CN105949078B - 一种合成氨基酸n-甲基化的方法及其产物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于氨基酸多肽合成技术领域，公开了一种合成氨基酸N‑甲基化的方法及其产物和应用。该方法通过对氨基酸的羧基的苄基保护，氨基的三氟乙酰基保护，甲基化后，得到N‑甲基化的氨基酸。本发明方法得到的N‑甲基(三氟乙酰基)‑氨基酸苄酯，可以直接用于多肽合成得到具有N‑甲基结构的氨基酸苄酯产品，且其具有较好的脱保护选择性，可对其N‑端及C‑端进行选择性脱保护。与国外Ag2O/CH3I/Boc法(剧毒、成本高)和NaH/(CH3O)2SO2法(剧毒)等相比，本发明方法产率高，无剧毒试剂的使用，安全无毒，操作简便，原料试剂普通易得，成本低，且结构针对性强，获得的产品消旋可能性低，具有广阔的工业化前景。

Description

一种合成氨基酸N-甲基化的方法及其产物和应用
技术领域
本发明属于氨基酸多肽合成技术领域，特别涉及一种合成氨基酸N-甲基化的方法及其产物和应用。
背景技术
N-甲基-氨基酸是多数具有生物活性的肽类天然产物的重要片段，在环肽如Destruxin，Hirsutellide和链肽如tasiamide上均有体现。此类化合物在多肽的骨架结构形式和活性均有重要作用。N-甲基化后的氨基酸构成的多肽因为甲基的引入，空间上影响了多肽骨架的构造形式，减少了异构体形成的可能性；电子上削弱了酰胺键N对羰基碳的吸电子能力，增加了蛋白质的水解稳定性，同时增强了蛋白质的膜渗透性(亲油性)。基于这些因素，氨基酸的N甲基化在实际的和潜在的治疗性化合物和生物实验改性的活性肽上非常重要。
氨基酸甲基化是一个古老的命题，其困难来源于伯胺的单烷基化较难完成。Olsen等人1970年利用Ag2O/CH3I(剧毒化合物)的方法以52～99％较高的产率得到了多数氨基酸的N-甲基化产物。Hlavacek等人1988年利用NaOH/(CH3)2SO4(剧毒化合物)的方法以60～70％的产率对丙氨酸和缬氨酸进行的甲基化，Prashad等人2003年对此法进行了改进，在四氢呋喃中，利用强碱NaH夺氢再进行甲基化，以近90％的产率得到多种氨基酸的N-甲基化产物。但目前仍存在反应步骤较多、试剂剧毒、用量大、成本高等甲基化过程的问题，工业化前景不乐观。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种合成氨基酸N-甲基化的方法。
本发明另一目的在于提供上述方法制备的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯。
本发明再一目的在于提供上述N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯在多肽合成中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种合成氨基酸N-甲基化的方法，通过对氨基酸的羧基的苄基保护，氨基的三氟乙酰基保护，甲基化后，得到N-甲基化的氨基酸。
所述的氨基酸为含有一个或两个活性基团的氨基酸。如可为甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光胱氨或赖氨酸。优选为缬氨酸或丙氨酸。
具体地，本发明的合成氨基酸N-甲基化的方法，包括以下步骤：
(1)氨基酸经酯化得到氨基酸苄酯；
(2)氨基酸苄酯经三氟乙酰化得到N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯；
(3)N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯甲基化，得到N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯。
为了进一步更好地实现本发明，本发明的合成氨基酸N-甲基化的方法，包括以下具体步骤：
(1)氨基酸与苄卤反应酯化得到氨基酸苄酯；
(2)氨基酸苄酯、三氟乙酰化试剂，三乙胺作为缚酸剂反应，得到N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯；
(3)N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯经甲基化试剂甲基化后，得到N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯。
步骤(1)所述的苄卤优选为苄基氯。
步骤(1)的反应优选在丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂体系中进行。
步骤(2)所述的三氟乙酰化试剂优选为三氟乙酸酐和三氟乙酸乙酯中的至少一种。
步骤(2)所述反应的条件优选为0℃或0℃以下。所述反应体系优选在非质子化溶剂中进行，更优选在二氯甲烷溶剂体系中进行。
步骤(3)所述的甲基化试剂为本领域常规使用的甲基化试剂即可，优选为对甲苯磺酸甲酯。
步骤(3)的甲基化反应优选在极性非质子化溶剂体系中进行，比如四氢呋喃、乙腈。
本发明还提供了上述方法制备得到的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯，如N-甲基(三氟乙酰基)-L-丙氨酸苄酯、N-三氟乙酰基-缬氨酸苄酯。
本发明制备得到的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯，可对其N-端及C-端进行选择性脱保护。若选择对N-端进行脱保护，可利用NaBH4对N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯进行还原得到N-甲基-氨基酸苄酯；若选择对C-端进行脱保护，可利用Pd/C对其进行还原得到N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸；若选择对两端均进行脱保护，可利用K2CO3/MeOH/H2O对其进行脱保护得到N-甲基-氨基酸。
本发明方法步骤简单，制备得到的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯纯度高，可为光学纯，可直接应用于多肽合成中制备得到具有N-甲基结构的氨基酸苄酯的产品。
本发明的机理为：
一种新型合成氨基酸N-甲基化的方法，以氨基酸为原料，经过苄氯酯化，N-三氟乙酰基保护，甲基化，得到一种可以直接用于多肽合成的具有N-甲基结构的N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯，具有较好的脱保护选择性。与国外Ag2O/CH3I/Boc法(剧毒、成本高)和NaH/(CH3O)2SO2法(剧毒)等相比，本发明方法产率高，安全无毒，操作方便简单，原料试剂成本低，具有广阔的工业化前景。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明制备方法操作简洁，收率高，使用的试剂普通易得，成本低，无剧毒试剂的使用，毒性低，且结构针对性强，获得的产品消旋可能性低。
附图说明
图1为本发明具体反应路线图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
