CN108997168A - 一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法 - Google Patents

一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体为一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法。本发明首先将含氟醇类化合物ROH和DSC在碱作用下，在30‑50℃的温度下，在溶剂中反应，反应结束后，将混合物冷却至室温，加入Boc‑t‑Bu‑赖氨酸，继续室温下搅拌反应，反应结束后后处理得到含氟赖氨酸衍生物前体；然后将前体在TFA的CH2Cl2溶液中进行Boc和t‑Bu的脱保护，得到目标化合物。本发明方法以赖氨酸衍生物及含氟醇类化合物为原料合成了一系列含氟非天然赖氨酸，扩展了现有非天然赖氨酸衍生物的种类，为氟标记氨基酸的制备提供了新的合成方法。本发明具有简短高效、反应条件温和、环境友好、总收率高等优点。

Description

一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法
技术领域
本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法。
背景技术
赖氨酸是蛋白质的翻译后修饰位点以及多种酶活性中心关键残基，与蛋白质的结构和功能密切相关。应用遗传密码扩充技术，由吡咯赖氨酰tRNA合成酶(PylRS)和吡咯赖氨酰tRNA(tRNAPyl)构成非天然氨基酸(Unnatural amino acids,UAAs)定点引入系统，可以实现蛋白质中赖氨酸残基的定点修饰，在蛋白质中定点引入乙酰基等翻译后修饰基团、光反应基团、正交反应基团和光谱活性基团等。目前该系统已在大肠杆菌、酵母菌、哺乳动物细胞中及线虫体内成功地将多种赖氨酸衍生物编码入蛋白质中，为研究蛋白质翻译后修饰、定点标记和定点修饰、蛋白质相互作用提供了有力的工具。
同时，人们对氟标记蛋白质的研究已历经几十年，核磁共振灵敏度和准确性的提高，以及非天然氨基酸标记技术的发展，使其适用于研究一系列的生物学过程。尤其是高灵敏度适用于分析微弱的构象变化和瞬时相互作用。与其它核类似，核的弛豫分析或者线宽分析可以提供蛋白质动力学信息。氟标记氨基酸和氟标记探针标记的方法简单高效，很多研究仅通过简单的一维谱图就可以完成。非天然氨基酸位点特异性标记结合固体核磁共振尤其适合天然膜环境下蛋白质结构和功能的研究。然而，含氟类非天然赖氨酸衍生物的合成尚未见报道，且未见将含氟类非天然赖氨酸应用于天然氨基酸标记技术。
截止目前，科学家相继开发出含氟氨基酸及其衍生物的合成方法。最直接的方式是采用氟化试剂对氨基酸进行氟取代，也称直接氟化法。直接氟化法对少氟取代的氨基酸及其衍生物的合成较为有利，但由于大部分氟化试剂价格昂贵，且在使用时条件较为激烈，反应的区域选择性较差，使用并不十分普遍。另一种方式被称为含氟砌块合成法，是有效合成含氟氨基酸的重要手段。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新颖的合成含氟非天然赖氨酸衍生物的通用方法。所述方法普适性广，以赖氨酸衍生物及含氟醇类化合物为原料合成了一系列含氟非天然赖氨酸，扩展了现有非天然赖氨酸的种类。本发明提供的合成路线中最大的优点是在温和条件下，利用N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)来活化含氟醇底物中的羟基，是引入氟基的关键步骤。本发明具有简短高效、反应条件温和、环境友好、总收率高等优点。
本发明的技术方案具体介绍如下。
本发明提供一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法，具体步骤如下：
(1)含氟赖氨酸衍生物前体的合成
将含氟醇类化合物ROH和N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC在碱作用下，在30-50℃的温度下，在溶剂中反应10-20h，反应结束后，将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸，继续室温下搅拌反应10-20h，反应结束后后处理得到含氟赖氨酸衍生物前体
(2)含氟赖氨酸衍生物的合成
将含氟赖氨酸衍生物前体在TFA的CH2Cl2溶液中进行Boc和t-Bu的脱保护，在完全脱保护后，减压旋蒸下除去溶剂，将残余物纯化得到含氟非天然赖氨酸衍生物。
本发明中，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH为含氟伯醇类化合物。
本发明中，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH为脂肪族含氟伯醇类化合物。
本发明中，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH选自 中任一种。
本发明中，步骤(1)中，碱为吡啶，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺DMF。
