CN105722576B - 用于获取血浆的过滤介质以及相关的过滤装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种过滤介质(31),其包括以堆叠形式设置的两个多孔区域:第一多孔区域(100),称为预过滤区域,用对红细胞呈现亲和性的至少一种试剂处理并导致红细胞捕获或凝集在预过滤区域上;以及第二多孔区域(200),称为非对称区域,具有横向于厚度减少的孔隙率,具有最高孔隙率的区域位于预过滤区域(100)的一侧上。本发明还涉及使用所述介质的系统、装置和方法。
Description
技术领域
本发明涉及处理血液的技术领域,具体用于从血液样品、尤其是全血样品中提取血浆。
更确切地说,本发明涉及一种过滤介质、一种过滤系统和一种包括这种过滤介质并适合转移带塞容器中盛放的一部分血液样品的装置,还涉及相关的方法。
背景技术
在血液样品的生物分析领域,通常的做法是在容器中回收血液样品,该容器是通过能被空心针穿透的塞子(如隔膜)封闭的管的形式。已经提出多种解决方案用于从这种全血样品中获取血浆。在其他技术中,那些解决方案依靠两种从血液中提取血浆的特定技术,即过滤和离心。
通过离心来分离血浆需要使用复杂且昂贵的设备,首先是为了实现使血液成分受到离心力而按它们的密度差分离血液成分的目的,其次是用于在血液有时间沉淀之后从血液的包含红细胞(红血球)的那部分提取血浆。除了需要依赖离心机和离心管,该技术需要相当长的离心时间,且在限定获取不包含血液的任何有形成分的血浆所需的离心力方面存在困难。
通过过滤提取血浆需要使用血液分离介质。发表在“The Royal Society ofChemistry 2013(2013年皇家化学学会)”的文章“Micro-scale blood plasmaseparation:from acoustophoresis to egg-beaters(微观尺度血浆分离:从声动电泳到打蛋器)”,概述了用于在微观尺度实现血浆分离的多种已知的解决方案。在这些技术中,可能提及以下文献中描述的那些:
文献EP 0392377描述了一种用于使用过滤器从全血样品中分离血浆或血清的装置,上述过滤器包括用于凝集血细胞的药剂;以及
文献WO 2004/018078、EP 0406485和EP 0606646描述了用于从血液样品中排除白细胞(白血球)的过滤器,对应于非对称结构的过滤器。
人的血液呈现根据受试者的活动和健康(特别是在贫血或红细胞增多的情况下)变化的血细胞比容。血细胞比容越大,过滤操作越困难。特别地,会遇到关于堵塞/阻塞、溶血、缓慢的提取率等问题。
已知现有技术的分析显示不存在以低成本和很少的操作得到满意的过滤,同时限制堵塞/阻塞的问题的简单解决方案。特别地,本发明试图提供一种过滤介质,使得可以同时在数量(在给定时长中更大的体积)和质量(更少的溶血和血液有形成分的更好消除)方面显著改善血液过滤以便获得血浆。
发明内容
在本文中,本发明提供了一种过滤介质,其包括以堆叠形式布置的两个多孔区域:
第一多孔区域,称为“预过滤”,用对红细胞呈现亲和性的至少一种试剂处理并导致红细胞被捕获或凝集在预过滤区域上;以及
第二多孔区域,称为“非对称”,呈现横向于其厚度减小的孔尺寸,更高的孔尺寸的部分朝向预过滤区域定位。
本发明还涉及一种用于过滤血液(特别是全血)使得血浆能够被回收的过滤系统,该系统包括容纳本发明的过滤介质的室,且该室设有朝向预过滤区域定位的待过滤血液用入口,并设有朝向非对称区域定位的血浆用出口,过滤介质被放置在室内,使得血液从入口流入,流经过滤介质的两个区域,在出口回收血浆。
本发明还提供一种从血液样品并尤其是全血样品中获取血浆的方法,该方法采用本发明的系统,其中,血液样品经由入口被引入过滤系统且血浆从出口被回收。
还需要一种可以没有污染风险地从容纳血液样品特别是全血样品的封闭容器中相对快速地提取不可忽略的量的血浆的新型技术。
因此,本发明力图通过提出一种新型技术满足该需求,该新型技术以简单且没有污染风险的方式在相对短的时间内提取容纳在带塞容器中的血液样品的一部分。
因此,本发明还提供了一种用于转移容纳在设置有塞子的容器中的血液样品、特别是全血样品的一部分并导致血浆被回收的装置,该装置的特征在于,其包括:
空心针,设置有近端和用于穿透容器的塞子的远端;
压力室,该压力室用于增压流体并使空心转移针的近端经过,该室设置有隔膜,该隔膜被放置成在针移动之后能被针的近端穿透,该室被密封并通过隔膜与液体分配室分开,空心针的近端能开放到液体分配室中;以及
