CN105712889B - 制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑r取代‑环丙胺的方法 - Google Patents

制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑r取代‑环丙胺的方法 Download PDF

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Abstract

制备(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺的方法，包含以1,2‑二氟苯为原料经傅克反应在苯环上引入氯乙酰基；用硼氢化合物还原后，进行死循环反应，得到消旋体3,4‑二氟苯基环氧乙烷；消旋体3,4‑二氟苯基环氧乙烷在催化剂的作用下，与水发生水解反应形成(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷；(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷与磷酰基乙酸三乙酯反应，再进行氨解及霍夫曼降解反应，可得到(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺。此方法可避免手性氧化还原时使用昂贵试剂；用动力学拆分得到(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷，其原料成本低，且催化剂可反复使用；拆分产生的R‑构型副产物构型转化后可得(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷，可降低中间体成本。

Description

制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法
技术领域
本发明是有关一种制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
替卡格雷(ticagrelor)是一种新型的小分子抗凝血药，具有选择性的作用效果，欧盟和美国食品药品管理局(FDA)分别于2010年12月和2011年7月批准上市销售。目前，包括欧盟、美国、巴西、加拿大、澳大利亚及俄罗斯等40多个国家批准替卡格雷用于治疗急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)。临床试验证实，与氯吡格雷、普拉格雷等噻吩吡啶类抗凝血药不同，替卡格雷能可逆性地作用于二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)受体亚型P2Y12，明显抑制ADP引起的血小板聚集，且口服起效快，有助于改善ACS患者的症状，降低ACS临床治疗中形成血栓的风险，尤其适用于需要进行冠状动脉旁路移植术(coronaryarterybypassgraft，CABG)的患者，克服氯吡格雷和普拉格雷的不足。
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体。
现有技术中，合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法主要为两种：一是通过合成消旋体的2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，然后通过拆分得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺；这样会损失一半的原料，造成很大的浪费，而且合成的效率也很低。二是通过合成手性的(S)-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，以此为原料来合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺；但目前公布的合成手性环氧化合物的试剂比较昂贵，最终成本还是很高。
因此，需要研发更多制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，以降低其合成成本，从而降低替卡格雷的制备成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法。此方法包含：
(1)使1,2-二氟苯与酰氯在三氯化铝的作用下进行傅克反应，以形成化合物A，其中酰氯的化学结构式为其中R为氢、有取代或无取代的烷基或有取代或无取代的芳香基，化合物A的化学结构式为
(2)使化合物A与硼氢化合物进行还原反应，以形成产物B，产物B为的混合物；
(3)使产物B进行死循环反应，以形成产物C，产物C为的混合物；
(4)使产物C与水在催化剂的作用下进行水解反应，以形成化合物D与化合物E，化合物D的化学结构式为化合物E的化学结构式为
