CN112694420B - 一种n2-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种n2-(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种N2‑(叔丁氧基羰基)‑L‑赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：在碳酸钠和碳酸氢钠溶液的缓冲体系下，赖氨酸甲酯盐酸盐中的N2氨基选择性地被游离出来与BOC酸酐反应，得到N2氨基Boc保护的赖氨酸甲酯。本发明提供的N2‑(叔丁氧基羰基)‑L‑赖氨酸甲酯制备方法利用赖氨酸的两个氨基N2和N6的电离常数的不同，在适当的缓冲体系下，赖氨酸甲酯盐酸盐中的N2氨基选择性地游离出来与BOC酸酐反应，高选择性地得到N2氨基BOC保护的赖氨酸甲酯；大大缩短了反应路线，提高了反应效率，也避免产生大量的含铜离子废水。

Description

一种N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
Boc-赖氨酸化桦木酮酸(简称Boc-Lys-BOA)(化学结构如式Ⅰ所示)对体外培养的人前列腺癌细胞(LNCaP、PC-3、DU-145)及雄性裸鼠体内肿瘤表现出明显的生长抑制效果(B. B.Saxena et al./Bioorg.Med.Chem.14(2006)6349–6358)，具有较好的抗前列腺肿瘤药物开发前景。
Figure BDA0002867224640000011
N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯是合成Boc-赖氨酸化桦木酮酸的关键化学中间体。 N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯的合成方法是先用二价铜离子为络合试剂与赖氨酸N2-氨基和羧基形成稳定的配合物，然后用保护试剂对N6-氨基进行选择性保护，最后用脱铜试剂对铜配合物进行解离，得到N6-氨基被保护的赖氨酸，再用Boc酸酐对N2-氨基进行保护，对羧基进行酯化，最后脱去N6-氨基上的保护基得到目标产物(Journal of ChemicalResearch,2015,vol. 39,#6,p.336-339)。
N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯的合成路线如下：
Figure BDA0002867224640000021
赖氨酸的络合剂还有三氟化硼(CN105646286A)或9-BBN(王丹,et al.正交保护赖氨酸的制备[J].中国医药工业杂志,2006(10):16-17.)。
N6-氨基的保护基有苄氧基羰基(简称Cbz)(US2015/80551,2015,A1)，9-芴甲氧羰基 (简称Fmoc)(CN106986912A)，丙烯氧基羰基(简称Alloc)(Dessolin,Michele,Tetrahedron Letters,1995,vol.36,#32,p.5741-5744)和叔丁基二甲基硅氧基)羰基(简称TBS)(Sakaitani, Masahiro，Journal of Organic Chemistry,1990,vol.55,#3,p.870-876)。
铜配合物的解离试剂有硫化氢、氯化氢、EDTA、四氢噻唑-2-硫酮(高兴明等，四氢噻唑-2-硫酮用于赖氨酸侧链选择性保护反应[J].化学学报,2007,65(016):1654-1656)等。硫化氢法的缺点是硫化氢有毒且气味难闻，分解的副产物硫化铜成胶体状态，难以除去。氯化氢法分解操作复杂。EDTA法分解速度慢，且分解不够彻底。
以上N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯合成方法存在的问题是合成步骤长，工艺复杂，总收率低，不适合工业化生产，另外该合成方法会产生大量难处理的含铜离子废水废渣，不利于环境保护。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种合成步骤短、效率高、对环境友好的N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法，包括如下步骤：
在碳酸钠和碳酸氢钠溶液的缓冲体系下，赖氨酸甲酯盐酸盐中的N2氨基选择性地被游离出来与BOC酸酐反应，得到N2氨基Boc保护的赖氨酸甲酯。
优选的，所述缓冲体系中的碳酸钠浓度为0.01～0.1mol/L，碳酸氢钠的浓度为0.5～1.0 mol/L；进一步的，所述缓冲体系中的碳酸钠浓度为0.01～0.03mol/L，碳酸氢钠的浓度为0.7～ 0.9mol/L。
优选的，所述缓冲体系的pH范围为9～11。
优选的，所述Boc酸酐的摩尔量与赖氨酸甲酯盐酸盐摩尔量之比为1.0～2.0∶1；进一步的，所述Boc酸酐的摩尔量与赖氨酸甲酯盐酸盐摩尔量之比为1.0～1.2∶1；进一步的，所述 Boc酸酐的摩尔量与赖氨酸甲酯盐酸盐摩尔量之比为1.0～1.1∶1。Boc酸酐不足，起始原料赖氨酸甲酯反应不完全难以除去，Boc酸酐过量易生成N2和N6双Boc保护的氨基酸，但是可以用低极性溶剂除去。
