CN109956880B - 含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物和其胺的酸盐、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了多氟烷基长链非天然手性氨基酸、制备方法及其用途。具体而言，本发明提供一种含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物(I)和其胺的酸盐；可用作氨基酸手性基元融合到多肽及蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程。相对于天然手性氨基酸，制备的多氟烷基长链非天然手性氨基酸脂溶性高，生物相容性更好；制备的多氟烷基长链非天然手性氨基酸由于含有多氟官能团，引入多肽或蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程。

Description

含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物和其胺的酸 盐、制备方法及用途
技术领域
本发明属于化学生物学非天然手性氨基酸合成技术领域，尤其涉及一种含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸和其胺的酸盐、制备方法及用途。
背景技术
氨基酸是构建多肽、蛋白质及相关药物的基本结构单元。化学生物学家已经发展了近百种具有不同生理功能的可编码非天然手性氨基酸[(a)L.Wang,P.G.Schultz,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,34；(b)李劼，王杰，陈鹏，Acta Chim.Sin.2012,70,1439；(c)黄雨佳，王永，胡利明，秦学文，刘涛，Sci.Sin.Chem.2018,48,1394.]。将非天然手性氨基酸引入到一个生物活性肽或蛋白质中，可以设计合成全新的大分子生物活性物质；也可以将非天然手性氨基酸引入到多肽或蛋白质或中，通过定点修饰来研究生物学活性。
已发现的天然氨基酸都不含氟原子，因此将含氟烷基引入氨基酸，可以构建含氟多肽或蛋白质。利用化合物19F核磁共振(NMR及MRI)灵敏度高、特征峰简单、谱阈值宽的特性，可对生物大分子进行动态监测和分析生化反应过程。文献中报道的含氟氨基酸[(a)Kukhar,V.P.；Soloshonok,V.A.Fluorine Containing Amino Acids:Synthesis andProperties,Wiley,New York,1995；(b)Qiu,X.-L.；Meng,W.-D.；Qing,F.-L.Tetrahedron2004,60,6711；(c)Qiu,X.-L.；Qing,F.-L.Eur.J.Org.Chem.2011,3261.]，大多都是将氟原子或简单的氟烷基(例如三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基等)引入氨基酸。因此发展新的非天然多氟烷基长链手性氨基酸，经过基因编码技术引入多肽或蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程，具有非常重要的理论意义和潜在应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸和其胺的酸盐、制备方法和用途。
本发明的第一个技术方案是含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物，具有如下化学结构(I)：
Figure BDA0002010112250000011
其中：X为CH2、NH、O、S、Se；
Y是NH2、CH、CH2、O；
Rf为C1～C8多氟烷基链或CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
本发明的第二个技术方案是含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物的制备方法，用氨基和羧基被保护的天然L-丝氨酸为手性起始物，与多氟烷基醇或多氟烷基胺，在有机溶剂中经过Mitsunobu反应制得(Ia)：
Figure BDA0002010112250000021
其中：X为NH、O；Y为CH、CH2、O；
Rf为C1～C8多氟烷基链或CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
本发明的第三个技术方案是含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物的制备方法，用氨基和羧基被保护的天然L-赖氨酸为手性起始物，与多氟烷基醇，在有机溶剂中经过Mitsunobu反应制得(Ib)：
Figure BDA0002010112250000022
其中：Rf为C1～C8多氟烷基链或CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
所述Mitsunobu反应试剂由选自三苯基膦、三环己基膦、三丁基膦或三甲基膦的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯、1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺、偶氮二异丁腈或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮的第二试剂组成。优选地由三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯组成。
所述Mitsunobu反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二乙醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或1,4-二氧六环。优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
本发明的第四个技术方案是含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物的制备方法，用氨基或羧基被保护的L-半胱氨酸和L-硒代半胱氨酸为手性起始物，与多氟烷基醇磺酸酯，在有机溶剂中经过亲核取代反应制得(Ic和Id)：
Figure BDA0002010112250000031
其中：Y为CH、CH2、O；
Rf为C1～C8多氟烷基链或CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
所述亲核取代反应多氟烷基醇磺酸酯中磺酸根为甲磺酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或对硝基苯磺酸酯；所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾。
