CN115160245B - 一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸、其制备方法及应用 - Google Patents
一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种基于天然手性天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸提供了一类含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸化合物及其制备方法与用途，如式(I)或式(II)所示。与现有技术相比，本发明使用廉价易得的芳香重氮盐和三个天然手性氨基酸为原料，具有较高的转化率与优异的区域选择性，得到的新型非天然手性α‑氨基酸含有四氮唑官能团，在光照条件下可与烯炔烃进行环加成反应生成相应的吡唑类化合物，可进一步应用于基于生物正交链接反应的化学生物学研究。
Description
技术领域
本发明属于非天然手性氨基酸技术领域，尤其涉及一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸、其制备方法及应用。
背景技术
氨基酸是构成生命的基本物质，其合成与应用也受到科学研究者的广泛关注。生命体中的蛋白质是由有限的20个天然α-氨基酸组合而成，这很大程度上限制了蛋白质化学和功能的应用范围。近年来，基因密码子扩展(GCE)技术实现了在生物体内任意目标蛋白的特定位点引入非天然氨基酸，这一技术是利用与宿主细胞生物正交的氨酰-tRNA合成酶/tRNA对(aaRS/tRNA pairs)，经终止密码子(UAG/UGA/UAA)编码非天然氨基酸(PeterG.Schultz et al.,Annu.Rev.Biochem.2010,79,413–44)。迄今为止，已经有超过200个非天然手性α-氨基酸，经过基因密码子扩展技术被定点引入到多肽或蛋白质中；而带有生物正交官能团的非天然手性α-氨基酸全部都是衍生于天然芳香氨基酸(如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸及组氨酸)、丝氨酸、苏氨酸、(半)胱氨酸及赖氨酸(Tao Liuet al.,Angew.Chem.Int.Ed.2021,60,10040–10048；Nediljko Budisa et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,9680–9703；Benjamin G.Davis et al.,Chem.Sci.2015,6,50-69)。将生物正交官能团引入其他天然手性α-氨基酸中，设计合成适于基因密码子拓展技术的新型非天然氨基酸，作为小分子探针和药物偶联试剂引入多肽或蛋白中，具有重要理论意义和潜在应用价值。
四氮唑是一类含有四个氮原子的五元芳香杂环化合物，被发现可作为羧酸及酰胺官能团的生物电子等排体，近年来广泛应用于医药与功能材料发展(Alexanderet al.,Chem.Rev.2019,119,1970-2042；Jun-An Ma et al.,《有机化学》2019,39,109-116)。重要的是，四氮唑在光照条件下可原位产生腈亚胺中间体，并可与烯烃、炔烃等不饱和体系发生高效环加成反应。基于此，近期美国Lin Qing课题组等已将四氮唑发展成为一种有效的生物正交官能团，并基于天然芳香氨基酸、丝氨酸、(半)胱氨酸及赖氨酸设计合成了带四氮唑的非天然手性氨基酸，采用基因密码子扩展技术引入到多肽与蛋白中，在光照条件下进行生物成像等方面的应用(Lin Qing et al.,Chem.Rev.2021,121,6991-7031)。然而值得注意的是，含有羧基和胍基侧链的天然手性天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸，由于一直没有合适的方法将其成功转化为带有生物正交官能团的非天然手性氨基酸，从而应用于基因密码子拓展技术引入多肽和蛋白中。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种基于天然手性天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸，含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸、其制备方法及应用；本发明提供得制备方法使用廉价易得的芳香重氮盐和三个天然α-氨基酸为原料，具有较高的转化率与优异的区域选择性，得到的新型非天然手性氨基酸含有四氮唑官能团，在光照条件下与烯炔烃进行环加成反应生成相应的吡唑类产物，可进一步应用于基于生物正交链接反应的化学生物学研究。
本发明提供了一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸的制备方法，包括：
将式(I)所示的重氮化物或式(II)所示的化合物与式(III)所示的芳香重氮盐反应，脱保护后，得到含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；
其中，R1与R3各自独立地选自C1～C5的烷基；R2与R4各自独立地选自氨基保护基；R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或C1～C5的烷氨基；X为Cl、BF4或PF6；n与m各自独立地为0～5的整数。
优选的，所述R1与R3各自独立地选自C1～C4的烷基；R2与R4各自独立地选自Boc、Cbz或Fmoc；R为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷氨基；X为BF4；n与m各自独立地为0～3的整数。
优选的，所述R1与R3各自独立地选自甲基或丁基；R2与R4各自独立地选自Boc、Cbz或Fmoc；R为H、C1～C2的烷基、C1～C2的烷氧基或二甲氨基；X为BF4；n与m各自独立地为0或1。
优选的，所述式(I)所示的重氮化物与式(III)所示的芳香重氮盐的反应在金属催化剂与碱存在的条件下进行；
所述金属催化剂选自碳酸银、醋酸银、三氟甲磺酸银与氧化银中的一种或多种；
所述碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠与碳酸铯中的一种或多种。
优选的，所述式(I)所示的重氮化物与金属催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.5)；所述式(I)所示的重氮化物与碱的摩尔比为1：(2～5)；
所述反应的温度为-30℃～0℃；所述反应的时间为10～20h。