本发明中，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH、N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC、碱和Boc-t-Bu-赖氨酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.95～1.05):(0.95～1.05)。
本发明中，步骤(1)中，后处理包括依次萃取、有机相干燥、浓缩和柱层析纯化的步骤。
本发明中，步骤(2)中，TFA的CH2Cl2溶液中，TFA和CH2Cl2的体积比为1:2～2:1。
本发明中，步骤(2)中，纯化采用混合溶剂重结晶法，混合溶剂中的良溶剂为甲醇或N，N-二甲基甲酰胺DMF，不良溶剂为乙醚。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提出的合成方法通过引入含氟基团即引入含氟砌块开发出的新型含氟非天然氨基酸的方法，具有简短高效、反应条件温和、环境友好、总收率高等优点，为含氟类非天然赖氨酸衍生物的合成提供一条普适性方法。
本发明合成方法中底物醇的范围，不仅限于含氟类醇，可适用于大部分醇类作为底物。
附图说明
图1.实施例11中含氟氨基酸衍生物前体3f的核磁氢谱图。
图2.实施例11中含氟氨基酸衍生物前体3f的核磁碳谱图。
图3.实施例12中含氟氨基酸衍生物4f的核磁氢谱图。
图4.实施例12中含氟氨基酸衍生物4f的核磁碳谱图。
图5.实施例12中含氟氨基酸衍生物4f的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步具体描述本发明，但本发明并不局限于下述实施例。本发明实施例所涉及的合成原料除特殊说明市面均有销售。NMR光谱在275K下在JeolLambda400，Bruker AV 400光谱仪和Bruker AV 600光谱仪上记录。
实施例中，目标含氟非天然氨基酸衍生物的合成路线如下式所示：
实施例1：含氟氨基酸衍生物前体3a的制备
向反应瓶中加入相应的含氟醇类底物1a(0.20g，2.0mmol)后加入无水DMF(3mL)，再加入DSC(0.613g，1.2当量)和吡啶(0.28mL，1.0当量)。将混合物在40℃下加热反应15h，并通过TLC监测直到醇完全反应。将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸(0.604g，2.0mmol)，保持温度低于30℃。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用TLC监测直到原料完全。向反应混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。将两个有机层合并，依次用1mol/L的盐酸，水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机溶液，用快速柱层析的方法得到含氟氨基酸衍生物前体3a(0.727g，1.7mmol)，收率为85％，纯度为99％，为油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.28(s,9H),1.30(s,9H),1.38(m,6H),1.78(m,1H),3.04(dd,2H,J＝6.0Hz),3.98(m,1H),4.30(dd,2H,J＝8.0Hz),5.24(m,1H),5.89(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ＝171.84,155.47,154.48,121.72,124.47,81.49,79.30,60.24,60.15,59.88,53.65,40.66,28.89,28.01,27.65,27.39,22.12.
HRMS(ESI):C18H31F3N2O6H(M+H+)calc.for:429.21316；found:429.21996.
实施例2：含氟氨基酸衍生物4a的制备
将含氟氨基酸衍生物前体3a(0.428g，1mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)，随后在室温下滴加三氟乙酸(TFA，2mL)。滴加完毕后，室温下搅拌，并用TLC监测直到脱保护完全，在低压下除去所有溶剂。将残余物溶于少量甲醇(0.5mL)或者DMF(0.5mL)后，加入冷的乙醚沉降得到最终含氟氨基酸衍生物4a(0.258g，0.95mmol),收率为95％，纯度为99％，白色固体。
1H-NMR(D2O,400MHz):δ＝0.65-0.77(m,4H),1.11-1.20(m,2H),2.36(t,2H,J＝4.0Hz),3.25(t,2H,J＝6.0Hz),3.71(q,2H,J＝8.0Hz).
13C-NMR(D2O,100MHz):δ＝170.87,155.70,52.08,39.40,28.65,27.47,20.51.
HRMS(ESI):C9H15F3N2O4H(M+H+)calc.for:273.10537；found:273.10794.
