CN103655547A - 野黄芩素的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了野黄芩素在制备治疗新生血管生成药物中的应用,属于制药领域。经过实验研究表明野黄芩素具有较强的抑制新生血管生成的作用,对于与新生血管生成相关的疾病肿瘤、白血病、淋巴瘤、血管瘤新生血管生成、良性新生血管生成、关节炎病变组织新生血管生成及眼部病变新生血管生成等具有确切的预防和治疗作用,同时,对伤口愈合中的斑痕形成也有显著的抑制作用。本发明野黄芩素直接作用于血管的内皮细胞,在临床使用时给药剂量较小而临床疗效高,副作用也小,且不易产生耐药性。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及野黄芩素在制备治疗新生血管生成药物中的应用。
背景技术
新生血管生成是指从已有的血管发芽生成新血管的过程,这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。胚胎发育过程伴随着血管生成,但除了伤口愈合、女性经期及一些病理过程外,成人很少出现血管生成。研究表明肿瘤自身具备启动和促进新生血管生成的能力,以满足自身的新陈代谢和营养物质供应的需要。肿瘤新生血管的生成从已有血管床开始。如果没有血管生成,原发肿瘤的生长不会超过1~2mm,也不会出现浸润和转移。抑制肿瘤血管生成,与阻断肿瘤的发生、发展、浸润和转移密切相关。抑制肿瘤血管生成,还可阻止癌前病变向癌的恶性转变。不仅实体肿瘤的生长、浸润和转移依赖新生血管生成,血液系统恶性肿瘤(如恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病等)的生长和转移也与血管生成密切相关。肿瘤的生长、转移、复发、预后与血管生成密切相关,以肿瘤的血管生成为靶点,开发血管生成抑制剂,不但可用于大多数实体肿瘤的治疗,还可用于癌的预防和血液系统恶性肿瘤的治疗,同时对其他与血管生成有关的疾病,如糖尿病视网膜病变、风湿性关节炎、银屑病、血管瘤、动脉粥样硬化等的预防与治疗都具有重要的理论及现实意义。
灯盏花是菊科植物短葶飞蓬的干燥全草,又名灯盏细辛、东菊,具有多种药理活性,临床上主要用于治疗脑栓塞、脑梗死、冠心病、心绞痛和中风后瘫痪等心脑血管疾病;野黄芩素是中药灯盏花中主要活性成分灯盏乙素的苷元,是一种B环发生取代的黄酮类化合物,药代学研究表明野黄芩素是灯盏乙素在生物体内的主要代谢吸收形式;近年来的药学研究证实具有扩张血管、降低血液粘度和减少血小板计数等抗凝集作用;对于野黄芩素的其它作用还需进一步研究开发。
中国专利文献ZL200910047985.2公开了淫羊蕾素在制备抗血管生成药物中的应用。该发明经体外实验观察了淫羊蕾素对人脐静脉内皮细胞细胞增殖及迁移的影响,所述的淫羊蕾素可以作为药物有效成分,加以药物学上可接受的载体,制备抗血管生成的药物组合物。中国专利文献ZL200910023280.7公开了刺芒柄花素制备治疗高血压及缺血性心、脑血管疾病的药物用途。该发明提供了有效成分用刺芒柄花素制备治疗高血压及缺血性心、脑血管疾病的药物以常规药用制剂的形式来使用,证明其具有舒张血管、降低血压的作用,用于治疗高血压及缺血性心、脑血管疾病。中国专利文献ZL201110004216.1公开了芒柄花黄素在抑制血管生成中的应用,该发明公布了芒柄花黄素在治疗肿瘤、关节炎、银屑病、眼科疾病、动脉粥样硬化等新生血管依赖性和新生血管相关性疾病方面的用途,但是关于野黄芩素在抑制新生血管生成中的应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供野黄芩素的新用途。
本发明的发明人在科研中研究表明野黄芩素具有较强的抑制新生血管生成的作用。本发明的技术方案为:
野黄芩素在制备治疗新生血管生成药物中的应用。
所述新生血管生成药物为治疗肿瘤新生血管生成的药物。
所述治疗肿瘤新生血管生成的药物为治疗白血病、淋巴瘤新生血管生成的药物。
所述新生血管生成药物为治疗血管瘤新生血管生成的药物。
所述新生血管生成药物为治疗良性新生血管生成的药物。