优选的，所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的芳香重氮盐的反应在氧化剂及碱存在的条件下进行；
所述氧化剂选自碘单质、N-碘代丁二酰亚胺与醋酸碘苯中的一种或多种；
所述碱选自碳酸钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯与1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种。
优选的，所述式(II)所示的化合物与氧化剂的摩尔比为1：(1～2)；所述式(II)所示的化合物与碱的摩尔比为1：(1～2)；
所述反应的温度为20℃～40℃；所述反应的时间为1～5h。
本发明还提供了一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸，如式(IV)或式(V)所示：
其中，R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或C1～C5的烷氨基；n与m各自独立地为0～5的整数。
优选的，如式(1)～式(9)所示中的一种：
本发明还提供了一种上述含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸在生物正交反应中的应用。
本发明提供了一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸的制备方法，包括：将式(I)所示的重氮化物或式(II)所示的化合物与式(III)所示的芳香重氮盐反应，含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；其中，R1与R3各自独立地选自C1～C5的烷基；R2与R4各自独立地选自被保护的氨基；R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或C1～C5的烷氨基；X为Cl、BF4或PF6；n与m各自独立地为0～5的整数。与现有技术相比，本发明使用廉价易得的芳香重氮盐和天然α-氨基酸为原料，具有较高的转化率与优异的区域选择性，得到的新型非天然手性氨基酸含有四氮唑官能团，在光照条件下与烯炔烃进行环加成反应生成相应的吡唑类产物，可进一步应用于基于生物正交链接反应的化学生物学研究。
附图说明
图1为本发明实施例2中得到的化合物2的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例8中得到的化合物8的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例9中得到的化合物9的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸，如式(IV)或式(V)所示：
其中，R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或C1～C5的烷氨基，优选为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷氨基，更优选为H、C1～C2的烷基、C1～C2的烷氧基或二甲氨基，再优选为甲基、甲氧基或二甲氨基；n与m各自独立地为0～5的整数，更优选为0～3的整数，再优选为0～2的整数，最优选为0或1。
在本发明中，所述含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸更优选如式(VI)或式(VII)所示：
在本发明中，所述含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸再优选如式(1)～式(9)所示中的一种：
本发明还提供了一种上述含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸的制备方法，包括：将式(I)所示的重氮化物或式(II)所示的化合物与式(III)所示的芳香重氮盐反应，脱保护后，得到含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；
其中，R1与R3各自独立地为C1～C5的烷基，优选为C1～C4的烷基，更优选为甲基或丁基；R2与R4各自独立地为氨基保护基，优选为Boc、Cbz或Fmoc；R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或C1～C5的烷氨基，优选为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷氨基，更优选为H、C1～C2的烷基、C1～C2的烷氧基或二甲氨基，再优选为甲基、甲氧基或二甲氨基；X为Cl、BF4或PF6，优选为BF4；n与m各自独立地为0～5的整数，更优选为0～3的整数，再优选为0～2的整数，最优选为0或1。
在本发明中，所述式(I)所示的重氮化物与式(III)所示的芳香重氮盐的反应优选在金属催化剂与碱存在的条件下进行；所述式(I)所示的重氮化物与式(III)所示的芳香重氮盐的摩尔比优选为1：(1.5～3)，更优选为1：(2～2.5)，再优选为1：2；所述金属催化剂优选为金属银化合物，更优选为碳酸银、醋酸银、三氟甲磺酸银与氧化银中的一种或多种；所述式(I)所示的重氮化物与金属催化剂的摩尔比优选为1：(0.1～0.5)，更优选为1：(0.2～0.3)；所述碱为本领域技术人员熟知的无机碱即可，并无特殊的限制，本发明中优选为醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠与碳酸铯中的一种或多种；所述式(I)所示的重氮化物与碱的摩尔比优选为1：(2～5)，再优选为1：(2～3)；该反应优选在有机溶剂中进行；所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述式(I)所示的重氮化物与有机溶剂的比例优选为(0.5～5)mmol：20mL，更优选为(0.5～3)mmol：20mL，再优选为(1～2)mmol：20mL；所述反应的温度优选为-30℃～0℃；所述反应的时间优选为10～20h，更优选为12～15h。
反应结束后，优选加入水，用有机溶剂萃取，浓缩纯化，得到氨基被保护的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；所述萃取所用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。
