CN105646286A - 含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：用三氟化硼为络合剂，对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护；加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护；然后用碱液除去硼络合物；利用Fmoc-OSU（9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯）对alpha-氨基进行保护，得到所需产品。本发明的工艺避免了传统工艺中硫化钠脱铜时产生刺激性有毒气体，解决了安全环保问题；同时解决了因8-羟基喹啉价格高而造成的原料成本偏高的问题<b>。</b>采用本发明的工艺，可以比传统工艺降低成本15%。
Description
技术领域
本发明涉及多肽衍生物的合成领域，具体涉及一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）的合成工艺。
背景技术
赖氨酸是最常见的氨基酸之一，侧链含有一个氨基，因此是一种碱性氨基酸。侧链氨基具有较强的反应活性，因此在多肽合成中需要进行保护。Fmoc-L-Lys(Boc)-OH是一种常用的双保护赖氨酸，侧链氨基保护基则常用Boc。
该产品传统的制备工艺是利用Cu+2或9-BBN为络合试剂对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护，然后加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护，最后用硫化钠或者8-羟基喹啉等脱铜试剂除去铜或用三氟过氧乙酸等氧化剂除去9-BBN，再利用Fmoc-OSU对alpha-氨基进行保护，得到所需产品。传统工艺脱铜试剂硫化钠或者8-羟基喹啉，硫化钠脱铜时会产生刺激性有毒气体，给安全环保造成较大压力。而8-羟基喹啉价格高，提高了原料成本。
发明内容
为了克服现有技术的上述技术缺点，本发明的目的是提供一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）的新型合成工艺。本发明的工艺将避免硫化钠脱铜时产生刺激性有毒气体，解决安全环保问题；同时解决因8-羟基喹啉价格高而造成的原料成本偏高的问题。
完成上述发明任务的技术方案是，一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
用三氟化硼为络合剂，对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护；
加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护；
然后用碱液除去硼络合物；
利用Fmoc-OSU（9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯）对alpha-氨基进行保护，得到所需产品。
更具体和更优化地说，本发明的合成方法是：
⑴.将赖氨酸分散于四氢呋喃中；
⑵.冰浴搅拌下加入甲醇钠；
⑶.自然升温至室温搅拌1小时；
⑷.加入50%的三氟化硼四氢呋喃溶液；
⑸.缓慢升温至50度；
⑹.搅拌5小时至体系澄清；
⑺.加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液；
⑻.30%液碱控制pH为8左右至反应完全;
⑼.加入液碱；
⑽.冰浴搅拌半小时；
⑾.减压回收四氢呋喃，大量白色固体析出；
⑿.离心得中间体H-Lys(Boc)-OH湿品。
以上步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是：1:5-1:1；最佳比例是1:2.05
以上步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:0.8-1:1.5；最佳比例是1:1.05
以上步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:0.9-1:2；最佳比例是1:1.5
以上步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:0.9-1:5；最佳比例是1:1.2
以上步骤⑼中，赖氨酸与30%液碱的重量比是：4:1-6:1；最佳比例是5.5:1；所述的液碱可以采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优先氢氧化钠。
进一步优化，可以增加以下步骤：
.所得的H-Lys(Boc)-OH湿品中加水和乙酸乙酯；搅匀后用液碱调节pH至9；
.分批投入Fmoc-osu（9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯）至反应完全，反应过程用液碱控制pH9-10；
.反应结束后用工业盐酸调pH至3；
.分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加饱和食盐水洗涤；
.无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶；
.加入甲叔醚打浆2小时；
.抽滤，固体晾干得HPLC分析产品含量大于99.5%。
以上步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:2-1:5；最佳比例是1:3.42；
以上步骤中的液碱，可以采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优先碳酸钾。；
以上步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:0.8-1:1.5；最佳比例是1:1.1；
以上步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:15-1:25；最佳比例是1:18。
本发明的工艺避免了传统工艺中硫化钠脱铜时产生刺激性有毒气体，解决了安全环保问题；同时解决了因8-羟基喹啉价格高而造成的原料成本偏高的问题。采用本发明的工艺，可以比传统工艺降低成本15%。
附图说明
图1是本发明的合成工艺图。
具体实施办法
下面结合实例对本发明作进一步的说明，其目的仅在于更好的理解本发明的内容而非限制本发明的保护内容。
实施例1，含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）的合成工艺。参照图1。
⑴.将146克赖氨酸分散于300毫升四氢呋喃中；⑵.冰浴搅拌下加入甲醇钠57克；⑶.自然升温至室温搅拌1小时。⑷.加入50%的三氟化硼四氢呋喃溶液203克；⑸.缓慢升温至50度；⑹.搅拌5小时至体系澄清。⑺.加入二碳酸二叔丁酯262克的四氢呋喃溶液；⑻.液碱控制pH为8左右至反应完全。⑼.加入液碱20毫升;⑽.冰浴搅拌半小时。⑾.减压回收四氢呋喃，大量白色固体析出;⑿.离心得中间体H-Lys(Boc)-OH湿品。
实施例2，
.将实施例1中所得H-Lys(Boc)-OH湿品中加水800克，乙酸乙酯800克，搅匀后用液碱调节pH至9。.分批投入Fmoc-osu约350克至反应完全，反应过程用液碱控制pH9-10。.反应结束后用工业盐酸调pH至3；.分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加饱和食盐水洗涤；.无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶；.加入4.3KG甲叔醚打浆2小时，抽滤，固体晾干得202克。HPLC分析产品含量大于99.5%。.抽滤，固体晾干得HPLC分析产品含量大于99.5%。
实施例3，与实施例1、2基本相同，但有以下改变：
步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是：1:5；
步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:0.8；
步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:0.9；
步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:0.9；
步骤⑼中，赖氨酸与30%液碱的重量比是：4:1；所述的液碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
实施例4，与实施例1、2基本相同，但有以下改变：
步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是：1:1；
步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:1.5；
步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:2；
步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:5；
实施例5，与实施例1、2基本相同，但有以下改变：
步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是1:2.05；
步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:1.05；
步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:1.5；
步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:1.2；
步骤⑼中，赖氨酸与30%液碱的重量比是：5.5:1；所述的液碱采用氢氧化钠。
实施例6，与实施例1、2基本相同，但有以下改变：
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:2；
步骤中的液碱，采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:0.8；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:15。
实施例7，与实施例1、2基本相同，但有以下改变：
