tetrahedron 1984；40,1433)等。然而，这些方法存在底物适用范围窄、收率不高、反应条件苛刻等不利因素。

过渡金属铜和钯催化的偶联反应是合成芳醚和氧杂环化合物的常用方法。Stephen L.Buchwald教授在2001年的一篇文章“Palladium-Catalyzed Intramolecular C-O Bond Formation”中(J.Am.Chem.Soc.2001,123,12202-12206)报道了在Pd催化剂及合适的配体作用下溴代芳基化合物的分子内C-O偶联反应，其反应路线如图1所示，该方法有较好的收率。另外，对于有手性中心的底物，该方法也能很好的保持其光学纯度，其反应路线如图2所示。但是，这种方法的底物适用范围窄，一般对三级醇才有很好的作用。

多沙唑嗪(Doxazosin)是一种长效、高选择性α1受体阻断药，是治疗良性前列腺增生合并下尿路症状(BPH/LUTS)的一线用药,也是治疗高血压的常用药物。其结构如下：

目前，常规技术多使用其消旋体(racemic-doxazosin)给药，其合成方法为以邻苯二酚为原料，经过亲核取代、氧化、缩合等步骤制得，具有产率较低(23％左右的收率)或用时较久等不足。并且，为了得到特定构型光学纯度高的多沙唑嗪，均是通过将消旋的多沙唑嗪或其前体进行拆分得到。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种多沙唑嗪的合成方法，该方法具有步骤简便，产率高的优点。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

一种多沙唑嗪的合成方法，按照以下路线合成：

其中：X选自：卤素；

步骤A：在催化剂、配体L的存在下进行反应；

所述催化剂选自：铜催化剂或钯催化剂；

所述配体L选自：1,10-菲啰啉，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、1,1'-联二萘酚(BINOL)、3,4,7,8,-四甲基-1,10-菲啰啉、N,N'-二甲基乙二胺、式IV、式V、式VI或式Ⅶ所示化合物；

其中：Ar’选自：苯基、3,5-(CH₃)₂C₆H₃、3,5-(C(CH₃)₃)₂-4-CH₃OC₆H₂；

Ar选自如下基团：

R₂、R₃、R₄分别独立选自：氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₁-C₆直链或支链烷氧基。

本发明的合成方法，采用了与常规技术不同的合成路线合成了多沙唑嗪，为多沙唑嗪的制备提供了一种新的合成路线。

上述式IV、式V、式VI或VII所示化合物的配体L的合成方法参见下述文献：[1]Xie,J.-H.；Zhou,Q.-L.Acc.Chem.Res.2008,41,581.[2]Xie,J.-H.；Zhou,Q.-L.Chem.Rev.2011,111,1713.[3]Xie,J-H.；Duan,H.-F.；Zhou,Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4404.

在其中一个实施例中，步骤A中，所述配体L选自：式IV、式V、式VI或式VII所示化合物，使式a化合物反应生成式b’化合物：

其中：＊表示该位置的C为手性碳。

上述选用特定的配体L与催化剂共同作用，使羟基与卤代芳烃碳的分子内偶联，能够既方便又简单的合成高光学纯度的2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-2-取代甲醇，其中选用部分配体L后，其光学纯度非常高。经过几步简单反应后能够直接合成极高光学纯度的多沙唑嗪。

在其中一个实施例中，步骤A中，所述配体L选自：式IV或式V所示化合物，使生成的式b’化合物为如下S构型：

在其中一个实施例中，步骤A中，所述配体L选自：式VI或式VII所示化合物，使生成的式b’化合物为如下R构型：

在其中一个实施例中，Ar选自：苯基、3,5-(CH₃)₂C₆H₃、3,5-(C(CH₃)₃)₂C₆H₃、3,5-(C(CH₃)₃)₂-4-CH₃OC₆H₂。

在其中一个实施例中，所述式a化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.5，优选1：0.02-0.2，更优选1：0.03-0.05；所述式a化合物与配体L的摩尔比为1:0.01-0.5，优选1:0.02-0.2，更优选1:0.03-0.05。

