CN105777747A - 一种4-氯-7-氮杂吲哚及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚及其制备方法，包括以下步骤：首先将7‑氮杂吲哚和氧化剂反应，5‑10℃下，搅拌2‑4h，得到7‑氮杂吲哚氮氧化物；然后将7‑氮杂吲哚氮氧化物与亚硫酸氢钠反应生成N‑氧化‑二氢‑7氮杂吲哚‑2‑磺酸钠；将N‑氧化‑二氢‑7氮杂吲哚‑2‑磺酸钠与三氯氧磷在氮气的保护，催化剂的催化下反应2‑3h，然后加入氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4‑氯‑7氮杂吲哚医药中间体。本发明制备的4‑氯‑7‑氮杂吲哚医药中间体纯度高，合成率高，生产成本低。
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药技术领域，具体的涉及一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体及其制备方法。
背景技术：
氮杂吲哚，作为一类新型的杂环化合物，由于其在结构上与吲哚有突出的相似性以及它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而引起人们广泛的重视。7-氮杂吲哚是氮杂吲哚类化合物中研究的最为广泛的一种，它是吲哚和嘌呤的等电子体，因此以7-氮杂吲哚作为母核可以构成很多具有生物活性的分子。
虽然7-氮杂吲哚及其衍生物在自然界中的天然存在物不如吲哚那么普遍，但因其具有特殊的理化性质和药物活性，引起了人们极大的兴趣。尤其是4-位取代的7-氮杂吲哚，可作为中间体，用于合成具有抗癌活性或者治疗免疫系统疾病的药物。目前4位取代7-氮杂吲哚的合成方法主要有两种：(1)合成氮杂吲哚环的时候带入取代基；(2)通过N-氧化-7-氮杂吲哚合成，由于第二种反法操作比较简单，成为其主要合成方法。
中国专利(201210205860.X)公开了一种4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，双氧水为氧化剂先合成N-氧化-7-氮杂吲哚；加入乙腈和三卤氧磷，以二异丙基乙基胺为催化剂合成4-卤代-7-氮杂吲哚，本制备方法生产成本较低，易于工业化，但是其收率较低，，反应温度高，且容易生成其他位取代7-氮杂吲哚，造成产物不纯。
发明内容：
本发明的目的是提供一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体的制备方法，该方法合成率在90％以上，反应温度低，生产成本低，且产品纯度高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将7-氮杂吲哚和氧化剂反应，5-10℃下，搅拌2-4h，得到7-氮杂吲哚氮氧化物；
(2)将7-氮杂吲哚氮氧化物与亚硫酸氢钠反应生成N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠；
(3)将N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠与三氯氧磷在氮气的保护，催化剂的催化下反应2-3h，然后加入氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4-氯-7氮杂吲哚医药中间体。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)-(3)中，所述反应的反应介质为四氢呋喃、DMF、乙醇、乙二醇、丙三醇、异丙醇中的一种。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述氧化剂为过氧化氢和间氯苯甲酸的混合物，二者摩尔用量比为1-1.5:1。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述7-氮杂吲哚与氧化剂的摩尔用量比为1:1.5-2。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述催化剂为丁基锂、醋酸钴、硝酸铈铵中的一种。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述反应的温度为30±5℃。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述催化剂的用量为N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠和三氯氧磷总摩尔用量的0.05-0.3倍。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用双氧水和间氯苯甲酸作为混合氧化剂，使得7-氮杂吲哚氧化率高，副产物少；另一方面采用的催化剂为丁基锂、醋酸钴、硝酸铈铵中的一种，使得反应可以在低温下进行，产物产率大大提高；
本发明首先对7-氮杂吲哚进行氧化，然后在其2-位引入取代基，然后再氯化，由于2-位取代基的影响，使得7-氮杂吲哚氮氧化物更容易在其4位发生取代，来保证分子的共轭性，从而大大提高了产物的纯度。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在圆底烧瓶中加入0.2moL7-氮杂吲哚和200mL四氢呋喃，5℃下加入0.3moL双氧水和间氯苯甲酸的混合物，边加入边搅拌，反应2h后，加入乙酸乙酯和水，分层，分出有机相，有机相经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到7-氮杂吲哚氮氧化物，收率为95％；
(2)在圆底烧瓶中加入0.1moL7-氮杂吲哚氮氧化物、0.1moL亚硫酸氢钠、200mL四氢呋喃，室温下反应2h，得到N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠，收率为90％；
(3)在圆底烧瓶中加入0.1moLN-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠、0.1moL三氯氧磷、0.015moL丁基锂，在氮气保护下，30±5℃下反应2h，反应完成后加入乙酸乙酯和水，分出有机相，然后经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后加入50mL氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4-氯-7氮杂吲哚医药中间体，收率为92％。
实施例2
一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在圆底烧瓶中加入0.2moL7-氮杂吲哚和200mLDMF，10℃下加入0.4moL双氧水和间氯苯甲酸的混合物，边加入边搅拌，反应4h后，加入乙酸乙酯和水，分层，分出有机相，有机相经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到7-氮杂吲哚氮氧化物，收率为90％；
(2)在圆底烧瓶中加入0.1moL7-氮杂吲哚氮氧化物、0.1moL亚硫酸氢钠、200mL四氢呋喃，室温下反应3h，得到N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠，收率为93％；