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:5；
步骤中的液碱，采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:1.5；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:25。
实施例8，与实施例1、2基本相同，但有以下改变：
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:3.42；
步骤中的液碱采用氢氧化钾；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:1.1；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:18。
Claims (7)
1.一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
用三氟化硼为络合剂，对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护；
加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护；
然后用碱液除去硼络合物；
利用9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯对alpha-氨基进行保护，得到所需产品。
2.根据权利要求1所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
⑴.将赖氨酸分散于四氢呋喃中；
⑵.冰浴搅拌下加入甲醇钠；
⑶.自然升温至室温搅拌1小时；
⑷.加入50%的三氟化硼四氢呋喃溶液；
⑸.缓慢升温至50度；
⑹.搅拌5小时至体系澄清；
⑺.加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液；
⑻.液碱控制pH为8左右至反应完全；
⑼.加入液碱；
⑽.冰浴搅拌半小时；
⑾.减压回收四氢呋喃，大量白色固体析出；
⑿.离心得中间体H-Lys(Boc)-OH湿品。
3.根据权利要求1所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，
以上步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是：1:5-1:1；
以上步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:0.8-1:1.5；
以上步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:0.9-1:2；
以上步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:0.9-1:5；
以上步骤⑼中，赖氨酸与30%液碱的重量比是：4:1-6:1；所述的液碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求3所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，
以上步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是1:2.05；
以上步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:1.05；
以上步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:1.5；
以上步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:1.2；
以上步骤⑼中，赖氨酸与30%液碱的重量比是：5.5:1；所述的液碱采用氢氧化钠。
5.根据权利要求2-4之一所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，增加有以下步骤：
.所得的H-Lys(Boc)-OH湿品中加水和乙酸乙酯；搅匀后用液碱调节pH至9；
.分批投入9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯至反应完全，反应过程用液碱控制pH9-10；
.反应结束后用工业盐酸调pH至3；
.分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加饱和食盐水洗涤；
.无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶；
.加入甲叔醚打浆2小时；
.抽滤，固体晾干得HPLC分析产品含量大于99.5%。
6.根据权利要求5所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:2-1:5；
步骤中的液碱，采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:0.8-1:1.5；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:15-1:25。
7.根据权利要求6所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:3.42；
步骤中的液碱采用氢氧化钾；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:1.1；
步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:18。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108997168A (zh) * | 2018-07-14 | 2018-12-14 | 上海应用技术大学 | 一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法 |
| CN112694420A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种n2-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 |
| CN114805477A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-07-29 | 武汉桀升生物科技有限公司 | L-赖氨酰-l-酪氨酸合成方法 |
| CN116082191A (zh) * | 2023-01-16 | 2023-05-09 | 安徽盈科生物科技有限公司 | 一种N(e)-Boc-L-赖氨酸的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102120756A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-07-13 | 南开大学 | 基于紫杉醇的小分子水凝胶-纳米球传输体系及其制备方法 |
-
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102120756A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-07-13 | 南开大学 | 基于紫杉醇的小分子水凝胶-纳米球传输体系及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| YINAN ZHAO ET AL.: "Tri-peptide cationic lipids for gene delivery", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B: MATERIALS FOR BIOLOGY AND MEDICINE》 * |
| 刘美艳等: "Nα-9-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸的合成研究", 《精细化工中间体》 * |
| 深宗旋等: "含生物素的赖氨酸衍生物的合成", 《合成化学》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108997168A (zh) * | 2018-07-14 | 2018-12-14 | 上海应用技术大学 | 一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法 |
| CN108997168B (zh) * | 2018-07-14 | 2021-09-28 | 上海应用技术大学 | 一种含氟非天然赖氨酸衍生物的通用合成方法 |
| CN112694420A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种n2-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 |
| CN112694420B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-05-17 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种n2-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 |
| CN114805477A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-07-29 | 武汉桀升生物科技有限公司 | L-赖氨酰-l-酪氨酸合成方法 |
| CN114805477B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-07-18 | 武汉桀升生物科技有限公司 | L-赖氨酰-l-酪氨酸合成方法 |
| CN116082191A (zh) * | 2023-01-16 | 2023-05-09 | 安徽盈科生物科技有限公司 | 一种N(e)-Boc-L-赖氨酸的合成方法 |
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