然后将氨基被保护的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸脱保护后，得到含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；所述脱保护的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，可按照氨基保护基团的类型进行选择，在本发明中，所述氨基的保护基团优选为Boc保护基团，因此所述脱保护优选用三氟乙酸脱除保护基团，同时也可使酯基团发生水解得到相应的羧酸；在本发明中，所述脱保护具体为：将氨基被保护的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸溶于有机溶剂，然后加入三氟乙酸，脱保护反应后，得到含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述有机溶剂与三氟乙酸的体积比优选为1：(0.5～2)，更优选为1：(0.8～1.5)，再优选为1：1；所述脱保护反应优选在室温条件下进行；所述脱保护反应的时间优选为8～20h，更优选为8～15h，再优选为10～12h；脱保护反应后，优选浓缩，用石油醚洗涤后，干燥，即可得到式(IV)所示的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸。反应式如下：
在本发明中，所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的芳香重氮盐的反应优选氧化剂与碱存在的条件下进行；所述氧化剂优选为碘类氧化剂，更优选为碘单质、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)与醋酸碘苯(PhI(OAc)2)中的一种或多种；所述式(II)所示的化合物与氧化剂的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：(1.4～1.6)，再优选为1：1.5；所述碱优选为碳酸钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)与1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的一种或多种，更优选为碳酸钾；所述式(II)所示的化合物与碱的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：(1.4～1.6)，再优选为1：1.5；该反应优选在有机溶剂中进行；所述有机溶剂优选为甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种；所述式(II)所示的化合物与有机溶剂的比例优选为(0.5～5)mmol：20mL，更优选为(0.5～3)mmol：20mL，再优选为(1～2)mmol：20mL；所述反应的温度优选为20℃～40℃，更优选为室温；所述反应的时间优选为1～5h，更优选为2～3h。
反应结束后，优选加入水，用有机溶剂萃取，浓缩纯化，得到氨基被保护的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；所述萃取所用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。
然后将氨基被保护的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸脱保护后，得到含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；所述脱保护的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，可按照氨基保护基团的类型进行选择，在本发明中，所述氨基的保护基团优选为Boc保护基团，因此所述脱保护优选在碱性条件下进行，然后调节pH值至酸性；在本发明中，所述脱保护具体为：将氨基被保护的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸溶于碱性溶液中，然后加入醇溶剂，加热脱保护反应后，调节体系的pH值至酸性，得到含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；所述碱性溶液优选为碱金属氢氧化物水溶液，更优选为氢氧化钠水溶液；所述碱金属氢氧化物水溶液的浓度优选为1～3mol/L，更优选为1.5～2.5mol/L，再优选为2mol/L；所述醇溶剂优选为乙醇；所述碱性溶液与醇溶剂的体积比优选为1：(0.5～2)，更优选为1：(0.8～1.5)，再优选为1：1；所述脱保护反应的温度优选为40℃～80℃，更优选为50℃～70℃，再优选为60℃；所述脱保护反应的时间优选为1～3h，更优选为2h；脱保护反应后，优选调节体系的pH值至2～5，更优选为3～4；在本发明中，优选采用盐酸调节体系的pH值；所述盐酸的浓度优选为1～3mol/L，更优选为2mol/L；然后优选用乙酸乙酯萃取后，浓缩，在二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶液中室温搅拌反应；所述二氯甲烷与三氟乙酸的体积比优选为(6～8)：(2～4)，更优选为7：3；所述室温搅拌反应的时间优选为10～15h，更优选为12h；室温搅拌反应后，优选浓缩，用石油醚洗涤后，即可得到式(V)所示的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸。反应式如下：
本发明使用廉价易得的芳香重氮盐和天然α-氨基酸为原料，具有较高的转化率与优异的区域选择性，得到的新型非天然手性氨基酸含有四氮唑官能团，在光照条件下与烯炔烃进行环加成反应生成相应的吡唑类产物，可进一步应用于基于生物正交链接反应的化学生物学研究。
本发明还提供了一种上述含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸在生物正交反应中的应用；进一步优选的，所述含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸在光照条件下与烯烃发生环加成反应生成相应的吡唑林化合物；所述光照优选为紫外光照；所述光照的波长优选为200～400nm，更优选为250～350nm，再优选为302nm。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸、其制备方法及应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售；都是直接使用而未进一步纯化处理，除非特别说明。所有的份数和百分比均为质量份数及质量百分比，所指温度为摄氏温度，除非有特别说明；快速柱色谱用青岛海洋化工200～300目标准硅胶；薄层色谱用青岛海洋化工0.20mm标准板；核磁共振波谱数据(NMR)是用布鲁克(Bruker)400兆核磁共振仪测试获取，以四甲基硅烷为内标，氘代氯仿为溶剂(s表示单峰,d表示双重峰,t表示三重峰,q表示四重峰,m表示多重峰)。