优选的，所述反应温度为0～40℃；进一步的，所述反应温度为15～25℃。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法利用赖氨酸的两个氨基N2和N6的电离常数的不同，(赖氨酸的两个氨基N2和N6的电离常数分别为9.0和10.5)，在适当的缓冲体系下，赖氨酸甲酯盐酸盐中的N2氨基选择性地游离出来与BOC酸酐反应，高选择性地得到N2氨基BOC保护的赖氨酸甲酯；大大缩短了反应路线，提高了反应效率，也避免产生大量的含铜离子废水。
附图说明
图1为本发明具体实施方式制备得到的N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
在2000mL的四口烧瓶碳酸氢钠58.8g(0.7mol)，碳酸钠1.06g(0.01mol)，去离子水1000mL，搅拌至固体溶清，搅拌下加入L-赖氨酸甲酯盐酸盐25.6g(0.11mol)和甲醇154mL，室温下(20～25℃)搅拌30分钟，缓慢滴加含有24.0g(0.11mol)Boc酸酐的甲醇溶液220mL，约1小时滴完，滴加完毕，保温搅拌反应8h，减压浓缩蒸出甲醇，用乙酸乙酯(300mL*2) 萃取，合并有机相，减压浓缩至液滴滴出，得到浅黄色粘稠的油状物粗品，用甲基叔丁基醚打浆，浓缩，得到浅黄色泡沫状固体产品23g，纯度98.5％，收率70.4％。产物的氢谱如图1 所示。
实施例2：
在2000mL的四口烧瓶碳酸氢钠67.2g(0.8mol)，碳酸钠2.12g(0.02mol)，去离子水1000mL，搅拌至固体溶清，搅拌下加入L-赖氨酸甲酯盐酸盐25.6g(0.11mol)和甲醇154mL，室温下(20～25℃)搅拌30分钟，缓慢滴加含有24.0g(0.11mol)Boc酸酐的甲醇(220mL) 溶液，约1小时滴完，滴加完毕，保温搅拌反应8h，减压浓缩蒸出甲醇，用乙酸乙酯(300mL *2)萃取，合并有机相，减压浓缩至液滴滴出，得到浅黄色粘稠的油状物粗品，用甲基叔丁基醚打浆，浓缩，得到浅黄色泡沫状固体产品24.9g，纯度98.9％，收率76.2％。
实施例3：
在2000mL的四口烧瓶碳酸氢钠75.6g(0.9mol)，碳酸钠3.18g(0.03mol)，去离子水1000mL，搅拌至固体溶清，搅拌下加入L-赖氨酸甲酯盐酸盐25.6g(0.11mol)和甲醇154mL，室温下(20～25℃)搅拌30分钟，缓慢滴加含有28.2g(0.12mol)Boc酸酐的甲醇溶液220mL，约1小时滴完，滴加完毕，保温搅拌反应8h，减压浓缩蒸出甲醇，用乙酸乙酯(300mL*2) 萃取，合并有机相，减压浓缩至液滴滴出，得到浅黄色粘稠的油状物粗品，用甲基叔丁基醚打浆，浓缩，得到浅黄色泡沫状固体产品24.5g，纯度98.3％，收率75.1％。
实施例4：
在2000mL的四口烧瓶碳酸氢钠67.2g(0.8mol)，碳酸钠2.12g(0.02mol)，去离子水1000mL，搅拌至固体溶清，搅拌下加入L-赖氨酸甲酯盐酸盐25.6g(0.11mol)和甲醇154mL，室温下(20～25℃)搅拌30分钟，缓慢滴加含有24.0g(0.11mol)Boc酸酐的甲醇溶液220mL，约1小时滴完，滴加完毕，保温搅拌反应8h，减压浓缩蒸出甲醇，用乙酸乙酯(300mL*2) 萃取，合并有机相，减压浓缩至液滴滴出，得到浅黄色粘稠的油状物粗品，用甲基叔丁基醚打浆，浓缩，得到浅黄色泡沫状固体产品25.2g，纯度98.8％，收率76.9％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法，其特征在于包括如下步骤：
在碳酸钠和碳酸氢钠溶液的缓冲体系下，赖氨酸甲酯盐酸盐中的N2氨基选择性地被游离出来与BOC酸酐反应，得到N2氨基Boc保护的赖氨酸甲酯；
所述缓冲体系中的碳酸钠浓度为0.01～0.1mol/L，碳酸氢钠的浓度为0.5～1.0mol/L；
所述Boc酸酐的摩尔量与赖氨酸甲酯盐酸盐摩尔量之比为1.0～1.2：1。
2.如权利要求1所述的N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法，其特征在于，所述缓冲体系中的碳酸钠浓度为0.01～0.03mol/L，碳酸氢钠的浓度为0.7～0.9mol/L。
3.如权利要求1所述的N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法，其特征在于，所述Boc酸酐的摩尔量与赖氨酸甲酯盐酸盐摩尔量之比为1.0～1.1：1。
4.如权利要求1～3任一项所述的N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法，其特征在于，所述反应温度为0～40℃。
5.如权利要求4所述的N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法，其特征在于，所述反应温度为15～25℃。
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