(5)使化合物D与磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下进行酯化反应，以形成化合物F，化合物F的化学结构式为
(6)使化合物F与甲酸甲酯在一气氛中及在醇钠的作用下进行氨解反应，以形成化合物G，化合物G的化学结构式为气氛为氨气、酰胺气或其组合；以及
(7)使化合物G进行霍夫曼降解反应，以形成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺，其化
学结构式为
根据本发明一实施例，催化剂包含金属手性配体，
其化学结构式为其中M为铁、钴或镍，A为氢、卤素、烷基或酯基
根据本发明一实施例，步骤(1)中，1,2-二氟苯、三氯化铝与酰氯的摩尔比为1∶(1～10)∶(1～10)，反应温度为0～40℃，反应时间为3～30小时；步骤(2)中，化合物A与硼氢化合物的摩尔比为1∶(0.2～2)，反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～10小时；步骤(3)中，反应温度为0～40℃，反应时间为1～12小时；步骤(4)中，产物C、金属手性配体与水的摩尔比为1∶(0.01～0.1)∶(0.4～0.8)，反应温度10～60℃，反应时间12～60小时；步骤(5)中，化合物D、叔丁醇化合物与磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，反应温度40～110℃，反应时间1～30小时；步骤(6)中，化合物F、醇钠与甲酸甲酯的摩尔比为1∶(0.5～2)∶(0.5～2)，反应温度为40～65℃，气氛的压力为0～10托，反应时间为10～80小时；步骤(7)中，化合物G在碱的作用下进行霍夫曼降解反应，碱包含氢氧化钠与次氯酸钠，化合物G、氢氧化钠与次氯酸钠的摩尔比为1∶(1～5)∶(2～8)，反应温度为40～65℃，反应时间为1～80小时。
根据本发明一实施例，步骤(1)中，1,2-二氟苯、三氯化铝与酰氯的摩尔比为1∶1.2∶1.2，反应温度为回流温度，反应时间为10小时；步骤(2)中，化合物A与硼氢化合物的摩尔比为1∶0.25，反应温度为10℃，反应时间为2小时；步骤(3)中，反应温度为25℃，反应时间为8小时；步骤(4)中，产物C、金属手性配体与水的摩尔比为1∶0.025∶0.5，反应温度为25℃，反应时间为48小时；步骤(5)中，化合物D、叔丁醇化合物与磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1∶1.5∶1.5，反应温度为80℃，反应时间为11小时；步骤(6)中，化合物F、醇钠与甲酸甲酯的摩尔比为1∶0.75∶1，反应温度为40℃，气氛的压力为2托，反应时间为48小时；步骤(7)中，化合物G、氢氧化钠与次氯酸钠的摩尔比为1∶5∶2，反应温度为40℃，反应时间为8小时。
根据本发明一实施例，步骤(1)中，使1,2-二氟苯与酰氯在三氯化铝的作用下，于一溶剂中及氮气下进行傅克反应，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合；步骤(2)中，使化合物A与硼氢化合物于一溶剂中进行还原反应，硼氢化合物为钠硼氢、钾硼氢或其组合，溶剂为醇；步骤(3)中，使产物B于一溶剂中且在碱的作用下进行死循环反应，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合，碱为无机碱、有机碱或其组合，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或其组合，有机碱为氨水、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；步骤(5)中，使化合物D与磷酰基乙酸三乙酯在一溶剂中及叔丁醇化合物的作用下进行酯化反应，溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合，叔丁醇化合物为叔丁醇钠、叔丁醇钾或其组合；步骤(6)中，使化合物F与甲酸甲酯在气氛及醇中及在醇钠的作用下进行氨解反应，醇为甲醇、乙醇或其组合，醇钠为甲醇钠、乙醇钠或其组合。
根据本发明一实施例，步骤(2)中，醇为甲醇；步骤(3)中，碱为三乙胺。
根据本发明一实施例，其中步骤(1)包含：反应结束后，冷却反应液；将反应液倒入冰水中搅拌至分层；将分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；依序用水洗、饱和碳酸氢钠洗及水洗有机层；以硫酸镁干燥有机层；以及过滤及浓缩有机层，以得到化合物A；
步骤(2)包含：反应结束后，冷却反应液；依序加入二氯甲烷及滴加NH4Cl水溶液至反应液中，搅拌至分层；将分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以饱和氯化钠水溶液干燥有机层；以及过滤及浓缩有机层，以得到产物B；
步骤(3)包含：反应结束后，冷却反应液并分层；将分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗、干燥及浓缩有机层，以得到产物C；