实施例1：(S)-2-氨基-4-氧代-4-(2-(对甲苯基)-2H-四唑-5-基)丁酸(化合物1)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于-10℃温度下，加入20mL乙腈为溶剂，随后依次加入天冬氨酸衍生的重氮酮I-1(626mg,2mmol,1.0equiv.)、4-甲基芳基重氮盐(824mg,4mmol,2equiv.)、AgOAc(67mg,0.4mmol,0.2equiv.)和KOAc(393mg,4mmol,2equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在-10℃温度下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到天冬氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:5,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物1，192mg,收率为35％。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,2H),8.06(s,2H),7.26(d,J＝9.0Hz,2H),4.52(s,1H),3.88(dd,J＝18.8,5.8Hz,1H),3.72(dd,J＝18.4,6.2Hz,1H),2.45(s,3H)。
实施例2：(S)-2-氨基-4-(2-(4-甲氧基苯基)-2H-四唑-5-基)-4-氧代丁酸(化合物2)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于-20℃温度下，加入20mL乙腈为溶剂，随后依次加入天冬氨酸衍生的重氮酮I-1(626mg,2mmol,1.0equiv.)、4-甲氧基芳基重氮盐(884mg,4mmol,2equiv.)、AgOTf(103mg,0.4mmol,0.2equiv.)和NaOAc(328mg,4mmol,2equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在-20℃温度下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到天冬氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:5,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物2，175mg,收率为30％。
利用核磁共振对其进行分析，得到其核磁共振氢谱图如图1所示，得到结果1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,2H),8.10(d,J＝9.1Hz,2H),7.20(d,J＝9.1Hz,2H),4.50(s,1H),3.89(s,3H),3.86(d,J＝5.2Hz,1H),3.73(dd,J＝18.4,6.2Hz,1H)。
实施例3：(S)-2-氨基-4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4-氧代丁酸(化合物3)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于-30℃温度下，加入20mL乙腈为溶剂，随后依次加入天冬氨酸衍生的重氮酮I-1(626mg,2mmol,1.0equiv.)、4-二甲氨基芳基重氮盐(940mg,4mmol,2equiv.)、Ag2CO3(110mg,0.4mmol,0.2equiv.)和K2CO3(552mg,4mmol,2equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在-30℃温度下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到天冬氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:5,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物3，213mg,收率为35％。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),8.01(d,J＝9.1Hz,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H),4.45–4.40(m,1H),3.83(dd,J＝19.0,5.4Hz,1H),3.73(dd,J＝18.1,4.7Hz,1H),3.07(s,6H)。
实施例4：(S)-2-氨基-5-氧代-5-(2-(对甲苯基)-2H-四唑-5-基)戊酸(化合物4)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于0℃温度下，加入20mL乙腈为溶剂，随后依次加入谷氨酸衍生的重氮酮I-2(654mg,2mmol,1.0equiv.)、4-甲基芳基重氮盐(824mg,4mmol,2equiv.)、Ag2O(93mg,0.4mmol,0.2equiv.)和Na2CO3(424mg,4mmol,2equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在-30℃温度下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到谷氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:5,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物4，260mg,收率为45％。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),8.04(s,2H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),4.55(s,1H),3.39–3.30(m,1H),3.28–3.19(m,1H),2.34(t,J＝7.6Hz,1H),2.15–2.05(m,1H),2.43(s,3H)。
