CN105878325A - 抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物及制法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物及制法，该药物组合物是以鳖甲或醋鳖甲、野菊花为原料药，用于抑制肿瘤新生血管生成，该药物组合物能有效抑制肿瘤生长，有良好的药用价值，为临床提供了一种新的选择。

Description

抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物及制法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物及制法。
背景技术
血管生成(angiogenesis)是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。胚胎发育过程伴随着血管生成。但除了伤口愈合、女性经期及一些病理过程(如癌症)外，成人很少出现血管生成。
血管生成对恶性实体肿瘤的生长、转移乃至预后都有着极其重要的意义。血管生成是恶性实体肿瘤突破上皮基底膜后进一步生长所必须的。肿瘤中新形成的血管具有其自身独特的结构特点，表现为管壁不完整，无平滑肌成分，仅由有孔的内皮细胞和片状的基膜构成。多数学者认为，新生血管的结构特点使恶性肿瘤组织发生远处转移成为可能。因此，恶性实体肿瘤中新生血管的定量被认为是一种重要的独立的预后标志。
鳖甲为鳖科动物鳖Trionyx sinensis Wiegmann的背甲。性味咸、寒。滋阴潜阳，软坚散结，退热除蒸。用于阴虚发热，劳热骨蒸，虚风内动，经闭，癓瘕，久疟疟母。用法用量为9～24克。现代医学表明，鳖甲的炮制品有鳖甲和醋鳖甲两种。现代研究表明，鳖甲含骨胶原(collagen)、碳酸钙、磷酸钙、碘等。鳖甲浸出物含量以水浸出物为最多。背甲与腹甲均含钙、磷、钠、镁、钾、锌、铁、锰、钴、铜、砷等11种元素。药理作用如下：
1、强壮作用：鳖多糖0.5、1.0、2.0g/kg灌胃15-20天，能明显提高小鼠耐缺氧能力和抗冷冻作用，可延长小鼠游泳时间，有抗疲劳作用。
2、免疫促进作用：鳖多糖0.5、1.0、2.0g/kg灌胃15-20天，能显著提高小鼠空斑形成细胞的溶血能力，促进溶血素抗体生成；并增强小鼠迟发型超敏反应。
3、抗肿瘤作用。鳖甲粉末口服280mg/kg对小鼠移植实质性癌MH134具有抑制作用，使肿瘤直径减小，肿瘤重量显著减轻。对腹水癌则没有显著作用。对接种人肠癌细胞的裸鼠每日按800mg/kg剂量口服鳖甲粉，治疗35d后与对照组比较，抑瘤率为92.15％，肿瘤坏死面积达67％，与5-氟尿嘧啶(5-Fu)组比较,其优点是不引起宿主白细胞数下降，表明鳖甲粉不仅对人肠癌有抑制作用，且副反应小，对骨髓的抑制远比5-Fu轻。
4、其它：以0.5％或1.0％鳖多糖Renger液浸泡蟾蜍坐骨神经腓肠肌标本，有增加收缩高度和画纹面积、延长持续收缩时间的作用。该品能抑制结缔组织的增生，可消失结块；并具有增加血浆蛋白的作用，可用于肝病所致的贫血。
漏芦为菊科植物祁州漏芦的干燥根。味苦性寒。功效清热解毒，消痈，下乳，舒筋通脉。用于乳痈肿痛，痈疽发背，瘰疬疮毒，乳汁不通，湿痹拘挛。用法用量5-9g。现代研究表明漏芦药理作用如下：
1、对中枢神经系统的作用，蓝刺头碱的作用与士的宁相似，小剂量对动物表现兴奋作用，大剂量则引起痉挛，以后出现全身抑制，对巴比妥引起的小鼠睡眠有苏醒作用，并能兴奋神经肌肉装置，促进周围神经的恢复过程。
2、对心血管系统的影响，蓝刺头碱对麻醉猫可引起血压下降，心收缩力增强，对离体蛙心可使心收缩张力上升，收缩幅度减弱，高浓度可使心脏停止收缩期，对离体兔耳表现血管扩张。
3、其他，蓝刺头碱可使猫离体肠管张力增加，对兔离体肠管则抑制。
青皮为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥幼果或未成熟果实的果皮。味苦、辛，性温。有疏肝破气，消积化滞的功效。用于胸胁胀痛，疝气疼痛，乳癖，乳痈，食积气滞，脘腹胀痛。用法用量3～l0g。青皮的炮制品有青皮和醋青皮两种。
野菊花为菊科植物野菊的干燥头状花序，性微寒，味苦、辛。功效清热解毒，疏风平肝。用于疔疮痈肿，目赤肿痛，头痛眩晕。用法用量9-15g。现代研究表明，野菊花可治疗呼吸道炎症、宫颈炎、痈毒疖肿、感冒、上呼吸道感染等。
虽然有报道称鳖甲、漏芦、青皮、野菊花具有抗肿瘤作用，但是并未发现其具有抑制肿瘤新生血管生成的作用。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供一种抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物。
本发明药物组合物是以鳖甲或醋鳖甲和野菊花为原料药，重量配比如下：
鳖甲或醋鳖甲1-10份、野菊花1-10份；
优选的，鳖甲或醋鳖甲2-8份、野菊花2-8份；
最优选的，鳖甲或醋鳖甲5份、野菊花5份。
本发明抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物是以鳖甲或醋鳖甲、野菊花为主要原料药，按照药学常规方法，加入药学上常规辅料制备而成的药剂。
上述技术方案中，所述的药剂是口服制剂或者注射剂。通过口服、肌肉注射、静脉输入或腹腔注射等方式给药。
上述技术方案中，所述口服制剂为水煎剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、合剂或糖浆剂。