靠近系统,用于引起空心针和隔膜彼此靠近,作为所述靠近的结果以便增大流体的压力,该靠近系统在控制下在确定行程上移动,使得在第一阶段密封室内的压力在空心针穿过隔膜之前立即被增大到转移压力,在第二阶段空心针穿过隔膜以开放到压力低于转移压力的血液分配室,使得在该压力差的作用下,一部分的血液从容器被转移到所述分配室,所述分配室包括本发明的用于提取血浆的过滤系统。
本发明还试图提出一种方法,该方法可以从单一容器自容纳在设置有塞子的容器中的血液样品、特别是全血样品中在多个时刻提取不可忽略的量的血浆。
本发明还提供一种用于转移容纳在设置有塞子的容器中的血液样品并特别是全血样品的一部分的方法,该方法使得血浆能够被回收,且该方法的特征在于,其包括:
使用空心针穿过容器的塞子,以使容器的内部与用于增压流体的密封室连通,该室设置有能被针穿透的隔膜并呈现由于空心针与能被针穿透的隔膜之间的相对运动而变化的容积;
引起空心针和能被针穿透的隔膜在确定行程上彼此靠近,以便通过经由空心针转移流体并在空心针穿过隔膜之前立即达到转移压力,增加室内部的压力,并因此增加容器内部的压力;
继续引起空心针和能被针穿透的隔膜彼此靠近,使得空心针穿过隔膜,以便开放到压力低于转移压力的血液分配室,使得在该压力差的作用下,一部分的血液通过空心针从容器被转移到所述分配室;以及
确保被转移到分配室的血液流经本发明的过滤系统,以便提取血浆。
附图说明
下面参照附图给出的描述能够更好地理解本发明。
图1是本发明的过滤介质的示意性剖视图。
图2是示出用于提取容纳在容器中的血液样品的根据本发明的装置的实施例的立体图。
图3是示出根据本发明的装置在初始提取位置的截面正视图。
图4是示出根据本发明的装置在中间提取位置的截面正视图。
图5是示出根据本发明的装置在用于提取容纳在容器中的血液样品的一部分的位置的放大截面正视图。
图6是示出容器如何被安装在根据本发明的提取装置的活塞上的立体图。
图7是用于容纳根据本发明的提取装置的活塞的缸的剖视图。
具体实施方式
根据基本特征,本发明的过滤介质包括两个不同的区域:一个区域被称为“预过滤”区域,其用于通过凝集现象或聚集形成现象阻塞红细胞;以及“非对称”区域。
为了执行预过滤区域的预过滤功能,按照传统方式,预过滤区域中的孔的最小尺寸大于非对称区域中的孔的最大尺寸。在本发明的情况下,孔的尺寸可使用ASTM标准F316-80测量。预过滤区域呈现大于红细胞的尺寸的孔的尺寸,优选地,在10微米(μm)到1毫米(mm)的范围内;非对称区域在最大孔尺寸的部分中呈现允许红细胞通过的孔尺寸,例如在10μm到100μm的范围内;而在其最小孔尺寸部分,该非对称区域具有小于血细胞特别是红细胞的尺寸的孔尺寸,优选地在0.1μm到10μm的范围内。
构成各个区域的材料优选地被选择为,使得其具有适于血液渗透和流过的润湿能力。特别地,应选择呈现适当的临界润湿表面张力(CWST)的材料。
可使用杨-杜普蕾方程(Young-Dupré equation)测量CWST。液滴在固体的表面上较大或较小程度展开。该现象被称为“润湿”,且术语“接触角”表示液/气界面与固体表面之间的角度。测量一滴水的角度是参考方法。
以有利的方式,预过滤区域具有在50×10-3牛顿每米(N·m-1)和100×10-3N·m-1之间且优选地大于53×10-3N·m-1的临界润湿表面张力;自然,这些值与携带对于红细胞呈现亲和性的试剂的预过滤区域有关。在具体实施例中,预过滤区域是纤维介质。通过使血液穿过其中而被处理的纤维在红细胞经过接近纤维时借助亲和性而捕获红细胞。该捕获完成通过选择预过滤区域的孔尺寸而实现的物理过滤,以便根据其尺寸保持血细胞的一小部分。有利地,预过滤区域由玻璃纤维支撑,该玻璃纤维具有在50克每平方米(g·m-2)到300g·m-2的范围内的密度。
有利地,非对称区域具有在50×10-3N·m-1和100×10-3N·m-1之间且优选地大于70×10-3N·m-1的临界润湿表面张力。例如,非对称区域由从诸如聚砜、聚碳酸酯、聚酯、聚烯烃、聚胺、聚丙烯酸、聚乙烯的合成聚合物中以及从诸如玻璃、陶瓷、金属的无机材料中选出的多孔材料组成。