实施例3：含氟氨基酸衍生物前体3b的制备
同实施例1，得到含氟氨基酸衍生物前体3b。
向反应瓶中加入相应的含氟醇类底物1b(0.30g，2.0mmol)后加入无水DMF(3mL)，再加入DSC(0.613g，1.2当量)和吡啶(0.16mL，1.0当量)。将混合物在40℃下加热反应15h，并通过TLC监测直到醇完全反应。将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸(0.604g，2.0mmol)，保持温度低于30℃。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用TLC监测直到原料完全。向反应混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。将两个有机层合并，依次用1mol/L的盐酸，水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机溶液，用快速柱层析的方法得到含氟氨基酸衍生物前体3b(0.841g，1.76mmol)，收率为88％，纯度为99％，为油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.31(s,9H),1.33(s,9H),1.38-1.65(m,8H),3.08(dd,2H,J＝6.0Hz),4.03(m,1H),4.45(dd,2H,J＝12.0Hz),5.20(m,1H),5.76(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ＝171.86,155.48,154.53,81.57,79.37,60.24,60.15,59.88,53.63,40.76,28.89,28.01,27.62,27.39,22.13.
HRMS(ESI):C19H31F5N2O6H(M+H+)calc.for:479.21856；found:479.21666.
实施例4：含氟氨基酸衍生物4b的制备：
将含氟氨基酸衍生物前体3b(0.478g，1mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)，随后在室温下滴加三氟乙酸(TFA，2mL)。滴加完毕后，室温下搅拌，并用TLC监测直到脱保护完全，在低压下除去所有溶剂。将残余物溶于少量甲醇(0.5mL)或者DMF(0.5mL)后，加入冷的乙醚沉降得到最终含氟氨基酸衍生物4b(0.296g，0.92mmol),收率为92％，纯度为99％，白色固体。
1H-NMR(D2O,400MHz):δ＝0.65-0.77(m,4H),1.11-1.20(m,2H),2.36(t,2H,J＝4.0Hz),3.25(t,2H,J＝6.0Hz),3.71(q,2H,J＝8.0Hz).
13C-NMR(D2O,100MHz):δ＝170.87,155.70,52.08,39.40,28.65,27.47,20.51.
HRMS(ESI):C10H15F5N2O4H(M+H+)calc.for:323.10751；found:323.10480.
实施例5：含氟氨基酸衍生物前体3c的制备
向反应瓶中加入相应的含氟醇类底物1c(0.40g，2.0mmol)后加入无水DMF(3mL)，再加入DSC(0.613g，1.2当量)和吡啶(0.16mL，1.0当量)。将混合物在40℃下加热反应15h，并通过TLC监测直到醇完全反应。将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸(0.604g，2.0mmol)，保持温度低于30℃。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用TLC监测直到原料完全。向反应混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。将两个有机层合并，依次用1mol/L的盐酸，水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机溶液，用快速柱层析的方法得到含氟氨基酸衍生物前体3c(0.918g，1.74mmol)，收率为87％，纯度为99％，为油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.31(s,9H),1.33(s,9H),1.38-1.65(m,8H),3.08(dd,2H,J＝6.0Hz),4.03(m,1H),4.45(dd,2H,J＝12.0Hz),5.20(m,1H),5.76(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ＝171.86,155.48,154.53,81.57,79.37,60.24,60.15,59.88,53.63,40.76,28.89,28.01,27.62,27.39,22.13.
HRMS(ESI):C20H31F7N2O6H(M+H+)calc.for:529.21093；found:529.21350.
实施例6：含氟氨基酸衍生物4c的制备
将含氟氨基酸衍生物前体3c(0.528g，1.0mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)，随后在室温下滴加三氟乙酸(TFA，2mL)。滴加完毕后，室温下搅拌，并用TLC监测直到脱保护完全，在低压下除去所有溶剂。将残余物溶于少量甲醇(0.5mL)或者DMF(0.5mL)后，加入冷的乙醚沉降得到最终含氟氨基酸衍生物4c(0.357g，0.96mmol),收率为96％，纯度为99％，白色固体。
1H-NMR(D2O,400MHz):δ＝0.81-0.94(m,4H),1.33(m,2H),2.52(t,2H,J＝8.0Hz),3.42(m,2H),3.71(t,2H,J＝12.0Hz).
13C-NMR(D2O,100MHz):δ＝171.47,155.92,51.77,39.43,28.89,27.12,20.76.