所述亲核取代反应溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或二乙醇二甲醚。
在本发明中，所述式(I)所示的多氟烷基长链的非天然手性氨基酸，最优选为下结构的一种：
Figure BDA0002010112250000032
本发明的第五个技术方案是多氟烷基长链非天然手续氨基酸化合物的胺的酸盐，与盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、顺丁烯二酸或反丁烯二酸组成相应的酸盐。
本发明的第六个技术方案是多氟烷基长链非天然手续氨基酸化合物及其胺之酸盐的用途，作为氨基酸基元融合到多肽及蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程。
有益效果
1.制备的多氟烷基长链非天然手性氨基酸是一类全新的手性氨基酸化合物；
2.相对于天然手性氨基酸，制备的多氟烷基长链非天然手性氨基酸脂溶性高，生物相容性更好；
3.制备的多氟烷基长链非天然手性氨基酸由于含有多氟官能团，引入多肽或蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程。
附图说明
图1是化合物12的19F376MHz核磁成像图。
图2是化合物15的)19F376MHz核磁成像图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：O-(六氟异戊基)-L-丝氨酸(化合物1)
Figure BDA0002010112250000041
在氮气保护下，将Cbz氨基及Bn羧基保护的L-丝氨酸(922.2mg,2.8mmol)、六氟异戊醇(823.6mg,4.2mmol)、三苯基膦(2.57g,9.8mmol)和无水四氢呋喃(25mL)加入反应瓶中，冷却降温至0℃。将含有偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.98g,9.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液慢慢滴加入反应瓶，滴加过程保持温度在5℃以下，反应混合物由无色逐渐变为淡黄色。滴加完毕，逐渐升温至20℃并同时搅拌反应4小时。薄层硅胶色谱(TLC)监测，L-丝氨酸原料完全消失，产生一新化合物斑点。薄膜旋蒸脱除溶剂后，向反应混合物中加入60mL乙酸乙酯和30mL水，并转移至分液漏斗，得到有机相，20mL饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥，脱除溶剂得到粗产物，经快速硅胶柱层析分离，得到1.17克无水粘稠中间体。将该化合物溶解于50mL甲醇中，加入Pd/C(140mg,10％)，连接氢气球，室温反应4小时，薄层硅胶色谱(TLC)监测表明含有保护基的中间体完全消失。经硅藻土过滤后，薄膜旋蒸脱除溶剂，得到浅灰色固体(634mg,收率80％)。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ(ppm):1.35-1.42(m,2H),3.35-3.52(m,4H),3.68(t,1H),5.48-5.52(m,1H)。
实施例2：O-[2-(九氟叔丁氧)乙基]-L-丝氨酸(化合物2)
Figure BDA0002010112250000051
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-丝氨酸与2-九氟叔丁氧基乙醇为原料，以三环己基膦和偶氮二甲酸二叔丁酯为试剂，在2-甲基四氢呋喃溶剂中反应，得到无色粘稠液(689mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ(ppm):3.28-3.33(m,1H),3.50-3.60(m,5H),3.62-3.70(m,1H)。
实施例3：O-{2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧]乙基}-L-丝氨酸(化合物3)
Figure BDA0002010112250000052
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-丝氨酸与2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧]乙醇为原料，以三丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯为试剂，在乙醚溶剂中反应，得到土灰色固体(1.60g,收率62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.27-3.32(m,1H),3.51-3.58(m,5H),3.65-3.70(m,1H),3.80(s,8H)。
实施例4：N-(六氟异戊氨基)-L-丙氨酸(化合物4)
Figure BDA0002010112250000053
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-丝氨酸与六氟异戊胺为原料，以三甲基膦和偶氮二甲酸二甲酯为试剂，在二乙醇二甲醚溶剂中反应，得到浅灰色固体(616mg,收率78％)。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ(ppm):1.37-1.43(m,2H),2.55(t,2H),3.00-3.17(m,2H),3.48(dd,1H),5.60-5.65(m,1H)。
实施例5：N-[2-(九氟叔丁氧)乙氨基]-L-丙氨酸(化合物5)
Figure BDA0002010112250000061
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-丝氨酸与2-九氟叔丁氧基乙胺为原料，以三苯基膦和偶氮二甲酸二苄酯为试剂，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中反应，得到浅灰色粘稠液(574mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,CD3CD),δ(ppm):2.75(t,2H),3.00-3.18(m,2H),3.45-3.55(m,3H),12.00(s,1H)。
实施例6：N-{2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧]乙氨基}-L-丙氨酸(化合物6)
Figure BDA0002010112250000062