上述技术方案中，所述常规辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所解决的第二个技术问题是提供上述技术方案中所述抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
方法一：将各原料药粉碎成细粉，混合即成散剂；或
方法二：将各原料药粉碎成细粉，装胶囊即成胶囊剂；或
方法三：将各原料药粉碎成细粉，压片即成片剂；或
方法四：将各原料药用水煎煮提取后，过滤得煎煮液；或
方法五：将各原料药用水煎煮提取后，过滤得煎煮液，干燥煎煮液；或
方法六：将各原料药用水煎煮提取后，浓缩提取液制成颗粒，即成颗粒剂；或
方法七：将各原料药用水煎煮提取后，浓缩提取液制成颗粒，装胶囊即成胶囊剂；或
方法八：将各原料药用水煎煮提取后，浓缩提取液制成颗粒，压片即成片剂；或
方法九：将各原料药用水煎煮提取后，制成水煎剂，或加常规辅料制成口服液、糖浆、合剂。
上述技术方案中，方法五所述所干燥煎煮液至含水量低于5％。
具体的可以制成口服制剂或者注射剂，可加入的常规辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
综上，本发明抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物疗效显著，安全无毒，为临床抑制肿瘤新生血管生成以及治疗肿瘤提供了一种全新的选择。
附图说明
图1鳖甲干预的幼鱼光镜图
图2鳖甲干预的幼鱼荧光显微镜显示图
图3鳖甲干预的幼鱼背主动脉荧光显微镜显示图
图4青皮干预的幼鱼光镜图
图5青皮干预的幼鱼荧光显微镜显示图
图6青皮干预的幼鱼背主动脉荧光显微镜显示图
图7野菊花干预的幼鱼光镜图
图8野菊花干预的幼鱼荧光显微镜显示图
图9野菊花干预的幼鱼背主动脉荧光显微镜显示图
图10漏芦干预的幼鱼光镜图
图11漏芦干预的幼鱼荧光显微镜显示图
图12漏芦干预的幼鱼背主动脉荧光显微镜显示图
图13阳性对照-PTK787干预的幼鱼光镜图
图14阳性对照-PTK787干预的幼鱼荧光显微镜显示图
图15阳性对照-PTK787干预的幼鱼背主动脉荧光显微镜显示图
图16阴性对照-Vehicle Control(0.1％DMSO)干预的幼鱼光镜图
图17阴性对照-Vehicle Control(0.1％DMSO)干预的幼鱼荧光显微镜显示图
图18阴性对照-Vehicle Control(0.1％DMSO)干预的幼鱼背主动脉荧光显微镜显示图
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
一、考察用鳖甲、漏芦、青皮、野菊花抑制肿瘤新生血管生成的试验如下：
1.材料与方法
1.1材料
中药均购自四川回春堂医药有限公司。所有试剂均购自Sigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO)，PTK787(vatalanib)购自Selleckchem。采用fli1a-EGFP转基因斑马鱼进行实验。斑马鱼按照标准环境饲养。
1.2试剂配制
称取中药450g，8倍量水煎煮3次，每次1小时，将3次水煎液合并于800W电炉上浓缩至约400ml，过100目筛网(滤渣留样)后，均匀涂布于蒸发皿中，将蒸发皿置于电热鼓风干燥箱中，于60℃下间断干燥62小时后，继续于玻璃干燥器中室温干燥直至制成水分含量<5％(烘干法测定)的浸膏。
1.3实验过程
将受精后22小时的胚胎放入12孔板中(每孔30个胚胎)，采用中药干预26小时。中药水提物溶解于0.1％二甲亚砜(DMSO)中，每孔加入中药水提物浓度为200μg/ml。阳性对照组为5μg/ml PTK787(瓦他拉尼vatalanib,一种血管内皮生长因子受体拮抗剂)，阴性对照组为0.1％DMSO。受精后48小时，三卡因麻醉幼鱼，使用Nikon SMZ 1500荧光显微镜分析拍照。节间血管形成是评价中医药效果的主要指标。同时也评价中医药的毒性。
1.4结果及结论
采用鳖甲、漏芦、青皮、野菊花、阳性对照-PTK787、阳性对照-PTK787干预的幼鱼光镜图、荧光显微镜显示图、背主动脉荧光显微镜显示图分别见图1-18。
所有采用鳖甲、漏芦、青皮、野菊花4种中药和PTK787干预的30条幼鱼均出现了血管生成的缺陷。光镜和荧光显微镜显示，与0.1％DMSO阴性对照比较，采用鳖甲、漏芦、青皮、野菊花4种中药干预的幼鱼，形成了较少的完整的节间血管。高倍镜显示，只能够偶尔观察到背主动脉苗。5μg/ml PTK787阳性对照则能够完全抑制节间血管和背部纵向血管。中药没有导致斑马鱼死亡或者致畸。没有发现中药的神经毒性或者器官毒性。
二、考察用鳖甲、漏芦、青皮、野菊花组合应用抑制肿瘤新生血管生成的试验如下：
1.材料与方法
1.1材料
中药鳖甲、漏芦、青皮、野菊花均购自四川回春堂医药有限公司。所有试剂均购自Sigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO)。采用fli1a-EGFP转基因斑马鱼进行实验。斑马鱼按照标准环境饲养。
1.2试剂配制
称取中药500g，8倍量水煎煮3次，每次1小时，将3次水煎液合并于800W电炉上浓缩至约400ml，过100目筛网(滤渣留样)后，均匀涂布于蒸发皿中，将蒸发皿置于电热鼓风干燥箱中，于60℃下间断干燥62小时后，继续于玻璃干燥器中室温干燥直至制成水分含量<5％(烘干法测定)的浸膏。
