KR20040079902A - 면역억제제의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 I의 나트륨염 면역억제제를 제조하는 방법을 개시한다:
[일반식 I]
Description
마이코페놀산(mycophenolic acid)은 IMP 디하이드로게나아제의 억제를 경유하여 새로이 순수 뉴클레오타이드 합성을 억제하고 XMP 및 GMP 형성을 방지하는 면역억제제이다.
마이코페놀산의 나트륨염 또는 ERL 080은 질환 치료 및 이식술(transplatation)과 관련한 특허 및 비-특허 문헌에서 널리 논의되어 오고 있다.
고요산혈증(hyperuricaemia)의 치료에 있어서 마이코페놀산의 나트륨염의 사용은 미국특허 제 3,705,946 호에서 보고된 바 있다. 미국특허 제 6,025,391 호 및 제 6,172,107 호는 장용 코팅 조성물을 기재하고 있다. 미국특허 제 6,025,391 호에서, 장용 코팅 조성물은 HPMC 프탈레이트 및 트리아세틴을 함유하며, 모노소듐 마이코페놀레이트 함유 캡슐을 위해 제조되고 장관의 상부에서 마이코페놀레이트를 방출한다.
남아프리카 특허 제 6814951 호는 MPA의 나트륨염에 관한 것이다.
시클로스포린(cyclosporin)과 함께 및 단독으로 소듐 마이코페놀레이트 및 마이코페놀레이트 모페틸(mofetil)의 내성 프로필이 Toxicology 157(2001) 207-215에서 논의된 바 있다.
Che journal Acta Crystallographoica, Section C: Crystal Structure Communications (2000), C56(4), 432-433은 소듐 마이코페놀레이트의 결정 구조에 대하여 논의한다.
본 발명은 일반식 I의 화합물의 나트륨염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[일반식 I]
발명의 개요
본 발명은 일반식 I의 화합물을 C2내지 C10카르복실산의 나트륨염과 반응시키는 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물의 나트륨염의 제조방법을 개시한다
발명의 상세한 설명
본 발명은 일반식 I의 화합물을 C2내지 C10카르복실산의 나트륨염과 반응시킴에 의하여, 일반식 I의 화합물의 나트륨염을 제조하는 방법을 제공한다:
[일반식 I]
대안적으로, 일반식 I의 화합물을 C2내지 C10카르복실산의 나트륨염과 반응시키기 전에, 일반식 I의 화합물을 그 암모늄염 또는 디벤질 아민 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식 I의 화합물은 암모니아 처리에 의하여 그 암모늄염으로 전환된다.
일반식 I의 화합물의 디벤질 아민염은 일반식 I의 화합물과 디벤질 아민과의 반응에 의하여 제조된다.
C2내지 C10카르복실산의 나트륨염은 소듐 아세테이트, 소듐 2-에틸 헥사노에이트, 또는 소듐 카프롤레이트로부터 선택된다.
일반식 I의 화합물은 암모니아와의 반응에 의하여 그 암모늄염으로 전환된다. 상기 일반식 I의 암모늄염을 소듐 아세테이트 또는 소듐 2-에틸 헥사노에이트, 또는 소듐 카프릴레이트와 반응시켜 일반식 I의 화합물의 나트륨염을 수득한다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 이에 개시된 세부사항들로 본 발명이 제한되는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
10 g의 소듐 아세테이트를 55 ml의 메탄올 내에 용해하였다. 상기 용액에 74 g의 마이코페놀산을 첨가하고, 실온에서 1시간 반 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각하고 여과하였다. 고체를 50 ml의 아세톤으로 세척하고, 40 내지 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 최종 수율 90%(70 g)가 관찰되었다.
실시예 2
메탄올 내 마이코페놀산(25 g)의 슬러리에 디시클로헥실 아민을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 그 다음, 침전된 고체를 실온에서 교반 하에 소듐 아세테이트 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 하고 건조시켰다.
실시예 3
25 g의 소듐 2-에틸카프릴레이트를 175ml의 메탄올 내에 용해하였다. 250 g의 마이코페놀산을 첨가하고, 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각하고 여과하였다. 고체를 50 ml의 아세톤으로 세척하고, 40 내지 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 최종 수율 90%(22 g)이 관찰되었다.
실시예 4
25 g의 소듐 2-에틸헥사노에이트를 175 ml의 에틸 아세테이트 내에 용해하였다. 250 g의 마이코페놀산을 첨가하고, 실온에서 한시간 반 동안 교반하였다. 혼합물을 10 ℃까지 냉각하고 여과하였다. 고체를 50 ml의 아세톤으로 세척하고, 40내지 50℃에서 진공하에 건조하였다. 최종 수율 90%(22 g)이 관찰되었다.
실시예 5
100 g의 마이코페놀산을 175 ml의 메탄올 내에 취하고 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 암모니아 가스를 30 분 동안 포말시킨 후 소듐 아세테이트 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃까지 냉각하고 여과하였다. 고체를 50 ml의 아세톤으로 세척하고, 40 내지 50℃에서 진공하에 건조하였다. 최종 수율 90% (95g)이 관찰되었다.
본 발명은 상기 일반식 I의 나트륨염 면역억제제를 제조하는 방법을 개시한다.
Claims (5)
- 하기 일반식 I의 화합물을 C2내지 C10카르복실산의 나트륨염과 반응시키는 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물의 나트륨염의 제조방법:[일반식 I]
- 제1항에 있어서,상기 일반식 I의 화합물이 상기 나트륨염으로 전환되기 전에 암모늄염 또는 디벤질 아민염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서,상기 일반식 I의 화합물이 암모니아 처리에 의하여 암모늄염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서,상기 일반식 I의 화합물의 디벤질 아민염이 일반식 I의 화합물과 디벤질 아민과의 반응에 의하여 얻어짐을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,C2내지 C10카르복실산의 나트륨염이 소듐 아세테이트, 소듐 2-에틸 헥사노에이트, 또는 소듐 카프릴레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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