所述新生血管生成药物为治疗关节炎病变组织新生血管生成的药物。
所述新生血管生成药物为治疗眼部病变新生血管生成的药物。
所述眼部病变新生血管生成的药物为治疗视网膜新生血管生成的药物。
所述新生血管生成药物中加入有药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂。
所述药学上可接受的制剂包括片剂、泡腾片、胶囊剂、丸剂、散剂、膏剂、颗粒剂、糖浆、口服液、冻干粉针及注射液。
为使上述剂型能够实现,需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料,例如:填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等;崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等;润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等;助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等;粘合剂包括,淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等;甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等;矫味剂包括:甜味剂及各种香精;防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等;基质包括:PEG6000,PEG4000,虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学,需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料。
本发明的有益效果是:本发明研究表明野黄芩素具有较强的抑制新生血管生成的作用,对于与新生血管生成有关的疾病肿瘤新生血管生成、白血病、淋巴瘤新生血管生成、血管瘤新生血管生成、良性新生血管生成、关节炎病变组织新生血管生成、眼部病变新生血管生成和视网膜新生血管生成疾病具有确切的治疗和预防作用,对伤口愈合中的斑痕形成也有显著的抑制作用。本发明野黄芩素直接作用于血管内皮细胞,故临床使用剂量小而疗效高,副作用也小,且不易产生耐药性。
附图说明
附图1是野黄芩素对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用;
附图2是野黄芩素对人脐静脉内皮细胞迁移抑制作用;
附图3是野黄芩素对大鼠动脉环微血管形成的作用;
附图4是野黄芩素对鸡胚尿囊膜微血管生成的作用;
附图5是野黄芩素对VEGF转基因斑马鱼血管生成实验。
具体实施方式
下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案,但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1:野黄芩素对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用
实验材料:脐内皮细胞(HUVEC)由齐鲁制药公司药物研究院提供,第7代;鸡胚由山东SPF种鸡场提供,SD(Sprague Dawley)大鼠由山东省中医药大学动物中心提供,VEGF转基因斑马鱼由山东省科学院提供。
1.1 实验内容:观察多个浓度下的野黄芩素对内皮细胞的增殖抑制的抑制作用。
HUVEC用无血清的M199培养液稀释到1×105个/ml,按96孔板每孔100μl接种于96孔培养板中,每孔加2%成纤维细胞生长因子(bGFG),96孔板放入CO2培养箱24 h。细胞贴壁后去除培养基,实验组分别加入终浓度为10μg·ml-1、20μg·ml-1、40μg·ml-1、80μg·ml-1野黄芩素的M199培养基,溶剂对照组加入含0.1%DMSO的M199培养基;另设空白对照组,只加入M199培养基。每组均设4个复孔,培养24 h后,各孔加入20μL/孔MTT溶液(5g/L)继续培养4 h。弃上清液,加入150μL DMSO溶解,振荡混匀。在自动酶标仪上570 nm处检测吸光度(A)值记录OD值,统计各组细胞数量并计算各组抑制率。