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-丝氨酸与2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧]乙胺为原料，以三环己基膦和偶氮二甲酸二对氯苄酯为试剂，在二甲亚砜溶剂中反应，得到浅灰色固体(1.42g,收率55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):2.73(t,2H),3.01-3.16(m,2H),3.45-3.56(m,3H),3.81(s,8H),12.40(br,1H)。
实施例7：N-(六氟异丙基)-L-赖氨酸(化合物7)
Figure BDA0002010112250000063
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-赖氨酸与六氟异丙醇为原料，以三苯基膦和1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶为试剂，在N-甲基吡咯烷酮溶剂中反应，得到无色粘稠物(456.2mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ(ppm):1.25-1.40(m,4H),1.74-1.77(m,2H),2.52(t,2H),3.32-3.40(m,2H),6.80-6.85(m,1H)。
实施例8：N-[2-(九氟叔丁氧)乙基]-L-赖氨酸(化合物8)
Figure BDA0002010112250000071
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-赖氨酸与2-九氟叔丁氧基乙胺为原料，以三苯基膦和N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺为试剂，在乙腈溶剂中反应，得到浅灰色粘稠液(526mg,收率46％)。1H NMR(400MHz,CD3CD),δ(ppm):1.26-1.40(m,4H),1.75-1.78(m,2H),2.54-2.70(m,4H),3.40-3.52(m,3H),3.80(br,1H)。
实施例9：N-{2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)]乙基}-L-赖氨酸(化合物9)
Figure BDA0002010112250000072
与实施例1类似的方法，采用Cbz氨基及Bn羧基保护的L-赖氨酸与2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)]乙醇为原料，以三苯基膦和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺为试剂，在1,4-二氧六环溶剂中反应，得到灰色固体(1.08g,收率42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):1.25-1.38(m,4H),1.74-1.77(m,2H),2.40(s,2H),3.40(t,1H),3.80(s,6H),12.44(br,1H)。
实施例10：S-(六氟异戊基)-L-半胱氨酸(化合物10)
Figure BDA0002010112250000073
将Bn羧基保护的L-半胱氨酸盐酸盐单水合物(744mg,2.8mmol)和2N NaOH溶液(10mL)加入反应瓶中，冷却降温至0℃。将含有对甲苯磺酸六氟异戊醇酯(1.18g,3.36mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液慢慢滴加入反应瓶，滴加过程保持温度在5℃以下。滴加完毕，逐渐升至室温并同时搅拌反应24小时。薄膜旋蒸脱除四氢呋喃溶剂后，向反应混合物中加入60mL二氯甲烷，并转移至分液漏斗，得到有机相，再用10mL饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥，脱除溶剂得到粗产物，经快速硅胶柱层析分离，得到1.17克无水粘稠中间体。将该化合物溶解于40mL甲醇中，加入Pd/C(140mg,10％)，连接氢气球，室温反应4小时，薄层硅胶色谱(TLC)监测表明含有保护基的中间体完全消失。经硅藻土过滤后，薄膜旋蒸脱除溶剂，得到浅灰色固体(628mg,收率75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):1.55-1.58(m,2H),2.60(t,2H),2.85-3.02(m,2H),3.78(dd,1H),5.58-5.62(m,1H)。
实施例11：S-[2-(九氟叔丁氧)乙基]-L-半胱氨酸(化合物11)
Figure BDA0002010112250000081
与实施例10类似的方法，采用Bn羧基保护的L-半胱氨酸盐酸盐单水合物与2-九氟叔丁氧基乙醇的甲磺酸酯反应，以氢氧化钾为碱，2-甲基四氢呋喃为溶剂，得到无色粘稠液(537mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ(ppm):2.60(t,2H),2.82(dd,1H),3.05(dd,1H),3.75(t,2H)。
实施例12：S-{2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧基]乙基}-L-半胱氨酸(化合物12)
Figure BDA0002010112250000082
与实施例10类似的方法，采用Bn羧基保护的L-半胱氨酸盐酸盐单水合物与2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧基]乙醇的三氟甲磺酸酯反应，以氢氧化锂为碱，乙腈为溶剂，得到无色固体(1.60g,收率44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):2.63(t,2H),2.83(dd,1H),3.06(dd,1H),3.75(dd,1H),3.80(s,8H)。
实施例13：Se-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁基]-L-硒代半胱氨酸(化合物13)
Figure BDA0002010112250000083
在氮气保护下，将Boc氨基保护的L-硒代半胱氨酸二聚体(155mg,0.29mmol)和无水乙醇(3mL)加入反应瓶中，冷却降温至0℃。在此温度下将硼氢化钠(109mg,2.89mmol)加入反应瓶，并搅拌反应半小时。然后将含有六氟异戊醇的对甲苯磺酸酯(245mg,0.70mmol)和二异丙基乙基胺(375mg,2.9mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液慢慢滴加入反应瓶，滴加过程保持温度在0℃。1小时滴加完毕，逐渐升至室温并同时搅拌反应16小时。反应完毕，加入1NHCl调控混合液pH值<5。并转移至分液漏斗，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水各洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，脱除溶剂得到粗产物，经快速硅胶柱层析分离，得到110毫克无水粘稠中间体。将该中间体溶解于5mL二氯甲烷中，加入Et3SiH(58mg,0.5mmol)和1mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌1小时，薄膜旋蒸脱除溶剂，残渣悬浮在MeOH/Et2O中，得到浅白色固体为化合物13三氟乙酸盐(75mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):1.26-1.31(m,4H),1.72(dd,1H),1.92(dd,1H),3.52(dd,1H),5.67(m,1H)。