在其中一个实施例中，式a化合物反应生成式b化合物的过程中还加入碱，所述碱选自：Cs₂CO₃，K₂CO₃，KOAc，CsOAc，CsF，K₃PO₄，二异丙基胺，叔丁醇钠，叔丁醇钾，优选Cs₂CO₃；所述式a化合物与碱的摩尔比为1:1-5，优选 1:2-3，更优选1:2。

在其中一个实施例中，式a化合物反应生成式b化合物的反应温度为60-160℃，优选70-100℃，更优选90-100℃，反应时间为10-60小时，优选10-20小时，更优选10-15小时。

当合成消旋产物时，反应溶剂选自：甲苯，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；所述催化剂优选铜催化剂，所述铜催化剂为CuI。

当合成高光学纯度产物时，反应溶剂选自：甲苯，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙二醇二甲醚，优选二氧六环；所述催化剂优选钯催化剂，所述钯催化剂选自：Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd₂(dba)₃、Pd(dppf)Cl₂、Pd(dba)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(Pt-Bu₃)₂、Pd(Ph₂P(CH₂)₄PPh₂)，更优选Pd(OAc)₂。

在其中一个实施例中，式c化合物通过以下步骤合成多沙唑嗪：

或式c化合物通过以下步骤合成多沙唑嗪：

其中：X’选自：卤素；

R选自：叔丁氧羰基，芴甲氧羰基，对甲苯磺酰基，苄氧羰基。

在其中一个实施例中，步骤B：在氧化剂存在下进行反应；步骤C：在缩合剂存在下进行反应；步骤D：在强酸条件下进行反应；步骤E：在正丁醇回流条件下反应；步骤F：在缩合剂存在下进行反应。

在其中一个实施例中，步骤B中，所述氧化剂选自：高锰酸钾、氧气、过氧化氢、过硫酸氢钾；步骤C中，所述缩合剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-甲基吗啉；步骤D中，所述强酸选自：三氟乙酸、浓盐酸、硫酸；步骤F中，所述缩合剂选自：N,N'-羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉。

在其中一个实施例中，所述式a化合物通过下述路线合成：

步骤(1)：式x化合物在卤代丙酸乙酯的作用下生成式y化合物；

步骤(2)：式y化合物经还原剂还原生成式a所示化合物。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的一种多沙唑嗪的合成方法，采用了与常规技术不同的合成路线合成了多沙唑嗪，为多沙唑嗪的制备提供了一种新的合成路线，具有条件温和、步骤简便，产率高的优点，可以简单高效的得到多沙唑嗪，其总体收率可超过50％。

特别是，选用特定的配体L与催化剂共同作用，使羟基与卤代芳烃碳的分子内偶联，能够既方便又简单的合成高光学纯度的2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-2-取代甲醇，即可以不通过拆分而直接用化学合成的方法得到高光学纯度的多沙唑嗪前体，其中选用部分配体L后，多沙唑嗪前体的光学纯度可达到95.7％ee，进而能够直接合成极高光学纯度的多沙唑嗪。

附图说明

图1为背景技术中Pd催化的溴代芳基化合物分子内C-O偶联反应；

图2为背景技术中Pd催化的光学活性物质的C-O偶联。

具体实施方式

以下结合具体实施例来详细说明本发明，但并不限制本发明的内容。

具体实施例中直接用到的试剂均为市售。

以下实施例中部分配体L的结构及其编号如下：

实施例中一些英文缩写表示如下：

PE：石油醚；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DMSO：二甲基亚砜；Ts：对甲苯磺酰基；TsCl：对甲苯磺酰氯；Tf₂O：三氟甲烷磺酸酐；TFA：三氟乙酸；TLC：薄层色谱；ee:对映体过量值(enantiomeric excess)；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；Boc：叔丁氧羰基；equiv：当量。