步骤(4)包含：反应结束后，加入正己烷和水至反应液中，再搅拌及过滤至分层；将分层的水层用正己烷萃取，再合并有机层；以及水洗、干燥及浓缩有机层，以得到化合物D；
步骤(4)更包含：将分层的水层用正己烷萃取之后，再合并水层；加入氯化钠至水层中，再用乙酸乙酯萃取，再合并有机层；以及用饱和氯化钠水溶液洗、干燥及浓缩有机层，以得到化合物E；
步骤(5)包含：反应结束后，冷却反应液；加入水至反应液中静置至分层；将分层的水层用甲苯萃取，再合并有机层；以及水洗及减压浓缩有机层，以得到化合物F；
步骤(6)包含：反应结束后，冷却反应液；加入水至反应液中再过滤，以得到一滤饼；依序用甲醇与水的混合物洗、水洗及二异丙醚洗滤饼；以及真空干燥滤饼，以得到化合物G；
步骤(7)包含：反应结束后，冷却反应液；加入乙酸异丙酯至反应液中静置至分层；将分层的水层用乙酸异丙酯萃取，再合并有机层；以及水洗及浓缩有机层，以得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺。
根据本发明一实施例，制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法更包含：
(i)使化合物E与三甲基氯硅烷进行取代反应，以形成化合物H，化合物H的化学结构式为
(ii)使化合物H与磺酰氯化合物进行取代反应，以形成化合物J，化合物J的化学结构式为其中R′为甲磺酰基或对甲苯磺酰基；以及
(iii)使化合物J进行死循环反应，以形成化合物D，
其中步骤(i)在碱的作用下进行取代反应，碱包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；步骤(ii)在碱的作用下进行取代反应，碱包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；步骤(iii)在碱的作用下进行死循环反应，碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其组合。
根据本发明一实施例，步骤(i)中，使化合物E与三甲基氯硅烷于一溶剂中进行取代反应，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合；步骤(iii)中，使化合物J在醇中及碱的作用下进行死循环反应，碱为碳酸钾、碳酸钠或其组合。
根据本发明一实施例，步骤(i)中，化合物E、碱与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)，反应温度为0～30℃，反应时间为1～12小时；步骤(ii)中，化合物H、碱与磺酰氯化合物的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(1～1.5)，反应温度为0～35℃，反应时间为1～8小时；步骤(iii)中，化合物J与碱的摩尔比为1∶(1～10)，反应温度为0～50℃，反应时间为1～8小时。
根据本发明一实施例，步骤(i)中，化合物E、碱与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1.2∶1.0，反应温度为0℃，反应时间为1小时；步骤(ii)中，化合物H、碱与磺酰氯化合物的摩尔比为1∶1.0∶1.0，反应温度为0℃，反应时间为6小时；步骤(iii)中，化合物J与碱的摩尔比为1∶3，反应温度为0℃，反应时间为2小时。
根据本发明一实施例，步骤(ii)包含：反应结束后，加水至反应液中，搅拌至分层；将分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗及干燥旋蒸有机层，以得到化合物J；
步骤(iii)包含：反应结束后，过滤反应液，以得到滤液；浓缩滤液，再加入水和乙酸乙酯至分层；将分层的水层用乙酸乙酯萃取，再合并有机层；用盐水洗、干燥及浓缩有机层；加入钙氢至有机层中；以及减压蒸馏有机层，以得到化合物D。
根据本发明一实施例，制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法更包含：
(iv)使化合物E与叔丁基二甲基氯硅烷进行取代反应，以形成化合物K，化合物K的化学结构式为
(v)使化合物K与磺酰氯化合物进行取代反应，以形成化合物L，化合物L的化学结构式为其中R′为甲磺酰基或对甲苯磺酰基；以及
(vi)使化合物L与四丁基氟化胺进行脱硅反应，以形成化合物M，化合物M的化学结构式为以及
(vii)使化合物M进行死循环反应，以形成化合物D，
其中步骤(iv)在碱的作用下进行取代反应，碱包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；步骤(v)在碱的作用下进行取代反应，碱包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；步骤(vii)在碱的作用下进行死循环反应，碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其组合。