预过滤区域呈现保持聚集物和用于过滤的血液样品、特别是在全血样品中存在的最大成分。该预过滤区域作为第一过滤介质,以便减少血液样品中的初始红细胞含量。假定每毫升(mL)红细胞的数量并假定红细胞易于变形的方式,在本发明的情况下,选择化学预过滤,这是由于化学预过滤可以限制或甚至完全避免随后非对称过滤器的阻塞。该预过滤也使得过滤大容积血液、或实际上在单个初始全血样品上进行若干连续的过滤操作成为可能。
该预过滤区域利用通过亲和性过滤的原理,这是由于对红细胞特异性的键合配体(binding partner)存在于过滤器上,以便捕获红细胞。发生在红细胞与对红细胞呈现亲和性的试剂之间的键合是范德华、静电、氢等类型的低能量键。对红细胞呈现亲和性的分子或试剂导致至少一部分的红细胞被捕获或凝集在预过滤区域上。对红细胞呈现亲和性的这种分子可具体从对抗原(出现在红细胞上)特异性的抗体和外源凝集素(例如血凝素)中选择。具体地,可以使用对于在患者的血型的红细胞上发现的抗原特异性的抗体,分析的样品来自该患者。当抗体能够以独占方式或几乎独占方式与目标抗原键合时,抗体被认为呈特异性。
对于红细胞呈现亲和性的试剂可通过任何适合技术附着到预过滤区域。组成预过滤区域的过滤器可被化学处理,特别是通过移植(grafting)或吸附。具体可参考2009年出版的由Raphael C.Wong、I.Harley和Y.Tse编辑的《Lateral Flow Immunoassay(横向流动免疫测定)》(ISBN:978-1-58829-908-6)第1.4.1.3节、第12-13页。在此之前,能够进行包括血浆或放射的类型的物理处理,特别是在紫外线(UV)辐射下的物理处理,以便帮助附着对于红细胞呈现亲和性的试剂。因此,对于红细胞呈现亲和性的试剂可被吸附、物理地或化学地键合在表面上并在预过滤区域的厚度中。这种过滤器具体在文献GB 2250342中描述。通常,使用包括对于红细胞呈现亲和性的试剂的配方进行处理。在配方中可使用其他分子,例如诸如牛血清白蛋白(BSA)和酪蛋白的润湿剂,也用于防止非特异性吸附。例如,能够使用沉积配方,其包含对于浓度范围对应0.1毫克每毫升(mg/mL)到1mg/mL的红细胞呈现亲和性的一定量试剂。
血液首先通过预过滤区域,随后通过非对称区域。当通过预过滤区域已经因此初步耗尽红细胞的血液到达“非对称”区域时,更容易且更有效地进行血浆提取。此外,“非对称”区域的最小孔尺寸非常小。从预过滤区域(即,沿血液流动方向)逐渐减小的孔尺寸梯度的存在,使得能够避免聚集留在非对称区域的入口表面的红细胞,并且避免溶血和阻塞现象。
通常,如示出了过滤介质31的图1所示,尽管不应排除插入一中间区域的可能性,预过滤区域100和非对称区域200彼此直接接触。在非对称区域200之内,最大孔尺寸与预过滤区域100接触。当沿方向s流动并因穿过预过滤区域100而因此已耗尽红细胞的血液到达非对称区域200时,随后该非对称区域使得血浆能够更容易且更有效地被提取。
在具体实施例中,过滤介质排他地由如在本发明的文中限定的预过滤区域和非对称区域组成。这些区域中的每个可仅由一个过滤元件组成或由多个过滤元件组成。具体地,为了获得所需厚度,预过滤区域可由用对于红细胞呈现亲和性的一种或多种试剂处理过的一叠多个过滤元件组成,以便获得所需厚度。也能够设想制作一个过滤区域,其中至少一个过滤元件已经用对于红细胞呈现亲和性的试剂处理过,而一个或多个其他过滤元件具有合适的孔尺寸。
优选地,组成过滤区域的多种过滤元件是相同的。特别地,优选地具有由一个或多个元件组成的预过滤区域,与“非对称”区域相比,过滤区域呈现在其厚度上均匀的孔尺寸。
同样地,非对称区域可由单一元件组成,该单一元件呈现出在其厚度上的孔尺寸梯度,如由供应商Pall在的范围内出售的元件,或甚至是以为了获得所需的减小的方式选择一叠不同孔尺寸的不同元件。在这种情况下,孔尺寸的减小逐步发生。
本领域技术人员可以调节各区域的厚度,以便优化孔尺寸/厚度/面积比并最小化死体积。一般而言,预过滤区域具有从0.3mm到5mm的厚度,特别地从1.2mm到3mm的厚度,和/或非对称区域呈现从0.1mm到5mm的厚度,特别地从0.2mm到3mm的厚度。
本发明的过滤介质特别适于过滤全血。按传统方式,术语“全血”指的是包含血液的所有成分(血浆、白细胞、红细胞、血小板等)的血液样品。全血样品可能包括凝结剂。过滤介质可具体被用在毛细血管血液上(从手指的端部取得的一滴血)。特别地,这种过滤介质可被用在接近患者进行的试验(诸如快速试验)中。