HRMS(ESI):C11H15F7N2O4H(M+H+)calc.for:373.09213；found:373.09475.
实施例7：含氟氨基酸衍生物前体3d的制备
向反应瓶中加入相应的含氟醇类底物1d(0.528g，2.0mmol)后加入无水DMF(3mL)，再加入DSC(0.613g，1.2当量)和吡啶(0.16mL，1.0当量)。将混合物在40℃下加热反应15h，并通过TLC监测直到醇完全反应。将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸(0.604g，2.0mmol)，保持温度低于30℃。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用TLC监测直到原料完全。向反应混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。将两个有机层合并，依次用1mol/L的盐酸，水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机溶液，用快速柱层析的方法得到含氟氨基酸衍生物前体3d(1.08g，1.82mmol)，收率为91％，纯度为99％，为油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.37(s,9H),1.39(s,9H),1.31-1.56(m,6H),2.27(m,2H),3.11(m,2H),4.03(m,1H),4.30(m,2H),5.17(m,1H),5.24(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ＝171.87,155.88,154.53,81.67,79.48,56.42,53.64,40.56,28.89,28.01,27.74,22.23.
HRMS(ESI):C22H33F9N2O6H(M+H+)calc.for:593.22736；found:593.22556.
实施例8：含氟氨基酸衍生物4d的制备
将含氟氨基酸衍生物前体3d(0.592g，1.0mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)，随后在室温下滴加三氟乙酸(TFA，2mL)。滴加完毕后，室温下搅拌，并用TLC监测直到脱保护完全，在低压下除去所有溶剂。将残余物溶于少量甲醇(0.5mL)或者DMF(0.5mL)后，加入冷的乙醚沉降得到最终含氟氨基酸衍生物4d(0.418g，0.96mmol),收率为96％，纯度为99％，白色固体。
1H-NMR(D2O,400MHz):δ＝0.60-0.73(m,4H),1.11(m,2H),1.63(m,2H),2.29(t,2H,J＝6.0Hz),3.20(m,1H),3.50(t,2H,J＝8.0Hz).
13C-NMR(D2O,100MHz):δ＝171.46,157.06,56.67,51.77,39.46,28.67,27.10,20.81.
HRMS(ESI):C13H17F9N2O4H(M+H+)calc.for:437.10517；found:437.10392.
实施例9：含氟氨基酸衍生物前体3e的制备
向反应瓶中加入相应的含氟醇类底物1e(0.728g，2.0mmol)后加入无水DMF(3mL)，再加入DSC(0.613g，1.2当量)和吡啶(0.16mL，1.0当量)。将混合物在40℃下加热反应15h，并通过TLC监测直到醇完全反应。将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸(0.604g，2.0mmol)，保持温度低于30℃。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用TLC监测直到原料完全。向反应混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。将两个有机层合并，依次用1mol/L的盐酸，水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机溶液，用快速柱层析的方法得到含氟氨基酸衍生物前体3e(0.598g，1.86mmol)，收率为93％，纯度为99％，为油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.26(s,9H),1.28(s,9H),1.38(m,6H),2.24-2.35(m,2H),3.00(m,2H),3.98(m,1H),4.18(m,2H),5.28(m,1H),5.58(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ＝171.88,155.91,155.50,81.66,79.48,56.44,53.64,40.55,32.41,30.96,30.74,30.53,29.12,28.04,27.70,22.23.
HRMS(ESI):C24H33F13N2O6H(M+H+)calc.for:693.21421；found:693.21923.
实施例10：含氟氨基酸衍生物4e的制备
将含氟氨基酸衍生物前体3e(0.692g，1.0mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)，随后在室温下滴加三氟乙酸(TFA，2mL)。滴加完毕后，室温下搅拌，并用TLC监测直到脱保护完全，在低压下除去所有溶剂。将残余物溶于少量甲醇(0.5mL)或者DMF(0.5mL)后，加入冷的乙醚沉降得到最终含氟氨基酸衍生物4e(0.509g，0.95mmol),收率为95％，纯度为99％，白色固体。
1H-NMR(D2O,400MHz):δ＝0.36-0.45(m,4H),0.85-0.92(m,2H),1.36(m,2H),2.05(m,2H),2.96(m,1H),3.26(m,2H).
13C-NMR(D2O,100MHz):δ＝170.69,156.87,56.33,51.78,39.08,28.41,27.11,20.46.