实施例1 多沙唑嗪消旋体的合成

以2-碘苯酚为原料，合成消旋多沙唑嗪，反应路线如下所示：

1、化合物y的合成

将化合物x(2-碘苯酚)溶于DMF中，然后依次加入K₂CO₃(2.5equiv)、CHBr(COOEt)₂(1.5equiv)，反应液于50℃下搅拌，直至反应结束(24h)。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得淡黄色液体，即为化合物y粗品。

2、化合物a的合成

将化合物y粗品溶于THF中，在0℃下分数次加入NaBH₄(6.0equiv)，反应0.5h后滴入MeOH(THF/MeOH＝5/1),0℃下反应0.5h后，移至室温反应，直至反应完全(5h)。滴加少量的水除去剩余的NaBH₄，加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得淡黄色液体，柱层析分离(依次用PE:EA＝5:1，PE:EA＝2:1冲柱)得淡黄色固体，即为化合物a，收率65.5％，TLC Rf＝0.3(PE:EA＝2:1)。

3、化合物b的合成

分别称取化合物a、CuI(0.1equiv)、1,10-菲啰啉(0.15equiv)、Cs₂CO₃(2.0equiv)于反应管中，管口用胶塞、封口膜密封。将反应管抽真空，氩气保护，最后注入溶剂甲苯，置于90℃油浴锅中反应，反应过夜(12h)。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得淡黄色液体，柱层析分离TLC Rf＝0.3(PE:EA＝3:1)(依次用PE:EA＝5:1，PE:EA＝3:1冲柱)得淡黄色固体，即为化合物b，收率90％。

核磁及质谱数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.91-6.83(m,4H),4.31-4.22(m,2H),4.22-4.07(m,1H),3.91-3.84(m,2H),2.45(br-s,1H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ143.1,143.0,121.7,121.6,117.3,117.2,73.5,65.2,61.8；HRMS calcd for C₉H₁₁O₃(M+H)⁺167.0703,found 167.0707。

3、化合物c的合成

称取化合物b于茄形瓶中，加KOH水溶液(0.3n,1.3equiv)溶解，在0℃下缓慢加入KMnO₄(2.0equiv)，滴加完毕在低温下搅拌约10min，升至室温搅拌过夜。原料反应完全，用甲醇淬灭，抽滤，滤液旋干，加稀盐酸调至酸性，并用二氯甲烷萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得白色固体，即为化合物c，收率92.5％。

4、化合物d的合成

称取化合物c、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(2.0equiv)于反应管中，抽真空，氩气保护，加二氯甲烷溶解，0℃下滴加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3.0equiv)，称取N-叔丁氧羰基哌嗪(mono-BOC-Piperazine)(1.5equiv)溶解于二氯甲烷，低温下缓慢滴入，0℃下搅拌10min，升至室温搅拌过夜(10h)。将反应液旋干，得淡黄色固体，柱层析分离TLC Rf＝0.3(PE:EA＝2:1)(用PE:EA＝3:1冲柱)得白色固体，即为化合物d，收率96.4％。

5、化合物e的合成

称取化合物d于茄形瓶中，加二氯甲烷溶解，0℃下缓慢滴加三氟乙酸(8.0equiv)，滴加完毕在低温下搅拌约15min，升至室温反应2小时。反应完毕后加碳酸氢钠水溶液调pH为碱性，并用二氯甲烷萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得白色固体，即为化合物e，收率96％。

6、化合物f(即多沙唑嗪消旋体)的合成

称取化合物e，即2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.1equiv)于茄形瓶中，加正丁醇溶解，升温至回流，反应过夜。反应液加乙酸乙酯旋干，加碳酸钠水溶液调pH至碱性，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得白色固体，柱层析分离TLC Rf＝0.3(PE:EA＝1:3)(用DCM:MeOH＝110:1 冲柱)得白色固体，即为化合物f多沙唑嗪消旋体，收率88％。