根据本发明一实施例，步骤(iv)中，使化合物E与叔丁基二甲基氯硅烷于一溶剂中进行取代反应，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合；步骤(vii)中，使化合物M在醇中及碱的作用下进行死循环反应，碱为碳酸钾、碳酸钠或其组合。
根据本发明一实施例，步骤(iv)中，化合物E、碱与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)，反应温度为0～30℃，反应时间为1～12小时；步骤(v)中，化合物K、碱与磺酰氯化合物的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(1～1.5)，反应温度为0～35℃，反应时间为1～8小时；步骤(vi)中，使化合物L与四丁基氟化胺于四氢呋喃中在室温下反应；步骤(vii)中，化合物M与碱的摩尔比为1∶(1～10)，反应温度为0～50℃，反应时间为1～8小时。
根据本发明一实施例，步骤(iv)中，化合物E、碱与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1.2∶1.0，反应温度为0℃，反应时间为6小时；步骤(v)中，化合物K、碱与磺酰氯化合物的摩尔比为1∶1.0∶1.0，反应温度为0℃，反应时间为6小时；步骤(vii)中，化合物M与碱的摩尔比为1∶3，反应温度为0℃，反应时间为2小时。
根据本发明一实施例，步骤(v)包含：反应结束后，加水至反应液中，搅拌至分层；将分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗及干燥旋蒸有机层，以得到化合物L；
步骤(vi)包含：反应结束后，加水至反应液中，搅拌至分层；将分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗及干燥旋蒸有机层，以得到化合物M；
步骤(vii)包含：反应结束后，过滤反应液，以得到滤液；浓缩滤液，再加入水和乙酸乙酯至分层；将分层的水层用乙酸乙酯萃取，再合并有机层；用盐水洗、干燥及浓缩有机层；加入钙氢至有机层中；以及减压蒸馏有机层，以得到化合物D。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例一：化合物A的制备
向反应瓶中加入二氯甲烷450ml及三氯化铝133.5g(1mol)，进行搅拌。在氮气保护下，向反应液中滴加氯乙酰氯113g(1mol)，滴加时间不少于10分钟。滴加结束，将反应液加热到回流反应。回流反应30分钟后，在回流下滴加1,2-二氟苯97g(0.85mol)，滴加时间不少于2小时。滴加结束后继续回流反应1小时。反应结束，将反应液冷却到20℃，再将反应液慢慢倒入500g冰水中，继续搅拌30分钟。待分层后，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层用水洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗。有机层用过量的硫酸镁干燥，过滤，浓缩去除二氯甲烷。得到化合物A 158g，收率98％；1H-NMR：δ(ppm):5.2(2H,s)；7.6(1H,dd),7.8(1H,m),8.0(1H,dd)。
实施例二：产物B的制备
向反应瓶中加入甲醇50ml及化合物A7.6g(0.04mol)。在搅拌的条件下，将反应液冷却到0℃。慢慢向反应液中加入硼氢化钠0.378g(0.01mol)，加入的过程中温度小于5℃。硼氢化钠加入后，将反应液的温度升到室温反应。反应结束后，将反应液冷却到0℃，加入二氯甲烷，向反应液中滴加10％NH4Cl水溶液75ml。滴加结束后，搅拌30分钟。分层。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗。有机层干燥，过滤。浓缩有机层，得到产物B 7.42g，收率96％；1H-NMR：δ(ppm):3.9(2H,dd)；5.3(2H,dd)；7.3-7.5(3H,m)。
实施例三：产物C的制备
向反应瓶中加入10％氢氧化钠水溶液10.5g(0.02625mol)、产物B 4.813g(0.025mol)及二氯甲烷(DCM)50ml。在搅拌的条件，室温反应。反应结束后，冷却到室温，分层。水层用二氯甲烷萃取；合并有机层，水洗。干燥，浓缩有机层，得到产物C 3.8g，收率97.4％；1H-NMR:δ2.71-2.73(1H,dd)；3.13-3.15(1H,m)；3.82-3.83(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
实施例四：催化剂的制备