1.2 抑制率的计算方法如下:
1.3 实验结果
实验结果显示人脐内皮细胞细胞对照组生长良好,二甲基亚砜(DMSO)溶剂组对细胞生长无影响;用药组野黄芩素显示出了明显的抑制内皮细胞生长的作用,在20μg·ml-1抑制率超过了30%,并呈现剂量依赖性,总体评价野黄芩素在抑制脐内皮细胞增殖的环节中作用强。实验结果见图1。
结论:野黄芩素在10~80μg·ml-1范围内均具有抑制脐内皮细胞增殖的作用,且抑制强度不同。
实施例2:野黄芩素对人脐静脉内皮细胞迁移抑制实验
实验材料:脐内皮细胞(HUVEC)由齐鲁制药公司药物研究院提供,第7代。
1.1实验内容:观察不同浓度的化合物对血管内皮细胞迁移能力的影响。
1.2实验方法:参考Burk的方法加以改进,将脐内皮细胞培养于直径24孔板中,待细胞丰度95%以上时,用200μl枪头在孔内中划一直线,用Hank's液洗2次,加入含有药物的M199培养基继续培养24h后取出培养物,倒置显微镜记录结果,计数划线间细胞距离,按下列公式计算迁移抑制率:
1.3 实验结果
结果显示样品呈现抑制HUVEC迁移效果,对照组细胞增殖划线消失,野黄芩素的作用明显,抑制作用具有剂量依赖性,低剂量抑制率高于葛根素的高浓度抑制率。实验结果见图2,图中,A:对照组;B:阿瓦斯丁5μg·ml-1;C野黄芩素160μg·ml-1。
结论:野黄芩素在40~160μg·ml-1范围内均具有抑制脐内皮细胞增殖的作用。
实施例3:野黄芩素对大鼠动脉环微血管形成实验
3.1 药物筛选模型的测试原理
以大鼠动脉环微血管生成模型观察药物对大鼠动脉环微血管新生的影响,间接衡量药物影响血管生成能力。
3.2 实验结果
从实验结果上看,对照组从血管组织生长出微血管呈放射状、团片状,野黄芩素各组均表现出微血管生长稀少,分布零散抑制作用,并呈现剂量依赖性,40μg·ml-1野黄芩素可见微血管密度明显减少,120μg·ml-1时基本可见个别细胞生长,未见微血管结构出现。大鼠动脉环抑制实验结果见图3,图中,A:对照组;B:野黄芩素80μg·ml-1;C:野黄芩素150μg·ml-1。
结论:野黄芩素在80~150μg·ml-1范围内均具有抑制大鼠动脉环微血管形成的作用。
实施例4:鸡胚尿囊膜微血管生成实验
4.1实验操作步骤7日龄80只鸡胚蛋,随即分组为8组,每组10个,在照卵灯下寻找胚头中轴侧区域,划定1cm*1cm圆形开窗部位,用75%乙醇溶液消毒开窗部位,在鸡胚气室端钻孔2mm小孔并穿透壳膜。暴露出鸡胚尿囊膜,将明胶海绵放置于尿囊膜上血管部位,用微量进样器将各组药物滴加入甲基纤维素滤膜中,野黄芩素各设3组分别为60μg/个、100μg/个,160μg/个加药完毕后用胶带密实封口。并继续放入38℃的孵箱内孵育72h。
4.2 实验结果
实验结果显示,空白对照组微孔滤膜周围血管CAM血管生成良好,成树枝状呈非特异性的贯穿、杂乱、包绕、叶脉样、平行生长,手术组微孔滤膜周围CAM血管数目明显多于空白对照组,野黄芩素各给药剂量组出现用药区域无血管区或血管断裂现象,且血管变细、侧枝减少、药物滤膜远端血管密度增加等现象,尤其细小血管数目显著减少。与对照组比较野黄芩素组160μg·ml-1具有显著性抑制血管面积的作用,与手术组比较野黄芩素中高剂量具有显著性抑制血管面积的作用。实验结果见图4,图中,A:对照组;B:野黄芩素100μg;C:野黄芩素160μg。
结论:野黄芩素在60~160μg/个范围内均具有抑制鸡胚尿囊膜微血管生成的作用,抑制活性较强。
实施例5:VEGF转基因斑马鱼血管生成实验
5.1实验内容:观察多浓度下化合物对斑马鱼节间血管形成的影响,间接评价化合物对VEGF和新生血管的影响。
(1)胚胎的准备
实验所用的斑马鱼为血管荧光转基因斑马鱼(VEGFR2:GFP)。选择成熟斑马鱼雌雄一对,傍晚时放入培育缸中,产卵后取出受精卵,单独放入28℃光照培养箱备用。
(2)施药