核磁及质谱数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.94-6.84(m,5H),6.79(s,1H),5.12(s,2H),4.89(dd,J＝2.4Hz,8.0Hz,1H),4.53(dd,J＝2.4Hz,12.0Hz,1H),4.36(dd,J＝8.4Hz,12.0Hz,1H),4.06(d,J＝4.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.88-3.84(m,3H),3.77-3.73(m,1H),3.66-3.58(m,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ165.3,160.7,155.5,146.3,143.5,142.7,122.4,121.7,117.6,117.5,106.1,103.1,101.4,70.9,65.4,56.3,56.2,46.1,44.6,44.0,42.4；MS m/z:452.0[M+H]⁺。

实施例2 多沙唑嗪消旋体的合成

1、化合物c的合成：同实施例1中c的合成。

2、化合物f(即多沙唑嗪消旋体)的合成

称取化合物c于茄形瓶中，加四氢呋喃溶解，在室温下搅拌5-10分钟待化合物c全部溶解。称取N,N'-羰基二咪唑(1.1equiv)用四氢呋喃溶解，缓慢滴加到上述溶液中，室温下搅拌1小时，得到溶液A。另取一茄形瓶，称取化合物g(2-哌嗪基-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉)(1.0equiv)于瓶中，加四氢呋喃搅拌10分钟得到溶液B。0℃下将溶液A缓慢滴加到溶液B中，滴加完毕后升至室温反应4小时。将固体抽滤出。将固体溶解于丙酮并回流6小时。降至室温，将固体抽滤出并用丙酮洗涤，旋干得到白色固体即为化合物f(多沙唑嗪消旋体)。收率80％。

实施例3 高光学纯度(R)-多沙唑嗪的合成

以2-碘苯酚为原料，合成高光学纯度(R)-多沙唑嗪，反应路线如下所示：

1、化合物a的合成：同实施例1中a的合成。

2、化合物(S)-b’的合成

分别称取化合物a、Pd(OAc)₂(0.03equiv)、配体L6(0.03equiv)、 Cs₂CO₃(2.0equiv)于反应管中，管口用胶塞、封口膜密封。将反应管抽真空，氩气保护，最后注入溶剂二氧六环(Dioxane)，置于100℃油浴锅中反应，直至反应完全(20h)。加入水和乙酸乙酯分液，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得淡黄色液体，柱层析分离TLC Rf＝0.3(PE:EA＝3:1)(依次用PE:EA＝5:1，PE:EA＝3:1冲柱)得淡黄色固体，即为化合物b’，收率95.7％，光学纯度为96％ee(Chiracel OD-H,5％isopropanol/hexane,1.0ml/min,t_R(minor)＝16.60min,t_R(major)＝15.3min),[α]²⁵ _D＝-33.4(c＝1.0,EtOH))。(以下实施例中对于b’的光学纯度测定，均按照该方法)。

核磁及质谱数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.91-6.83(m,4H),4.31-4.22(m,2H),4.22-4.07(m,1H),3.91-3.84(m,2H),2.45(br-s,1H)。

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ143.1,143.0,121.7,121.6,117.3,117.2,73.5,65.2,61.8。

HRMS calcd for C₉H₁₁O₃(M+H)⁺167.0703,found 167.0707。

3、化合物c’的合成

称取化合物(S)-b’于茄形瓶中，加KOH水溶液(0.3n,1.3equiv)溶解，在0℃下缓慢加入KMnO₄(2.0equiv)，滴加完毕在低温下搅拌约10min，升至室温搅拌过夜。原料反应完全，用甲醇淬灭，抽滤，滤液旋干，加稀盐酸调至酸性，并用二氯甲烷萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得白色固体，即为化合物c’，收率90％。