向反应瓶中加入(s,s)-环己二胺22.96g(0.2mol)，无水乙醇1000ml，搅拌溶解。再将化合物Ⅰ94.35g(0.4mol)加入到反应液中。将反应液加热到回流反应，反应时间约2小时。反应结束后，冷却到室温。向反应液中滴加水500ml，搅拌。过滤，滤饼用少量95％乙醇25ml洗，过滤干燥。得到化合物Ⅱ106g，收率97％；1H-NMR:δ1.24(9H,s)；1.41(9H,s)；1.45(1H,m)；1.8-1.65(1H,m)；2.0-1.8(2H,m)；3.32(1H,m)；6.98(1H,d)；7.30(1H,d)；8.3(1H,s)；13.72(1H,s)。
向反应瓶中加入化合物Ⅱ106g(0.194mol)及乙醇1500ml，加热溶解。再向反应液中加入四水合醋酸钴92.2g(0.485mol)。将反应液加热到回流反应，反应时间约2小时。冷却反应液至5℃，加入水750ml，搅拌2小时。过滤，得到深棕色固体。旋蒸，80度干燥得钴配体催化剂化合物Ⅲ109g，收率85％。
将四水合醋酸钴改为三氯化铁或四水合碳酸镍，以同样的方法，可以得到铁配体催化剂或镍配体催化剂，例如但不限于此。
实施例五：化合物D和E的制备
向反应瓶中加入产物C 101g(0.6474mol)、化合物Ⅲ10.7g(0.0169mol)及水5.83(0.3237mol)。将反应液在室温下进行反应。反应60小时后，加入正己烷150ml和水150ml。强力搅拌2小时，过滤。滤液分层，水层用正己烷萃取。
合并有机层，水洗，干燥，浓缩得化合物D的粗品45g。加入钙氢2g，水冲泵减压蒸馏，得化合物D 30g，光学纯度98.3％，[α]D 15＝-4.2°(EtOH)收率30％；1H-NMR:δ2.71-2.73(1H,dd)；3.13-3.15(1H,m)；3.82-3.83(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
合并水层，向水层中加入盐，再用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯，用盐水洗，干燥，浓缩得化合物E 65g,[α]D 15＝-20°(EtOH)。1H-NMR:δ2.2-2.3(1H,s)；2.71-2.73(1H,s)；3.5-3.9(2H,m)；4.7(1H,d)；7.01-7.27(3H,m)。
实施例六：化合物D和E的制备
向反应瓶中加入产物C 101g(0.6474mol)、铁配合物催化剂10g及水5.83(0.3237mol)。将反应液在室温下进行反应。反应65小时后，加入正己烷250ml和水150ml。强力搅拌2小时，过滤。滤液分层，水层用正己烷萃取。
合并戊烷，水洗，干燥，浓缩得化合物D的粗品50g。加入钙氢2g，水冲泵减压蒸馏，得化合物D 45g，光学纯度80％。
合并水层，向水层中加入盐，再用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯，用盐水洗，干燥，浓缩得化合物E 70g。
实施例七：化合物H的制备
向反应瓶中加化合物E 55.9g(0.32126mol)、二氯甲烷560ml及三乙胺66.52g(0.6586mol)，搅拌。将反应液冷却到-5℃，慢慢向反应液三甲基氯硅烷34.89g(0.32126mol)，滴加过程中保持温度小于-5℃。滴加结束，将反应液保持0℃反应1小时，得到化合物H。反应液可直接进行下步反应(请参照实施例八)。
实施例八：化合物J的制备
向上述反应液滴滴加甲磺酰氯36.785g(0.32126mol),滴加过程中保持温度小于5℃。滴加结束，将反应液保持小于5℃反应。反应结束后向反应液中加入水，搅拌30分钟，分层。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层水洗，干燥旋蒸得到化合物J 102g；1H-NMR:δ0.08-0.13(9H,m)；2.80–3.00(3H,d)；3.7-3.9(2H,m)；5.48-5.52(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
实施例九：化合物D的制备
将化合物J 102g溶于甲醇1000ml中，加入碳酸钾132.4g搅拌反应2小时。终止反应后过滤，滤液浓缩，加入水和乙酸乙酯分层。水层乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯，用盐水洗。有机层干燥，浓缩得42g。加入钙氢2g，水冲泵减压蒸馏，得化合物D 15g，光学纯度97.9％。1H-NMR:δ2.71-2.73(1H,dd)；3.13-3.15(1H,m)；3.82-3.83(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
实施例十：化合物F的制备
向反应瓶投甲苯243.0g、叔丁醇钠32.22g(0.34mol)及磷酰基乙酸三乙酯78.06g(0.35mol)，搅拌溶解形成反应液；然后将反应液加热到70℃；将化合物D41.83g(0.268mol)溶于甲苯100g中，然后将该溶液滴加到反应液中，滴加过程中保持反应液温度60-80℃。滴加结束后，将反应液的温度升到80℃反应，反应时间约11小时。反应结束后，冷却到室温，加入水，分层。水层用甲苯萃取，合并有机层，水洗，减压浓缩有机层，得到化合物F 48.5g，收率80％；1H-NMR:δ1.22-1.26(1H,m)；1.26-1.30(3H,t)；1.57-1.62(1H,m)；1.82-1.8(1H,m)；2.45-2.50(1H,m)；4.14-4.20(2H,q)；6.82-6.91(2H,m)；7.02-7.09(1H,m)。