(3)在圆底烧瓶中加入0.1moLN-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠、0.1moL三氯氧磷、0.06moL丁基锂，在氮气保护下，30±5℃下反应3h，反应完成后加入乙酸乙酯和水，分出有机相，然后经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后加入50mL氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4-氯-7氮杂吲哚医药中间体，收率为90％。
实施例3
一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在圆底烧瓶中加入0.2moL7-氮杂吲哚和200mL四氢呋喃，7℃下加入0.33moL双氧水和间氯苯甲酸的混合物，边加入边搅拌，反应2.5h后，加入乙酸乙酯和水，分层，分出有机相，有机相经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到7-氮杂吲哚氮氧化物，收率为93％；
(2)在圆底烧瓶中加入0.1moL7-氮杂吲哚氮氧化物、0.1moL亚硫酸氢钠、200mL四氢呋喃，室温下反应2.2h，得到N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠，收率为91％；
(3)在圆底烧瓶中加入0.1moLN-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠、0.1moL三氯氧磷、0.02moL醋酸钴，在氮气保护下，30±5℃下反应2.5h，反应完成后加入乙酸乙酯和水，分出有机相，然后经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后加入50mL氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4-氯-7氮杂吲哚医药中间体，收率为92％。
实施例4
一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在圆底烧瓶中加入0.2moL7-氮杂吲哚和200mL四氢呋喃，5-10℃下加入0.36moL双氧水和间氯苯甲酸的混合物，边加入边搅拌，反应3h后，加入乙酸乙酯和水，分层，分出有机相，有机相经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到7-氮杂吲哚氮氧化物，收率为92％；
(2)在圆底烧瓶中加入0.1moL7-氮杂吲哚氮氧化物、0.1moL亚硫酸氢钠、200mL乙醇，室温下反应3h，得到N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠，收率为95％；
(3)在圆底烧瓶中加入0.1moLN-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠、0.1moL三氯氧磷、0.04moL丁基锂，在氮气保护下，30±5℃下反应2h，反应完成后加入乙酸乙酯和水，分出有机相，然后经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后加入50mL氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4-氯-7氮杂吲哚医药中间体，收率为95％。
实施例5
一种4-氯-7-氮杂吲哚医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在圆底烧瓶中加入0.2moL7-氮杂吲哚和200mL异丙醇，5-10℃下加入0.38moL双氧水和间氯苯甲酸的混合物，边加入边搅拌，反应3.5h后，加入乙酸乙酯和水，分层，分出有机相，有机相经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到7-氮杂吲哚氮氧化物，收率为95％；
(2)在圆底烧瓶中加入0.1moL7-氮杂吲哚氮氧化物、0.1moL亚硫酸氢钠、200mL四氢呋喃，室温下反应2h，得到N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠，收率为92％；
(3)在圆底烧瓶中加入0.1moLN-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠、0.1moL三氯氧磷、0.05moL丁基锂，在氮气保护下，30±5℃下反应3h，反应完成后加入乙酸乙酯和水，分出有机相，然后经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸铜干燥后加入50mL氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4-氯-7氮杂吲哚医药中间体，收率为93％。
Claims (8)
1.一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将7-氮杂吲哚和氧化剂反应，5-10℃下，搅拌2-4h，得到7-氮杂吲哚氮氧化物；
(2)将7-氮杂吲哚氮氧化物与亚硫酸氢钠反应生成N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠；
(3)将N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠与三氯氧磷在氮气的保护，催化剂的催化下反应2-3h，然后加入氢氧化钠，氧化脱氢，再经过旋转蒸发仪出去有机溶剂后得到4-氯-7氮杂吲哚医药中间体。
2.如权利要求1所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)-(3)中，所述反应的反应介质为四氢呋喃、DMF、乙醇、乙二醇、丙三醇、异丙醇中的一种。
3.如权利要求1所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化剂为过氧化氢和间氯苯甲酸的混合物，二者摩尔用量比为1-1.5:1。
4.如权利要求1所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述7-氮杂吲哚与氧化剂的摩尔用量比为1:1.5-2。
5.如权利要求1所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂为丁基锂、醋酸钴、硝酸铈铵中的一种。
6.如权利要求1所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的温度为30±5℃。
7.如权利要求1所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂的用量为N-氧化-二氢-7氮杂吲哚-2-磺酸钠和三氯氧磷摩尔总用量的0.05-0.3倍。
8.权利要求1-7中任一项所述的一种4-氯-7-氮杂吲哚的制备方法所制备得到的4-氯-7-氮杂吲哚。
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