鱼胚胎于24hpf后取出,置于1μg·ml-1链霉蛋白酶溶液中数分钟后,用吸管吹去胚胎卵膜,将脱膜胚胎加入96孔板中,每孔一只;将试验药物加入96孔板中,分别设置对照组,对照组10个,不加入任何药物;野黄芩素组分别为100μg·ml-1、125μg·ml-1、150μg·ml-1 3个组,每个浓度各10个胚胎;加药后将96孔板放入日照培养箱24小时。
(3)结果观察
将试验用96孔板取出,每孔取出30μl溶液,加入1‰三卡因溶液麻醉鱼体,随后用吸管吸出鱼体放于载玻片上,在荧光显微镜下观察记录斑马鱼异常和节间血管并拍照,对体节间血管计数,计算抑制率;照片利用Image Pro Plus软件计算节间血管覆盖的荧光面积(IPP)。
5.2血管抑制率的计算
5.3实验结果
实验结果显示,对照组中斑马鱼体节间血管生成良好,无缺失,无断裂,荧光强。作用后的斑马鱼,体节间血管缺失、断裂明显,血管数减少,荧光强度减弱。荧光血管计数显示,125μg·ml-1葛根素对斑马鱼体节间血管的抑制率为16.93%,具有显著性差异(p<0.05);血管荧光计数结果显示葛根素组,野黄芩素125μg·ml-1组与150μg·ml-1组与对照组比较具有显著性差异(p<0.01)。实验结果见图5,图中,斑马鱼荧光计数,与对照组比较 **p<0.01。
结论:从本实验结果来看,在荧光计数方面,野黄芩素有明显的效果。
实施例6:
采用人结肠癌细胞系LoVo细胞,用PBS制成细胞悬液,以200万/200u1接种至8周大的BALB/cAnN-nu/nu裸鼠的右股部皮下。待瘤体生长至5mm×5mm大小时,随机分为用药组和对照组,每组6只。野黄芩素用药组给药剂量为8mg/kg(药物以含10DMSO的PBS溶液溶解),对照组给含10%二甲基亚砜的PBS溶液200u1,连续给药60天,每天记录瘤体的长径和短径。用药期间,小鼠未出现不良反应,处死小鼠后,取出肿瘤,检测肿瘤的微血管密度。结果显示用药组瘤体较对照组缩小,生长明显减慢,微血管密度明显低于对照组。实验结果说明野黄芩素具有体内抑制肿瘤的作用,而且副作用很小。
另外,通过实验已研究表明野黄芩素对白血病、淋巴瘤、血管瘤新生血管生成、良性新生血管生成、关节炎病变组织、眼部病变和视网膜新生血管生成疾病具有确切的治疗和预防作用,对伤口愈合中的斑痕形成也有显著的抑制作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.野黄芩素在制备治疗新生血管生成药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为治疗肿瘤新生血管生成的药物。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述治疗肿瘤新生血管生成的药物为治疗白血病、淋巴瘤新生血管生成的药物。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为治疗血管瘤新生血管生成的药物。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为治疗良性新生血管生成的药物。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为治疗关节炎病变组织新生血管生成的药物。
7.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为治疗眼部病变新生血管生成的药物。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述眼部病变新生血管生成的药物为治疗视网膜新生血管生成的药物。
9.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物中加入药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于:所述药学上可接受的制剂包括片剂、泡腾片、胶囊剂、丸剂、散剂、膏剂、颗粒剂、糖浆、口服液、冻干粉针及注射液。
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