4、化合物d’的合成

称取化合物c’、HATU(2.0equiv)于反应管中，抽真空，氩气保护，加二氯甲烷溶解，-15℃下滴加DIPEA(3.0equiv)，称取N-Boc-哌嗪(1.5equiv)溶解于二氯甲烷，-15℃下缓慢滴入，搅拌过夜(12h)。将反应液旋干，得淡黄色固体，柱层析分离TLC Rf＝0.3(PE:EA＝2:1)(依次用PE:EA＝3:1冲柱)得白色固体，即为化合物d’，收率97％，光学纯度为94％ee(Chiralpak AD-H,20％isopropanol/hexane,1.0ml/min,t_R(minor)＝6.2min,t_R(major)＝7.6min)。

5、化合物e’的合成

称取化合物d’于茄形瓶中，加二氯甲烷溶解，0℃下缓慢滴加三氟乙酸(8.0equiv)，滴加完毕在低温下搅拌约15min，升至室温反应2小时。反应完毕后加碳酸氢钠水溶液调pH为碱性，并用二氯甲烷萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得白色固体，即为化合物e’，收率96％，光学纯度为94％ee(Chiralpak AD-H,20％isopropanol/hexane(0.1％triethylamine),1.0ml/min,t_R(minor)＝23.4min,t_R(major)＝13.2min)。

6、化合物f’((R)-多沙唑嗪)的合成

称取化合物e’，2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.1equiv)于茄形瓶中，加正丁醇溶解，升温至回流，反应过夜。反应液加乙酸乙酯旋干，加碳酸钠水溶液调pH至碱性，并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，水洗有机相并干燥，浓缩得白色固体，柱层析分离TLC Rf＝0.3(PE:EA＝1:3)(用DCM:MeOH＝110:1冲柱)得白色固体，即为化合物f’((R)-多沙唑嗪)，收率87.9％，光学纯度为92％ee(Chirapak AD-H,isopropanol alcohol:hexane＝20:80,1.0ml/min,t_R(major)＝25.2min,t_R(minor)＝39.6min,[α]²⁵ _D＝-64.1(c＝1.2,DMSO))。

核磁数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.94-6.84(m,5H),6.79(s,1H),5.12(s,2H),4.89(dd,J＝2.4Hz,8.0Hz,1H),4.53(dd,J＝2.4Hz,12.0Hz,1H),4.36(dd,J＝8.4Hz,12.0Hz,1H),4.06(d,J＝4.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.88-3.84(m,3H),3.77-3.73(m,1H),3.66-3.58(m,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ165.3,160.7,155.5,146.3,143.5,142.7,122.4,121.7,117.6,117.5,106.1,103.1,101.4,70.9,65.4, 56.3,56.2,46.1,44.6,44.0,42.4。

实施例4 高光学纯度(R)多沙唑嗪的合成

反应路线同实施例3，仅是其中化合物d’采用以下方法合成，即合成路线如下：

称取化合物c’于反应管中，抽真空，氩气保护，加二氯甲烷溶解，-15℃下滴加氯甲酸异丁酯(1.2equiv)、N-甲基吗啉(2.5equiv)，搅拌10min，称取N-叔丁氧羰基哌嗪(1.5equiv)溶解于二氯甲烷，-15℃下缓慢滴入，搅拌过夜(12h)。将反应液旋干，得淡黄色固体，柱层析分离TLC Rf＝0.3(PE:EA＝2:1)(用PE:EA＝3:1冲柱)得白色固体，即为化合物d’，收率79.6％。

实施例5 高光学纯度(R)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于：将步骤2)中配体L6换为配体L4，所得化合物(S)-b’收率为84.3％，光学纯度为70％ee，该化合物(S)-b’结构如下：

实施例6 高光学纯度(R)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于：将步骤2)中配体L6换为配体L5，所得化合物(S)-b’收率为89.2％，光学纯度为84％ee，该化合物(S) -b’结构如下：