一种合成氨基酸N-甲基化的方法，具体反应路线参照图1。
特别地，N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯均未见报道，需依本发明，由N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯经甲基化制得。
特别地，N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯均未见报道，需依本发明，由氨基酸苄酯经三氟乙酰化保护制得。
特别地，当氨基酸苄酯非现有已经购买的产品时，由氨基酸经酯化反应制得。
具体地，以缬氨酸为例制备得到N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸苄酯，操作如下：
(1)由缬氨酸经亲核反应得到缬氨酸苄酯
具体而言，在本实施例中，采用缬氨酸合成缬氨酸苄酯，实验步骤为：在100mL的单口烧瓶中，加入2.00g缬氨酸(17.1mmol)，2.83g K2CO3(1.2eq.20.5mmol，加入40mL丙酮，40℃搅拌30min，加入四丁基溴化铵，氮气保护，滴加2.05g苄氯(0.95eq.16.2mmol)丙酮(10mL)混合液，反应12h。反应结束后，抽虑，滤液38℃旋干，二氯甲烷溶解，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽虑，滤液低温旋干，柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4：1]得到无色油状液体3.11g，收率87.3％。
经核磁确定为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ：7.42–7.29(m,5H),5.11(dd,J＝28.7,12.4Hz,2H),3.16(d,J＝5.4Hz,1H),1.85(qd,J＝12.3,6.8Hz,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H)。
(2)由缬氨酸苄酯与三氟乙酸酐反应得到N-三氟乙酰基-缬氨酸苄酯
具体而言，在本实施例中，采用缬氨酸苄酯合成N-三氟乙酰基-缬氨酸苄酯，实验步骤为：在100mL的单口烧瓶中，加入2.00g缬氨酸苄酯(9.6mmol)，1.26g三乙胺(1.3eq.12.5mmol)，40mL二氯甲烷，冰浴，滴加2.23g三氟乙酸酐(1.1eq.10.6mmol)二氯甲烷(10mL)混合液。滴加完成后，反应即结束，30℃旋去二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，饱和的氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥有机层，抽虑，滤液旋干，柱层析纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝16：1]得到无色油状液体3.00g，收率98.5％。
经核磁确定：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40–7.32(m,5H),5.16(q,J＝12.2Hz,2H),3.35(d,J＝4.9Hz,1H),2.06(qd,J＝6.8,1.9Hz,1H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H)。
(3)由N-三氟乙酰基-缬氨酸苄酯经甲基化反应制得N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸苄酯
具体而言，在本实施例中，采用N-三氟乙酰基-缬氨酸苄酯合成N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸苄酯，实验步骤为：在100mL的单口烧瓶中，加入2.00gN-三氟乙酰基-缬氨酸苄酯(6.3mmol)，50mL四氢呋喃，加入1.03g碳酸钾(1.2eq.7.6mmol)，1.23g对甲苯磺酸甲酯(1.05eq.6.6mmol)，DMAP(4-N,N-二甲胺基吡啶)催化量，常温，反应12h。反应结束后，旋去四氢呋喃，用乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥，抽虑，滤液旋干，柱层析纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝16：1]得到无色油状液体1.89g，收率89.8％。
经核磁确定：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40–7.31(m,5H),5.19(dt,J＝21.9,12.3Hz,2H),4.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.08–3.00(m,3H),2.31(ddq,J＝13.3,10.6,6.6Hz,1H),1.02(dd,J＝22.2,6.5Hz,3H),0.92(dd,J＝13.8,6.8Hz,3H)。
实施例2：
本发明制备得到的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯可经NaBH4还原得到N-甲基-氨基酸苄酯；可经Pd/C加氢还原得到N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸；可经K2CO3/MeOH/H2O脱保护得到N-甲基-氨基酸，具体可根据N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯的实际使用而选择。
具体地，以实施例1制备得到的N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸苄酯为例，将其经Pd/C加氢还原得到N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸。
具体而言，在本实施例中，采用N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸苄酯合成N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸，实验步骤为：100mL单口烧瓶中，加入实施例1制备得到的N-甲基(三氟乙酰基)-缬氨酸苄酯2.00g(0.0063mol)，四氢呋喃用金属钠做无水处理，钯碳110℃真空干燥2h，冷却至室温后取出，加无水四氢呋喃润湿，加到烧瓶中，充氢气球，反应12h，反应完全。抽滤，滤液旋干，得到无色液体1.41g，收率98.9％。
经核磁确定为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.73(d,J＝10.3Hz,1H),3.13(dd,J＝31.5,30.0Hz,3H),2.36–2.28(m,1H),1.11(dd,J＝11.6,6.5Hz,3H),0.94(dd,J＝10.6,6.7Hz,3H).