一般而言,过滤介质被并入用于过滤血液、特别是全血的系统中,该系统能够回收血浆并包括一个室,该室结合了过滤介质,且该室设置有朝向预过滤区域定位的过滤血液用入口和朝向非对称区域定位的血浆用出口,过滤介质以下述方式被放置在该室内:血液从入口流入进而穿过过滤介质的两个区域,在出口回收血浆。这种过滤系统30自身能被并入如在图2到图7中具体所示的更复杂的提取装置。也可以设想使用本发明的过滤介质来直接从患者抽取血液然后提取血浆。因此能够对血浆进行血液分析而无需使用取得全血样品的管。在这种情况下,抽吸需要被应用到过滤介质本身,特别是以静态或动态真空的形式。
如图2到图7所示的装置被详细描述如下,该装置构成本发明的过滤介质的主要应用之一。如可在图2和图3中更清楚地看出,这种装置1被设计为转移容纳在容器3中的血液样品2的一部分,该容器3照惯例为被塞子4密闭的管的形式。一般而言,容器3是用于在真空下取得血液样品的管。
根据本发明的装置1的特性,容器3适于具有穿透其中的空心针5,使容纳在容器内的一部分血液通过针被转移或提取。如样品管的隔膜的塞子4可被空心针5穿透。如在图3和图6中更清楚地可见,空心针5具有用于穿透容器的塞子4的远端6和执行下面将详细描述的功能的近端7。在图6所示的示例中,容器3和空心针5朝向彼此相对移动,结果使得空心针5的远端6穿过容器3的塞子4。自然,塞子4可设置成自始与空心针5配合。
根据本发明,装置1包括压力室8,该压力室用于加压容纳在这个室中的流体。该压力室8被限定在缸9与活塞11之间,活塞11以密封方式与缸9协作。如图2和图3中可见,缸9是圆形正截面的管10的形式,其在一端设置有端壁12并在其相对端具有供活塞11通过的开口13。活塞11具有刚性隔板14,该刚性隔板任选地设置有垫圈并呈现与缸的管10互补的形状,使得该刚性隔板与管10以密封方式一起协作。管10在其端壁12处设置有封闭隔板15,该封闭隔板用于与活塞的刚性隔板14协作,且管10的壁位于这些隔板之间,以便限定可变容积的压力室8。
根据优选实施例的特征,活塞11设置有空心针5,该空心针具有背向压力室8并从刚性隔板14的一侧伸出的远端6。根据有利实施例的特征,从刚性隔板14伸出的空心针5的远端6的长度足够穿过塞子4并穿透容器3的内部中。空心针5的近端7朝向压力室8延伸并从刚性隔板14的另一侧伸出。因此,空心针5通过任何适合的手段以密封方式被紧固到刚性隔板14并恰当地穿过刚性隔板,在其两侧从隔板伸出。
根据另一优选的实施例的特征,活塞11具有保护套筒16,该保护套筒以一定距离围绕空心针5的远端6,以便在内部限定用于至少一部分的容器3的接收容积。有利地,保护套筒16从刚性隔板14延伸超过大于空心针5的远端6的长度的高度,以便避免由空心针的该部分造成的任何伤害。
从以上描述中,可以看出,活塞11和缸9被安装成在沿由箭头f表示的靠近方向和由箭头f1表示的相反的分开方向平移而相对于彼此移动。因此,沿靠近方向移动活塞11导致室8的容积减小,因此增加室8内的流体压力。
应注意,当使用容器3的塞子4被空心针5的远端6穿透的装置1时,该压力室8经由空心针5与容器3的内部连通,使得容器3的压力具有与室8中的压力相同的数值。因此,室8内的流体压力的增加导致容器3内的流体压力的相应增加。
根据有利的实施例的特征,本发明的装置1包括系统,该系统用于调节压力室8中的压力并因此调节容器3中的压力。在所示示例中,只要活塞11占据从孔18向后移的位置,用于调节压力室8中的压力的系统借助形成在管10中的通孔被设置到大气压力。因此,只要活塞11的位置使得室不再与孔18连通,则流体可被压缩。只要空心针5与隔膜20之间的间隔不会达到由孔18的位置所确定的值,该系统通过确保其设定到大气压力而用于调节压力室8中的压力。
有利地,该系统使得压力室8中的压力的值被调节为可变的值。在实施例中,该系统包括滑块,该滑块被安装成沿活塞的行进方向移动并设置孔,孔适于与形成在管10中的狭槽连通且除孔之外也被滑块封闭。移动滑块平移调节与大气压力连通的孔的位置,并因此调节室8的容积。在另一实施例中,缸9的封闭隔板15被安装成(例如,通过螺钉紧固)可相对于管10移动,以便使得室8的容积能够被改变。
根据本发明的特征,压力室8设置有隔膜20,该隔膜被放置成使得在空心针5已沿靠近方向移动之后,隔膜可被空心针5的近端7穿透。为此,缸9的封闭隔板15设置有隔膜20,因此该隔膜被放置成面对空心针5的近端7。例如,隔膜20可用包括通过双注射、通过二次成型,或通过在模制之后机械插入的多种方式制成。