其中，中药为单味应用时，则鳖甲、漏芦、青皮、野菊花各称取500g；中药为两两组合应用时，则鳖甲、漏芦、青皮、野菊花各称取250g，然后根据配伍混合使用；中药为三者组合应用时，则鳖甲、漏芦、青皮、野菊花各称取167g，然后根据配伍混合使用；中药为四者组合应用时，则鳖甲、漏芦、青皮、野菊花各称取125g混合使用。
1.3实验过程
将受精后22小时的胚胎放入12孔板中(每孔30个胚胎)，采用中药干预26小时。中药水提物溶解于0.1％二甲亚砜(DMSO)中，每孔加入中药水提物浓度为200μg/ml。受精后48小时，三卡因麻醉幼鱼，使用Nikon SMZ 1500荧光显微镜分析拍照。完整的节间血管数量和抑制率是评价中医药效果的主要指标。数出完整的节间血管(ISV)的数量，即：连接背主动脉(dorsalaorta,DA)到背纵向吻合静脉(dorsal longitudinal anastomotic vessel,DLAV)的节间血管的数量。数据结果以均数(最小值，最大值)表示。抑制率根据以下公式进行计算：
抑制率(％)＝(1–ISV中药组的数量/ISV阴性对照组的数量)×100。
1.4结果如下：
1.4.1两两组合结果见表1-6：
表1 漏芦+野菊花抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，漏芦+野菊花组合抑制新生血管的效果与漏芦比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与野菊花比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然有所提高。
表2 漏芦+青皮抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，漏芦+青皮组合抑制新生血管的效果与漏芦比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与青皮比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.001)。
表3 野菊花+青皮抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，野菊花+青皮组合抑制新生血管的效果与野菊花比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与青皮比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.001)。
表4 鳖甲+野菊花抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，鳖甲+野菊花组合抑制新生血管的效果与鳖甲比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与野菊花比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然有所提高。
表5 鳖甲+漏芦抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，鳖甲+漏芦组合抑制新生血管的效果与鳖甲比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与漏芦比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.001)。
表6 鳖甲+青皮抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，鳖甲+青皮组合抑制新生血管的效果与鳖甲比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与青皮比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.001)。
1.4.2三者组合结果见表7-10：
表7 漏芦+野菊花+青皮抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，漏芦+野菊花+青皮组合抑制新生血管的效果与单独使用漏芦、青皮、野菊花比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)。漏芦+野菊花+青皮组合抑制新生血管的效果与漏芦+青皮比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与漏芦+野菊花比较，有统计学意义的显著差异(P<0.05)；与野菊花+青皮比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然略有提高。
表8 野菊花+鳖甲+青皮抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，野菊花+鳖甲+青皮组合抑制新生血管的效果与单独使用鳖甲、青皮、野菊花比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)。野菊花+鳖甲+青皮组合抑制新生血管的效果与鳖甲+青皮比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与野菊花+鳖甲比较，有统计学意义的显著差异(P<0.05)；与野菊花+青皮比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然略有提高。