实施例3：
(1)由丙氨酸经亲核反应得到丙氨酸苄酯
具体而言，在本实施例中，采用丙氨酸合成丙氨酸苄酯，实验步骤为：在100mL的单口烧瓶中，加入2.00g丙氨酸(22.4mmol)，3.71g K2CO3(1.2eq.26.9mmol，加入50mL丙酮，35℃搅拌30min，加入四丁基溴化铵，氮气保护，滴加2.68g苄氯(0.95eq.21.2mmol)丙酮(10mL)混合液，反应12h。反应结束后，抽虑，滤液35℃旋干，二氯甲烷溶解，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽虑，滤液低温旋干，柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4：1]得到无色油状液体3.07g，收率76.5％。
(2)由丙氨酸苄酯与三氟乙酸酐反应得到N-三氟乙酰基-丙氨酸苄酯
具体而言，在本实施例中，采用丙氨酸苄酯合成N-三氟乙酰基-丙氨酸苄酯，实验步骤为：在100mL的单口烧瓶中，加入2.00g丙氨酸苄酯(11.2mmol)，1.47g三乙胺(1.3eq.14.6mmol)，40mL二氯甲烷，冰浴，滴加2.59g三氟乙酸酐(1.1eq.12.3mmol)二氯甲烷(10mL)混合液。滴加完成后，反应即结束，30℃旋去二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，饱和的氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥有机层，抽虑，滤液旋干，柱层析纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝16：1]得到无色油状液体3.04g，收率98.7％。
(3)由N-三氟乙酰基-丙氨酸苄酯经甲基化反应制得N-甲基(三氟乙酰基)-丙氨酸苄酯
具体而言，在本实施例中，采用N-三氟乙酰基-丙氨酸苄酯合成N-甲基(三氟乙酰基)-丙氨酸苄酯，实验步骤为：在100mL的单口烧瓶中，加入2.00gN-三氟乙酰基-丙氨酸苄酯(7.3mmol)，50mL四氢呋喃，加入1.20g碳酸钾(1.2eq.8.8mmol)，1.43g对甲苯磺酸甲酯(1.05eq.7.7mmol)，DMAP(4-N,N-二甲胺基吡啶)催化量，常温，反应12h。反应结束后，旋去四氢呋喃，用乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥，抽虑，滤液旋干，柱层析纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝16：1]得到无色油状液体1.93g，收率91.3％。
经核磁确定：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.37(dddd,J＝15.1,13.7,6.2,4.2Hz,5H),5.25–5.15(m,2H),5.11(q,J＝7.3Hz,1H),3.12–2.91(m,3H),1.53–1.49(d,3H).
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种合成氨基酸N-甲基化的方法，其特征在于通过对氨基酸的羧基的苄基保护，氨基的三氟乙酰基保护，甲基化后，得到N-甲基化的氨基酸；
所述的甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯；
所述的氨基酸为缬氨酸或丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的合成氨基酸N-甲基化的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)氨基酸经酯化得到氨基酸苄酯；
(2)氨基酸苄酯经三氟乙酰化得到N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯；
(3)N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯甲基化，得到N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯。
3.根据权利要求1所述的合成氨基酸N-甲基化的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)氨基酸与苄卤反应酯化得到氨基酸苄酯；
(2)氨基酸苄酯、三氟乙酰化试剂，三乙胺作为缚酸剂反应，得到N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯；
(3)N-三氟乙酰基-氨基酸苄酯经甲基化试剂甲基化后，得到N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯。
4.根据权利要求3所述的合成氨基酸N-甲基化的方法，其特征在于步骤(1)所述的苄卤为苄基氯；步骤(2)所述的三氟乙酰化试剂为三氟乙酸酐和三氟乙酸乙酯中的至少一种；步骤(3)所述的甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯。
5.一种N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯，其特征在于根据权利要求1～4任一项所述的方法制备得到。
6.根据权利要求5所述的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯，其特征在于所述的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯的N-端及C-端进行选择性脱保护，当选择对N-端进行脱保护，利用NaBH4对其进行还原得到N-甲基-氨基酸苄酯；当选择对C-端进行脱保护，利用Pd/C对其进行还原得到N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸；当选择对两端均进行脱保护，利用K2CO3/MeOH/H2O对其进行脱保护得到N-甲基-氨基酸。
7.根据权利要求5所述的N-甲基(三氟乙酰基)-氨基酸苄酯在多肽合成中的应用。
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