实施例14：Se-[2-(九氟叔丁氧)乙基]-L-硒代半胱氨酸(化合物14)
Figure BDA0002010112250000091
与实施例13类似的方法，采用Boc氨基保护的L-硒代半胱氨酸二聚体与2-九氟叔丁氧基乙醇的对甲苯磺酸酯为原料，硼氢化钾为试剂，甲醇和乙醚为溶剂。最后得到浅黄色固体为化合物14的三氟乙酸盐(63mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):1.54(t,2H),1.68(dd,1H),1.89(dd,1H),3.40-3.50(m,3H)。
实施例15：Se-{2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧]乙基}-L-硒代半胱氨酸(化合物15)
Figure BDA0002010112250000092
与实施例13类似的方法，采用Boc氨基保护的L-硒代半胱氨酸二聚体与2-[2,2,2-三(九氟叔丁氧甲基)乙氧]乙醇的对甲苯磺酸酯为原料，氰基硼氢化钠为试剂，乙醇和2-甲基四氢呋喃为溶剂。最后得到浅黄色固体为化合物15的三氟乙酸盐(153mg,收率48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):1.52(t,2H),1.70(dd,1H),1.88(dd,1H),3.42-3.50(m,3H),3.51-3.58(m,5H),3.78(s,8H)。
核磁共振谱(19F NMR和19F MRI)试验
称取25-30毫克化合物1-15，用氘代DMSO-d6分别溶于15支核磁管中，并加入2-3滴三氯氟甲烷作为内标(δF＝0ppm)，放于布鲁克(Bruker)376MHz核磁共振仪，进行测试，结果见下表：
Figure BDA0002010112250000093
Figure BDA0002010112250000101
进一步选取化合物12和15，用氘代氯仿配制0.01、0.05、0.1、0.5和1.0M/L不同浓度溶液，置于布鲁克(Bruker)9.4TMRI显微成像系统中(带有10mm内径)19F376MHz核磁成像，结果见下图1、2所示。
以上数据说明，本发明提供的多氟烷基长链非天然氨基酸可用于19F NMR和19FMRI监测试验，在化学生物学和生物成像方面有非常大的潜在应用价值。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物，其特征在于，具有如下(I)化学结构：
Figure FDA0003424280610000011
其中：X为CH2、NH、O、S、Se；Y是O；Rf为CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
2.根据权利要求1所述的含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物的制备方法，其特征在于，用氨基和羧基被保护的天然L-丝氨酸为手性起始物，与多氟烷基醇或多氟烷基胺，在有机溶剂中经过Mitsunobu反应制得Ia：
Figure FDA0003424280610000012
其中：X为NH、O；Y为O；Rf为CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
3.根据权利要求1所述的含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物的制备方法，其特征在于，用氨基和羧基被保护的天然L-赖氨酸为手性起始物，与多氟烷基醇，在有机溶剂中经过Mitsunobu反应制得Ib：
Figure FDA0003424280610000013
其中：Rf为CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述Mitsunobu反应试剂由选自三苯基膦、三环己基膦、三丁基膦或三甲基膦的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯、1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺、偶氮二异丁腈或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮的第二试剂组成。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述Mitsunobu反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二乙醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或1,4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物的制备方法，其特征在于，用氨基或羧基被保护的L-半胱氨酸和L-硒代半胱氨酸为手性起始物，与多氟烷基醇磺酸酯，在有机溶剂中经过亲核取代反应制得Ic和Id：
Figure FDA0003424280610000021
其中：Y为O；Rf为CH2C[CH2OC(CF3)3]3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应多氟烷基醇磺酸酯中磺酸根为甲磺酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或对硝基苯磺酸酯；所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或二乙醇二甲醚。
9.根据权利要求1所述的多氟烷基长链非天然手续氨基酸化合物的胺的酸盐，其特征在于，与盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、顺丁烯二酸或反丁烯二酸组成相应的酸盐。
10.根据权利要求1所述的多氟烷基长链非天然手续氨基酸化合物及其胺之酸盐的用途，其特征在于，作为氨基酸基元融合到多肽及蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程。
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