表9 野菊花+鳖甲+漏芦抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，野菊花+鳖甲+漏芦组合抑制新生血管的效果与单独使用鳖甲、漏芦比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与单独使用野菊花比较有统计学意义的显著差异(P<0.05)。野菊花+鳖甲+漏芦组合抑制新生血管的效果与鳖甲+漏芦比较，有统计学意义的显著差异(P<0.05)；与野菊花+鳖甲，野菊花+漏芦比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然略有提高。
表10 鳖甲+青皮+漏芦抑制新生血管的定量比较
以上结果可知，鳖甲+青皮+漏芦组合抑制新生血管的效果与单独使用鳖甲、青皮、漏芦比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)。鳖甲+青皮+漏芦组合抑制新生血管的效果与青皮+漏芦比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与鳖甲+漏芦比较，有统计学意义的显著差异(P<0.05)；与鳖甲+青皮比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然略有提高。
1.4.3四者组合结果见表11：
表11 鳖甲+漏芦+青皮+野菊花抑制新生血管的定量结果
以上结果可知：
1)漏芦+野菊花+青皮+鳖甲组合抑制新生血管的效果较单独使用鳖甲、漏芦、青皮、野菊花比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)。
2)漏芦+野菊花+青皮+鳖甲组合抑制新生血管的效果与鳖甲、漏芦、青皮、野菊花两两组合的组合物比较：与漏芦+青皮、漏芦+野菊花、鳖甲+野菊花、鳖甲+青皮、鳖甲+漏芦比较，有统计学意义的极显著差异(P<0.01)；与野菊花+青皮比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然略有提高。
3)漏芦+野菊花+青皮+鳖甲组合抑制新生血管的效果与鳖甲、漏芦、青皮、野菊花两两组合的组合物比较：与野菊花+鳖甲+漏芦，鳖甲+青皮+漏芦比较，有统计学意义的显著差异(P<0.05)；与野菊花+鳖甲+青皮，漏芦+野菊花+青皮比较，差异虽然没有统计学意义，但是抑制率仍然略有提高。
综上，本发明采用鳖甲、漏芦、青皮、野菊花既可以单方入药，也可以配伍入药，而且配伍使用时也未出现配伍禁忌，在抑制肿瘤新生血管生成作用方面显著，为临床抑制肿瘤新生血管生成以及治疗肿瘤提供了一种全新的选择。

Claims (8)

1.抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物，其特征在于：由如下重量配比的原料药组成：鳖甲或醋鳖甲1-10份、野菊花1-10份。
2.根据权利要求1所述的抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物，其特征在于：由如下重量配比的原料药组成：
鳖甲或醋鳖甲2-8份、野菊花2-8份。
3.根据权利要求2所述的抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物，其特征在于：由如下重量配比的原料药组成：
鳖甲或醋鳖甲5份、野菊花5份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物，其特征在于：它是以鳖甲或醋鳖甲和野菊花为原料药，按照药学常规方法，加入药学上常规辅料制备而成的药剂。
5.根据权利要求4所述的抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物，其特征在于：所述的药剂是口服制剂或者注射剂。
6.根据权利要求5所述的抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为水煎剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、合剂或糖浆剂。
7.权利要求1-3任一项所述的抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
方法一：将各原料药粉碎成细粉，混合即成散剂；或
方法二：将各原料药粉碎成细粉，装胶囊即成胶囊剂；或
方法三：将各原料药粉碎成细粉，压片即成片剂；或
方法四：将各原料药用水煎煮提取后，过滤得煎煮液；或
方法五：将各原料药用水煎煮提取后，过滤得煎煮液，干燥煎煮液；或
方法六：将各原料药用水煎煮提取后，浓缩提取液制成颗粒，即成颗粒剂；或
方法七：将各原料药用水煎煮提取后，浓缩提取液制成颗粒，装胶囊即成胶囊剂；或
方法八：将各原料药用水煎煮提取后，浓缩提取液制成颗粒，压片即成片剂；或
方法九：将各原料药用水煎煮提取后，制成水煎剂，或加常规辅料制成口服液、糖浆、合剂。
8.根据权利要求7所述的抑制肿瘤新生血管生成的药物组合物的制备方法，其特征在于：方法五所述所干燥煎煮液至含水量低于5％。
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