HRMS(ESI):C15H17F13N2O4H(M+H+)calc.for:537.10134；found:537.10293.
实施例11：含氟氨基酸衍生物前体3f的制备
向反应瓶中加入相应的含氟醇类底物1f(0.392g，2.0mmol)后加入无水DMF(3mL)，再加入DSC(0.613g，1.2当量)和吡啶(0.16mL，1.0当量)。将混合物在40℃下加热反应15h，并通过TLC监测直到醇完全反应。将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸(0.604g，2.0mmol)，保持温度低于30℃。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用TLC监测直到原料完全。向反应混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。将两个有机层合并，依次用1mol/L的盐酸，水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机溶液，用快速柱层析的方法得到含氟氨基酸衍生物前体3f(0.922g，1.76mmol)，收率为88％，纯度为99％，为油状物。
图1.实施例11中含氟氨基酸衍生物前体3f的核磁氢谱图。图2.实施例11中含氟氨基酸衍生物前体3f的核磁碳谱图。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.27(s,9H),1.29(s,9H),1.35-1.60(m,6H),1.97(dd,2H,J＝4.0Hz),3.01(m,3H),4.03(m,2H),5.21(m,1H),5.47(m,1H).
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ＝171.80,155.95,155.44,81.41,79.22,60.50,53.67,40.40,32.12,27.95,27.58,22.19.
HRMS(ESI):C21H34F6N2O6H(M+H+)calc.for:525.23211；found:525.23850.
实施例12：含氟氨基酸衍生物4f的制备
将含氟氨基酸衍生物前体3f(0.524g，1.0mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)，随后在室温下滴加三氟乙酸(TFA，2mL)。滴加完毕后，室温下搅拌，并用TLC监测直到脱保护完全，在低压下除去所有溶剂。将残余物溶于少量甲醇(0.5mL)或者DMF(0.5mL)后，加入冷的乙醚沉降得到最终含氟氨基酸衍生物4f(0.342g，0.93mmol),收率为93％，纯度为99％，白色固体。
图3.实施例12中含氟氨基酸衍生物4f的核磁氢谱图。图4.实施例12中含氟氨基酸衍生物4f的核磁碳谱图。图5.实施例12中含氟氨基酸衍生物4f的高分辨质谱图。
1H-NMR(D2O,400MHz):δ＝1.35-1.48(m,4H),1.78(m,2H),2.09(m,2H),3.03(t,2H,J＝6.0Hz),3.95 03(t,2H,J＝8.0Hz),4.10(m,2H).
13C-NMR(D2O,100MHz):δ＝172.17,158.22,66.97,52.82,39.78,29.35,28.31,22.81,21.38,16.91.
HRMS(ESI):C12H18F6N2O4H(M+H+)calc.for:369.12261；found:369.12345.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)含氟赖氨酸衍生物前体的合成
将含氟醇类化合物ROH和N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC在碱作用下，在30-50℃的温度下，在溶剂中反应10-20h，反应结束后，将混合物冷却至室温，加入Boc-t-Bu-赖氨酸，继续室温下搅拌反应10-20h，反应结束后后处理得到含氟赖氨酸衍生物前体
(2)含氟赖氨酸衍生物的合成
将含氟赖氨酸衍生物前体在TFA的CH2Cl2溶液中进行Boc和t-Bu的脱保护，在完全脱保护后，减压旋蒸下除去溶剂，将残余物纯化得到含氟非天然赖氨酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH为含氟伯醇类化合物。
3.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH为脂肪族含氟伯醇类化合物。
4.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH选自 中任一种。
5.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(1)中，碱为吡啶，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺DMF。
6.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(1)中，含氟醇类化合物ROH、N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC、碱和Boc-t-Bu-赖氨酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.95～1.05):(0.95～1.05)。
7.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(1)中，后处理包括依次萃取、有机相干燥、浓缩和柱层析纯化的步骤。
8.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(2)中，TFA的CH2Cl2溶液中，TFA和CH2Cl2的体积比为1:2～2:1。
9.根据权利要求1所述的通用合成方法，其特征在于，步骤(2)中，纯化采用混合溶剂重结晶法，混合溶剂中的良溶剂为甲醇或N，N-二甲基甲酰胺DMF，不良溶剂为乙醚。
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