实施例5：(S)-2-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯基)-2H-四唑-5-基)-5-氧代戊酸(化合物5)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于-20℃温度下，加入20mL乙腈为溶剂，随后依次加入谷氨酸衍生的重氮酮I-2(654mg,2mmol,1.0equiv.)、4-甲氧基芳基重氮盐(884mg,4mmol,2equiv.)、AgOAc(67mg,0.4mmol,0.2equiv.)和Cs2CO3(1.30g,4mmol,2equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在-20℃温度下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到天冬氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:5,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物5，280mg,收率为46％。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),8.09–8.07(m,2H),7.05–7.03(m,2H),4.33–4.21(m,1H),3.88(s,3H),3.40–3.32(m,1H),3.26–3.20(m,1H),2.30(t,J＝7.8Hz,1H),2.13–2.02(m,1H)。
实施例6：(S)-2-氨基-5-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2H-四唑-5-基)-5-氧代戊酸(化合物6)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于-30℃温度下，加入20mL乙腈为溶剂，随后依次加入谷氨酸衍生的重氮酮I-2(654mg,2mmol,1.0equiv.)、4-二甲氨基芳基重氮盐(940mg,4mmol,2equiv.)、AgOAc(67mg,0.4mmol,0.2equiv.)和KOAc(393mg,4mmol,2equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在-30℃温度下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到天冬氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:5,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物6，254mg,收率为40％。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,2H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),4.45–4.48(m,1H),3.44–3.38(m,1H),3.30–3.25(m,1H),2.32(t,J＝7.9Hz,1H),2.14–2.08(m,1H),3.04(s,6H)。
实施例7：(S)-2-氨基-5-((2-(对甲苯基)-2H-四唑-5-基)氨基)戊酸(化合物7)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于室温下，加入20mL二甲基亚砜为溶剂，随后依次加入精氨酸II-1(576mg,2mmol,1.0equiv.)、4-甲基芳基重氮盐(495mg,2.4mmol,1.2equiv.)和K2CO3(1.10g,8mmol,4equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在室温下搅拌反应2小时。随后打开反应瓶塞，依次加入碘化钾(498mg,3mmol,1.5equiv.)与单质碘(762mg,3mmol,1.5equiv.)，加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到精氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:4,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于5mL 2mol/L的氢氧化钠水溶液中，加入5mL乙醇，加热至60℃温度下反应2小时，随后反应体系冷却至室温后加入2mol/L的盐酸溶液调节pH至3.0，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩。将所得浓缩物溶于14mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物7，174mg,收率为30％。
利用核磁共振对其进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,2H),7.90(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(d,J＝9.0Hz,2H),4.28(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),3.90(d,J＝8.2Hz,1H),3.30(s,1H),3.24(d,J＝5.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.31(dd,J＝10.6,5.4Hz,1H),2.12(d,J＝4.4Hz,2H),1.92(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),1.74–1.60(m,1H)。
实施例8：(S)-2-氨基-5-((2-(4-甲氧基苯基)-2H-四唑-5-基)氨基)戊酸(化合物8)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于室温下，加入20mL二甲基亚砜为溶剂，随后依次加入精氨酸II-1(576mg,2mmol,1.0equiv.)、4-甲氧基芳基重氮盐(533mg,2.4mmol,1.2equiv.)和DBU(1.22g,8mmol,4equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在室温下搅拌反应2小时。随后打开反应瓶塞，依次加入碘化钾(498mg,3mmol,1.5equiv.)与NIS(675mg,3mmol,1.5equiv.)，加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到精氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:4,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于5mL 2mol/L的氢氧化钠水溶液中，加入5mL乙醇，加热至60℃温度下反应2小时，随后反应体系冷却至室温后加入2mol/L的盐酸溶液调节pH至3.0，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩。将所得浓缩物溶于14mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物8，214mg,收率为35％。