有利地,本发明的装置1包括一种系统,该系统用于引导空心针5的近端7从隔膜20的上游平移的运动。该引导系统(未示出)适于使空心针定位为使得近端7正确地穿过隔膜20。
本发明的装置1包括系统22,该系统用于引起空心针5和隔膜20彼此靠近,使得在第一行程上室8内的流体压力被增加到转移压力,然后在第一行程之后的后一行程,空心针5穿过隔膜20,从而空心针5引入到压力低于转移压力的血液分配室24。因此分配室24特别地借助隔膜20与压力室8分开,该隔膜在一侧上与分配室24接触、在相反侧上与压力室8接触。
用于引起空心针5和隔膜20相互靠近的系统22对空心针沿方向f和/或对隔膜20沿方向f1施加机械推力。在附图中所示的变型实施例中,靠近系统22是手动式的,然而,很明显,空心针5与隔膜20之间的运动能被电机驱动。
为了帮助手动施加推力,缸9的管10包括与其开口13齐平的两个外部抓耳26,同时保护套筒(保护端片)16被设置有远离刚性隔板14的止推环27。通常,推力被施加在活塞11的护套的环27上,同时缸9被抓耳26保持在适当位置。在该实施例中,设置一系统来观察活塞11穿透缸9的情况,以便控制所施加的手动压力的量。例如,刻度被标记在活塞11上以便直观化活塞11的穿透。
从上面的描述中,可以看出,活塞11适于占据:
如图3所示的第一位置,其中,室8以及因此容器3经由孔18被设定为大气压力;
如图2所示的第二位置,使得室8内的压力以及因此容器3内的压力能够随着隔板14和15彼此靠近而增加;
如图4所示的第三位置,其中,空心针5就位于在穿过隔膜20之前的位置;以及
如图5所示的第四位置,其中,空心针5穿过隔膜20并与优选处在大气压力下的分配室24连通。
根据有利的实施例的特征,本发明的装置1包括挡块,该挡块用于在预定位置限制隔板14和15的靠近运动,在该位置空心针5的近端7穿过隔膜20以便开放到分配室24(图5)。在图4所示的示例中,隔板14的底端直接邻接抵靠隔板15。另一邻接系统(图中未示出)能以任何其他适合的方式(例如通过设置在用于承抵缸10的抓耳的套筒16上)制造。
根据从下面的描述中可更好理解的有利的实施例的特征,靠近系统22也用于相对于能被针穿透的隔膜20分开空心针5。适于分开空心针5与隔膜20的系统22在空心针5上沿方向f1和/或在隔膜20上沿方向f施加机械推力。在附图示出的实施例变体中,分开系统22是手动式的,但清楚的是,空心针5与隔膜20之间的运动能被电机驱动。
分配室24设置有过滤系统30,该过滤系统用于从转移到室内的血液中提取血浆。
如可在图5中更清楚地看到,过滤系统30包括根据本发明的过滤介质31,该过滤介质被如缸9的端壁12的支撑结构保持在适当位置。有利地,过滤介质31被安装在分配室24内,以便从隔膜并具体地从封闭隔板15延伸一定距离。因此,分配室24在封闭隔板15与过滤介质31的顶表面之间存在用于回收离开空心针5的近端7的血液的容积。该分配室24用于在过滤介质31的整个表面上分配血液。
有利地,搁置过滤介质31的缸9的端壁12朝向过滤血浆用出口孔36弯曲,该孔形成在从端壁12伸出的尖端37中。搁置过滤介质31的端壁12优选地在端壁12上设置有肋或梯阶(spoke)39,以便避免过滤介质31阻塞,并限制压头损失(图7)。
在图中所示的示例中,分配室24由活塞接收缸9的一部分限定。应注意,可以设计成使室24作为独立单元构成过滤系统并适配在缸9上。特别地为了使得易于回收过滤介质,如果分配室24需要经受后续分析,则可设置用于分配室24的可释放连接。通常,完整装置是一次性耗材的形式,没有过滤介质31的任何操作,使得不需要设置这种可释放连接。
根据本发明的装置1被用于转移容纳在容器3中的血液样品的一部分的方法直接源于上述描述。
转移方法包括使用空心针5将容器3的内部与压力室8连通。为此,容器3被插入套筒16,直到空心针5的远端6穿过塞子4。如果压力室8由于孔18而在大气压力下,那么容器3也被放置在大气压力下(图3)。
此后,该方法包括引起空心针5靠近隔膜20以便增加室8内的压力,并因此增加容器3内的压力。施加推力到活塞11导致该活塞沿方向f移动到超过孔18的位置,在该位置室8和容器3一起形成气密密封外壳。活塞11沿方向f继续运动使得流体的压力增加且一些流体经由空心针5被转移到容器3中。活塞11沿着一行程移动,该行程以活塞11变得恰位于空心针5穿过隔膜20的通道前方的方式来确定。在该位置,如图4所示,室8和容器3内的压力达到被称为“转移”压力的所需压力值。典型地,转移压力在大气压力(具体地为在海平面处的标准大气压力,即1.013×105帕斯卡(Pa))到大气压力加3巴的范围内。