实施例7 高光学纯度(R)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于：将步骤2)中配体L6换为配体L7，所得化合物(S)-b’收率为65.1％，光学纯度为96％ee，该化合物(S)-b’结构如下：

实施例8 高光学纯度(S)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于：将步骤2)中配体L6换为配体L8，所得化合物(R)-b’收率为20％，光学纯度为47％ee，该化合物(R)-b’结构如下：

实施例9 高光学纯度(S)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于：将步骤c)中配体L6换为配体L11，所得化合物(R)-b’收率为15％，光学纯度为81％ee，该化合物(R)-b’结构如下：

实施例10 高光学纯度(S)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于：将步骤c)中配体L6换为配体L15，所得化合物(R)-b’收率为15％，光学纯度为93.5％ee，该化合物(R)-b’结构如下：

实施例11 高光学纯度(R)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3中化合物(S)-b’的合成方法基本相同，不同之处在于：将反应原料由2-碘苯酚替换为2-溴苯酚，化合物(S)-b’的收率89.3％，光学纯度为93.5％ee，该化合物(S)-b’结构如下：

实施例12 高光学纯度(R)多沙唑嗪的合成

本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于：将步骤2)中溶剂二氧六环换为溶剂N,N-二甲基甲酰胺，所得化合物(S)-b’收率为55％，光学纯度为95％ee，该化合物(S)-b’结构如下：

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，按照以下路线合成：

其中：X选自：卤素；

步骤A：在催化剂、配体L的存在下进行反应；

所述催化剂选自：铜催化剂或钯催化剂；

所述配体L选自：1,10-菲啰啉，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、1,1'-联二萘酚、3,4,7,8,-四甲基-1,10-菲啰啉、N,N'-二甲基乙二胺、式IV、式V、式VI或式Ⅶ所示化合物；

Ar选自如下基团：

2.根据权利要求1所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，步骤A中，所述配体L选自：式IV、式V、式VI或式VII所示化合物，使式a化合物反应生成式b’化合物：

其中：*表示该位置的C为手性碳。

3.根据权利要求2所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，步骤A中，所述配体L选自：式IV或式V所示化合物，使生成的式b’化合物为如下S构型：

4.根据权利要求2所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，步骤A中，所述配体L选自：式VI或式VII所示化合物，使生成的式b’化合物为如下R构型：

5.根据权利要求1所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，Ar选自：苯基、3,5-(CH₃)₂C₆H₃、3,5-(C(CH₃)₃)₂C₆H₃、3,5-(C(CH₃)₃)₂-4-CH₃OC₆H₂。

6.根据权利要求1所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，式a化合物反应生成式b化合物的过程中还加入碱，所述碱选自：Cs₂CO₃，K₂CO₃，KOAc，CsOAc，CsF，K₃PO₄，二异丙基胺，叔丁醇钠，叔丁醇钾；所述式a化合物与碱的摩尔比为1:1-5。

7.根据权利要求1所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，式c化合物通过以下步骤合成多沙唑嗪：

或式c化合物通过以下步骤合成多沙唑嗪：

其中：X’选自：卤素；

8.根据权利要求7所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，

步骤B：在氧化剂存在下进行反应；

步骤C：在缩合剂存在下进行反应；

步骤D：在强酸条件下进行反应；

步骤E：在正丁醇回流条件下反应；

步骤F：在缩合剂存在下进行反应。

9.根据权利要求8所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，

步骤B中，所述氧化剂选自：高锰酸钾、氧气、过氧化氢、过硫酸氢钾；

步骤C中，所述缩合剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉；

步骤D中，所述强酸选自：三氟乙酸、浓盐酸、硫酸；

步骤F中，所述缩合剂选自：N,N'-羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉。

10.根据权利要求1-8任一项所述的多沙唑嗪的合成方法，其特征在于，所述式a化合物通过下述路线合成：

步骤(2)：式y化合物经还原剂还原生成式a所示化合物。