利用核磁共振对其进行分析，得到其核磁共振氢谱图如图2所示，得到结果1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),4.26(dd,J＝11.7,6.3Hz,1H),3.93(d,J＝8.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.33(s,1H),3.25(d,J＝5.0Hz,1H),2.30(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),2.11(d,J＝4.6Hz,2H),1.96(dd,J＝14.1,5.7Hz,1H),1.77–1.62(m,1H)。
实施例9：(S)-2-氨基-5-((2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2H-四唑-5-基)氨基)戊酸(化合物9)
将一个100mL玻璃反应瓶中置于室温下，加入20mL二甲基亚砜为溶剂，随后依次加入精氨酸II-1(576mg,2mmol,1.0equiv.)、4-二甲基氨基芳基重氮盐(564mg,2.4mmol,1.2equiv.)和DABCO(896mg,8mmol,4equiv.)。加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在室温下搅拌反应2小时。随后打开反应瓶塞，依次加入碘化钾(498mg,3mmol,1.5equiv.)与醋酸碘苯(966mg,3mmol,1.5equiv.)，加料完成后，用橡胶塞封住瓶口，在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化得到精氨酸衍生的四氮唑中间体(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:4,体积比)。将所得四氮唑氨基酸酯中间体溶于5mL 2mol/L的氢氧化钠水溶液中，加入5mL乙醇，加热至60℃温度下反应2小时，随后反应体系冷却至室温后加入2mol/L的盐酸溶液调节pH至3.0，用乙酸乙酯萃取三次(3x25mL)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得有机溶液使用旋转蒸发仪真空浓缩。将所得浓缩物溶于14mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸，在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后使用旋转蒸发仪真空浓缩，将所得产品使用石油醚(20mL)进行洗涤，随后真空干燥后可得目标化合物9，230mg,收率为36％。
利用核磁共振对其进行分析，得到其核磁共振氢谱图如图3所示，得到结果1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),7.84(d,J＝9.2Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),4.28(dd,J＝11.8,6.3Hz,1H),3.96–3.85(m,2H),3.33(s,2H),3.02(s,6H),2.35–2.25(m,1H),2.15–2.07(m,2H),2.03–1.92(m,1H)。
光照下环加成反应应用
选取化合物实施例1～9中得到的化合物进行光照下环加成反应活性测试。
(1)光照下与降冰片烯反应：向10mL玻璃反应管中依次加入实施例1～9中得到的化合物(0.2mmol,1.0equiv.)，2mL乙腈和降冰片烯(56mg,0.6mmol,3.0equiv.)。将反应管置于302nm紫外灯照射下搅拌反应，通过硅胶薄层色谱(TLC)检测反应进程。反应完成后，将所得混合物使用旋转蒸发仪进行真空浓缩，将所得浓缩物通过硅胶快速色谱法纯化后得到目标产物(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝10:1,体积比)。
利用核磁共振对化合物2与降冰片烯反应所得的产物进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,2H),7.19(s,1H),6.89(s,1H),6.80(d,J＝1.3Hz,1H),5.61–5.49(m,1H),4.51(s,1H),4.24(dd,J＝10.0,4.9Hz,1H),3.82(d,J＝1.5Hz,1H),3.56–3.35(m,1H),3.35–3.24(m,1H),2.81–2.73(m,1H),2.66(t,J＝7.4Hz,1H),1.58(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),1.31(dd,J＝17.2,8.9Hz,4H)。
利用核磁共振对化合物5与降冰片烯反应所得的产物进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),5.15(s,1H),4.21(d,J＝9.8Hz,1H),3.81(s,1H),3.39(d,J＝9.8Hz,1H),3.07–2.83(m,1H),2.76(s,1H),2.66(s,1H),2.23–2.09(m,1H),2.04–1.91(m,1H),1.62–1.54(m,1H),1.30(dd,J＝14.1,7.6Hz,5H),1.18(d,J＝10.4Hz,3H)。
(2)光照下与丁炔二酸二甲酯反应：向10mL玻璃反应管中依次加入实施例1～9中得到的化合物(0.2mmol,1.0equiv.)，2mL乙腈和丁炔二酸二甲酯(85mg,0.6mmol,3.0equiv.)。将反应管置于302nm紫外灯照射下搅拌反应，通过硅胶薄层色谱(TLC)检测反应进程。反应完成后，将所得混合物使用旋转蒸发仪进行真空浓缩，将所得浓缩物通过硅胶快速色谱法纯化后得到目标产物(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝10:1,体积比)。