随后该方法包括继续引起空心针5靠近隔膜20,使得空心针5的近端7穿过隔膜20并开放到分配室24(图5)。在该分配室24中的压力呈现低于室8和容器3中的转移压力的压力(典型地大气压力)的范围内,在这个压力差的作用下一部分的血液从容器3被转移到分配室24。因此,来自容器3的血液穿过空心针5并从近端7流入分配室24,直到容器3与分配室24之间压力平衡。
由于分配室24设置有用于从室24中回收的血液中提取血浆的过滤系统,所以血液经过过滤介质31,由经过预过滤区域100开始,随后经过非对称区域200,之后血浆从出口孔36流出。
在该提取方法的有利变体中,该方法包括,在流体流入分配室24结束时,移动空心针5远离隔膜20以便从隔膜20提取空心针5并使该空心针经由其近端7与压力室8的内部流体连通。在室8内部的流体的压力呈现出高于容器3中压力的范围内,一些流体经过空心针5,从而引起针5中容纳的血液回到容器3中。因此,可防止留在针内的任何液体从针流出。
应注意,借助系统22,本发明的装置1提供了以下优点:能够根据容纳在容器3内的流体的体积、或根据容器3被填充的程度调节压力室8中的压力,其中流体的体积可因连续提取的结果而变化。该规则可直观地或以自动方式执行。
在具体实施例中,压力室8中的流体是空气。自然,室8中的流体可具有不同种类,如不与容纳在容器3中的液体混溶的血液。在相同的线上,压力室8中的流体可包括用于处理容纳在容器3中的血液,同时还容纳足以能够压缩/增压一些气体的量。
在装置1的变型实施中,可进行校准阶段以便控制压力室8中的初始压力。在使容器3与压力室8连通之前,该阶段力图将隔膜20和空心针5放置在邻近的位置,例如,空心针被放置成恰好在穿过隔膜20之前的位置。加压流体从空心针的远端6通过空心针5被注入室8中,导致可移动活塞11位于距封闭隔板15一确定距离,以便限定具有所需的流体体积的室。
从上面的描述,可以看出本发明的装置1使得可以完全安全地提取容纳在容器3中的血液样品的一部分。该提取以简单且便宜的方式(因为其仅包含机械推力)进行。装置1优选与每个容器单独使用。
有利地,该装置使得血浆能够直接从包含全血的样品管中提取。
已经用20mm直径的圆形截面的过滤介质进行了试验,该介质由以下堆叠组成:
预过滤区域:由供应商以参考号8964出售的三个玻璃微纤维过滤器。这些过滤器中的每个具有75g.m-2的密度,以及0.43mm的厚度。为了固定抗红细胞抗体,通过将过滤器浸入包含存在0.5mg/mL的酪蛋白的所述抗体的溶液中,使过滤器受到预处理,接着进行干燥;以及
非对称区域孔尺寸具有更大孔尺寸,与上述玻璃微纤维的过滤器接触:由供应商Pall出售的聚矾制成的非对称过滤器,其构成范围的一部分和GX级别的一部分。过滤器的厚度是330μm±20μm。
使用本发明的装置对过滤介质的试验已经示出本发明的装置1可以在少于3分钟内从具有隔膜并包含全血样品的样品管提取至少200微升(μL)的血浆。另外,能够使用四个连续过滤装置1从单个4mL血液样品管中连续四次提取200μL的血浆。使用装置1可以特别增加在给定时间内处理的体积。
用不完全的过滤介质(预过滤区域没有用红细胞特异性试剂预处理,没有预过滤区域等)进行的实施例已经示出,血浆在数量(小体积)和质量(大量的溶血或包括红细胞的血液的有形成分的存在)方面被减少。
特别地,经过比较,没有玻璃微纤维过滤器的预处理所进行的试验已经示出,阻塞在过滤器中快速发生,仅少量的非常溶解的血浆被回收。此外,没有过滤器所进行的试验已经示出,包括红细胞的血液的有形成分会经过。
Claims (36)
1.一种过滤介质(31),包括以堆叠形式设置的两个多孔区域:
第一多孔区域(100),称为“预过滤”,用对红细胞呈现亲和性的至少一种试剂处理,并导致红细胞被捕获或凝集在预过滤区域;以及
第二多孔区域(200),称为“非对称”,呈现横向于其厚度减小的孔尺寸,较大的孔尺寸的部分朝向所述预过滤区域(100)定位。
2.根据权利要求1所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)中的孔的最小尺寸大于非对称区域(200)中的孔的最大尺寸。
3.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)呈现大于红细胞的尺寸的孔尺寸。