利用核磁共振对实例化合物2与丁炔二酸二甲酯反应所得的产物进行分析，得到1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,2H),8.08(d,J＝9.3Hz,2H),7.22(d,J＝9.2Hz,2H),4.45(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.86(d,J＝5.3Hz,1H),3.72(dd,J＝18.4,6.0Hz,1H)。
光照环加成活性测试结果：
如表1与表2所示，化合物2、化合物5、化合物8、化合物9均表现出较高的反应活性，可在短时间内与降冰片烯或丁炔二酸二甲酯进行连接反应，最短反应时间为0.5小时，最高转化率为99％，最高产物收率为92％。
表1 与降冰片烯光照环加成活性测试结果
表2 与丁炔二酸二甲酯光照环加成活性测试结果
| 实施例 | 反应时间(小时) | 原料转化率(％) | 产物收率(％) |
| 1 | 5 | 90％ | 85％ |
| 2 | 2 | 92％ | 88％ |
| 3 | 4 | 90％ | 85％ |
| 4 | 3 | 95％ | 90％ |
| 5 | 2 | 95％ | 92％ |
| 6 | 2 | 95％ | 88％ |
| 7 | 1 | 95％ | 92％ |
| 8 | 1 | 99％ | 92％ |
| 9 | 1 | 95％ | 90％ |
上表结果表明，所得含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸化合物在光照条件下可与降冰片烯进行环加成反应生成相应的吡唑啉产物，可进一步应用于基于生物正交链接反应的化学生物学研究。
Claims (10)
1.一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸的制备方法，其特征在于，包括：
将式(I)所示的重氮化物或式(II)所示的化合物与式(III)所示的芳香重氮盐反应，脱保护后，得到含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸；
其中，R1与R3各自独立地选自C1～C5的烷基；R2与R4各自独立地选自氨基保护基；R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或C1～C5的烷氨基；X为Cl、BF4或PF6；n与m各自独立地为0～5的整数。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1与R3各自独立地选自C1～C4的烷基；R2与R4各自独立地选自Boc、Cbz或Fmoc；R为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷氨基；X为BF4；n与m各自独立地为0～3的整数。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1与R3各自独立地选自甲基或丁基；R2与R4各自独立地选自Boc、Cbz或Fmoc；R为H、C1～C2的烷基、C1～C2的烷氧基或二甲氨基；X为BF4；n与m各自独立地为0或1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的重氮化物与式(III)所示的芳香重氮盐的反应在金属催化剂与碱存在的条件下进行；
所述金属催化剂选自碳酸银、醋酸银、三氟甲磺酸银与氧化银中的一种或多种；
所述碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠与碳酸铯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的重氮化物与金属催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.5)；所述式(I)所示的重氮化物与碱的摩尔比为1：(2～5)；
所述反应的温度为-30℃～0℃；所述反应的时间为10～20h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的芳香重氮盐的反应在氧化剂及碱存在的条件下进行；
所述氧化剂选自碘单质、N-碘代丁二酰亚胺与醋酸碘苯中的一种或多种；
所述碱选自碳酸钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯与1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示的化合物与氧化剂的摩尔比为1：(1～2)；所述式(II)所示的化合物与碱的摩尔比为1：(1～2)；
所述反应的温度为20℃～40℃；所述反应的时间为1～5h。
8.一种含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸，其特征在于，如式(IV)或式(V)所示：
其中，R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或C1～C5的烷氨基；n与m各自独立地为0～5的整数。
9.根据权利要求8所述的非天然手性氨基酸，其特征在于，如式(1)～式(9)所示中的一种：
10.权利要求1～7任意一项制备方法所制备的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸或权利要求8～9任意一项所述的含有四氮唑官能团的非天然手性氨基酸在生物正交反应中的应用。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160021569A (ko) * | 2014-08-18 | 2016-02-26 | 윤여홍 | 비천연 아미노산의 제조방법 |
| CN109956880A (zh) * | 2019-03-28 | 2019-07-02 | 天津大学 | 含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物和其胺的酸盐、制备方法及用途 |
| WO2022142534A1 (zh) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | 四川大学华西医院 | 四嗪类化合物及其制备方法、应用 |
-
2022
- 2022-08-03 CN CN202210926910.7A patent/CN115160245B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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