4.根据权利要求3所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)呈现在10μm到1mm的范围内的孔尺寸。
5.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述非对称区域(200)在其最大孔尺寸的部分具有允许红细胞经过的孔尺寸;在其最小孔尺寸的部分具有小于血细胞尺寸的孔尺寸。
6.根据权利要求5所述的过滤介质(31),其特征在于,所述非对称区域(200)在其最大孔尺寸的部分具有在10μm到100μm的范围内的孔尺寸;在其最小孔尺寸的部分具有在0.1μm到1μm的范围内的孔尺寸。
7.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,对红细胞呈现亲和性的所述试剂是对红细胞特异性的键合配体。
8.根据权利要求7所述的过滤介质(31),其特征在于,对红细胞呈现亲和性的所述试剂是外源凝集素或对存在于红细胞上的抗原呈特异性的抗体。
9.根据权利要求8所述的过滤介质(31),其特征在于,所述外源凝集素是血球凝集素。
10.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)具有从0.3mm到5mm的厚度。
11.根据权利要求10所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)具有从1.2mm到3mm的厚度。
12.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述非对称区域(200)具有从0.1mm到5mm的厚度。
13.根据权利要求12所述的过滤介质(31),其特征在于,所述非对称区域(200)具有从0.2mm到3mm的厚度。
14.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)具有在50×10-3N·m-1和100×10-3N·m-1之间的临界润湿表面张力。
15.根据权利要求14所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)具有大于53×10-3N·m-1的临界润湿表面张力。
16.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述非对称区域(200)具有在50×10-3N·m-1和100×10-3N·m-1之间的临界润湿表面张力。
17.根据权利要求16所述的过滤介质(31),其特征在于,所述非对称区域(200)具有大于70×10-3N·m-1的临界润湿表面张力。
18.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)由纤维材料制成。
19.根据权利要求18所述的过滤介质(31),其特征在于,所述预过滤区域(100)由玻璃纤维制成。
20.根据权利要求1或2所述的过滤介质(31),其特征在于,所述非对称区域(200)由从合成聚合物中以及从无机材料中选出的多孔材料组成。
21.根据权利要求20所述的过滤介质(31),其特征在于,所述合成聚合物为聚砜、聚碳酸酯、聚酯、聚烯烃、聚胺、聚丙烯酸或聚乙烯,所述无机材料为玻璃、陶瓷或金属。
22.一种用于过滤血液使得血浆能够被回收的过滤系统(30),所述过滤系统包括一室,所述室包含根据任一前述权利要求所述的过滤介质(31),并设置有朝向所述预过滤区域(100)定位的待过滤血液用入口和朝向所述非对称区域(200)定位的血浆用出口,所述过滤介质(31)以下述方式被放置在所述室内:血液从所述入口流经所述过滤介质(31)的两个区域,在所述出口回收血浆。
23.一种从血液样品中获取血浆的方法,所述方法采用根据权利要求22所述的系统,其中,全血样品经由所述入口被引入所述过滤系统(30)且血浆从所述出口被回收。
24.一种用于转移血液样品的一部分而导致血浆被回收的装置(1),所述血液样品被容纳在设置有塞子的容器中,所述装置的特征在于,其包括:
空心针(5),设置有近端(7)和用于穿透所述容器的塞子的远端(6);
压力室(8),所述压力室用于增压流体并使空心针的近端(7)经过,所述压力室设置有隔膜(20),所述隔膜被放置成在所述空心针移动之后能被所述空心针的近端(7)穿透,所述压力室(8)被密封并通过所述隔膜与血液分配室(24)分开,所述空心针的近端能开放到所述血液分配室中;以及
靠近系统(22),用于引起所述空心针(5)和所述隔膜(20)彼此靠近,以便因靠近而增加所述流体的压力,所述靠近系统受控为在确定行程上移动,使得在第一阶段所述压力室(8)内的压力在所述空心针(5)穿过所述隔膜(20)之前立即被增加到转移压力,并且在第二阶段所述空心针(5)穿过所述隔膜(20)以开放到压力低于所述转移压力的所述血液分配室(24),使得在压力差的影响下,一部分的血液从所述容器(3)被转移到所述血液分配室(24)中,所述血液分配室(24)包括根据权利要求22所述的用于提取血浆的过滤系统(30)。
25.根据权利要求24所述的装置(1),其特征在于,所述靠近系统(22)还使得所述空心针(5)和能被空心针穿透的所述隔膜(20)能够相对于彼此分开,使得所述空心针与所述压力室(8)的内部连通,以便使得在压力下的流体能够引起容纳在所述空心针(5)中的血液返回到所述容器(3)中。
26.根据权利要求24或25所述的装置(1),其特征在于,所述血液分配室(24)中的所述过滤介质(31)位于距能被空心针穿透的所述隔膜一定距离处,以便确保血液被分布在所述过滤介质(31)上。
27.根据权利要求24或25所述的装置(1),其特征在于,所述过滤介质(31)被保持在搁置所述过滤介质(31)的支撑结构上的适当位置。
28.根据权利要求24或25所述的装置(1),其特征在于,所述靠近系统(22)包括缸(9),所述缸用于容纳活塞(11)并与所述活塞一起限定所述压力室(8),所述活塞(11)和所述缸相对于彼此能平移移动。
29.根据权利要求28所述的装置(1),其特征在于,所述活塞(11)设置有空心针(5),所述空心针具有远离所述压力室(8)指向的远端(6)以及在所述压力室(8)的内部沿平行于靠近和/或分离方向的方向延伸的近端(7)。
30.根据权利要求29所述的装置(1),其特征在于,所述活塞(11)设置有保护套筒(16),所述保护套筒围绕所述空心针(5)的远端(6)并限定用于容纳至少一部分的所述容器(3)的体积。
31.根据权利要求30所述的装置(1),其特征在于,用于接纳所述活塞(11)的所述缸(9)在其位于与所述活塞成直线的端壁处设置有所述隔膜(20),所述隔膜(20)能被所述空心针的近端(7)穿透。
32.根据权利要求28所述的装置(1),其特征在于,所述血液分配室(24)由用于接纳所述活塞的所述缸的一部分限定,或由包含所述过滤系统并被适配到所述缸的分开单元限定。
33.根据权利要求24或25所述的装置(1),其特征在于,该装置包括引导系统,用于引导所述空心针(5)的近端(7)从所述隔膜(20)的上游进行平移运动。
34.根据权利要求24或25所述的装置(1),其特征在于,该装置包括用于根据容纳在所述容器(3)内的流体体积调节所述压力室(8)的压力的系统。
35.根据权利要求24或25所述的装置(1),其特征在于,该装置包括邻接部,该邻接部用于在预定位置限制靠近运动,在所述预定位置所述空心针(5)的近端(7)穿过所述隔膜(20)以开放到所述血液分配室(24)中。
36.一种用于转移容纳在设置有塞子(4)的容器(3)中的血液样品的一部分的方法,该方法使得血浆能够被回收,所述方法的特征在于,其包括:
使用空心针(5)穿过所述容器的塞子(4),以使所述容器的内部与用于增压流体的压力室(8)连通,该压力室设置有能被空心针穿透的隔膜(20),并具有由于所述空心针(5)与能被空心针穿透的所述隔膜(20)之间的相对运动而能改变的容积;
使所述空心针(5)和能被空心针穿透的所述隔膜(20)在确定行程上彼此靠近,以便通过经由所述空心针转移流体并在所述空心针(5)穿过所述隔膜(20)之前立即达到转移压力,来增加所述压力室(8)内部的压力,并因此增加所述容器内部的压力;
继续使所述空心针(5)和能被空心针穿透的所述隔膜(20)彼此靠近,使得所述空心针穿过所述隔膜,以便开放到压力低于所述转移压力的血液分配室(24)中,使得在压力差的作用下,一部分的血液通过所述空心针(5)从所述容器(3)被转移到所述血液分配室(24);以及
确保被转移到所述血液分配室(24)的血液流经根据权利要求22所述的过滤系统(30)以便提取血浆。
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