实施例十一：化合物G的制备
在室温下，向反应瓶中投化合物F 22.6g(0.1mol)、甲醇67ml(3V)、甲酸甲酯6g(0.1mol)及甲醇钠40.5(0.075mol)，形成反应液。将反应液密封后，加热到60℃。再向反应液中通2个大气压的氨气。将反应液保持60℃，压力为2个大气压反应4小时。反应结束后，冷却，反应器减压，倒出，加入水134g(6V),加热到60℃，搅拌1小时。冷却到室温，搅拌，过滤，甲醇/水＝1V/1V 40ml洗，水30ml洗，二异丙醚(bp:68.5℃)30ml洗。滤饼于50℃，真空干燥，化合物G 15.8g，收率80％。1H-NMR:δ1.21-1.27(1H,m)；1.56-1.64(3H,m)；2.47-2.49(1H,m)；5.45(1H,br)；5.63(1H,br)；6.83-6.90(2H,m)；7.03-7.10(1H,m)。
实施例十二：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备
在反应瓶中投30％NaOH水溶液54.77g(0.41mol)及化合物G 9g(0.0457mol)，进行搅拌；向反应液中滴加12％NaClO水溶液71g(0.1005mol)，滴加过程中温度保持在30℃；滴加结束后，在30℃反应14小时，在40℃反应2小时；反应结束，冷却到室温。乙酸异丙酯(bp:89℃)加入到反应液中，分层，水层乙酸异丙酯萃取；合并有机层，水洗，浓缩得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺6.57g，收率85％。1H-NMR:δ0.88-0.93(1H,m)；1.03-1.08(1H,m)；1.7(2H,s)；1.79-1.84(1H,m)；2.47-2.51(1H,m)；6.72-6.79(2H,m)；7.00-7.02(1H,m)。
值得注意的是，在霍夫曼降解反应中，本发明优选氢氧化钠与次氯酸钠作为碱的来源，以其水溶液为反应体系。此外，由化合物H制备化合物J，或者由化合物K制备化合物L的时候，可以将磺酰氯化合物直接加入到已经反应完成的化合物H或者化合物K的反应体系中，继续反应即可，而可以节省碱及溶剂；当然，在其它实施例中，也可将化合物H或者化合物K提纯后再配置新的反应体系。
重要的是，在本发明中，催化剂为金属手性配体，用(s,s)-环己二胺与3,5-二叔丁基水杨醛缩合合成手性配体，该手性配体与钴离子、铁离子或者镍离子等金属离子络合形成不同活性金属手性配体。本发明提供的金属手性配体的催化效果极佳，此外可回收反复使用，可明显降低成本。
综合上述，本发明与现有技术相比具有下列优点：
(1)操作简单，同时避免了手性氧化还原时使用昂贵试剂。
(2)利用动力学拆分得到(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷，其原料成本低，且催化剂可反复使用。
(3)拆分产生的R-构型副产物二醇(即上述化合物E)可进行构型转化，重新得到(s)-3,4-二氟苯基环氧乙烷(即上述化合物D)，可明显降低中间体的成本。
虽然本发明已以实施方式揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求书所界定者为准。

Claims (15)

1.一种制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，包含：
(1)使1,2-二氟苯与酰氯在三氯化铝的作用下进行傅克反应，以形成化合物A，该酰氯的化学结构式为其中R为氢、有取代或无取代的烷基或有取代或无取代的芳香基，该化合物A的化学结构式为
(2)使该化合物A与硼氢化合物进行还原反应，以形成产物B，该产物B为的混合物；
(3)使该产物B进行死循环反应，以形成产物C，该产物C为的混合物；
(4)使该产物C与水在催化剂的作用下进行水解反应，以形成化合物D与化合物E，该化合物D的化学结构式为该化合物E的化学结构式为
(5)使该化合物D与磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下进行酯化反应，以形成化合物F，该化合物F的化学结构式为
(6)使该化合物F与甲酸甲酯在一气氛中及在醇钠的作用下进行氨解反应，以形成化合物G，该化合物G的化学结构式为该气氛为氨气、酰胺气或其组合；以及
(7)使该化合物G进行霍夫曼降解反应，以形成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺，其化学结构式为
该方法更包含：
(i)使该化合物E与三甲基氯硅烷进行取代反应，以形成化合物H，该化合物H的化学结构式为
(ii)使该化合物H与磺酰氯化合物进行取代反应，以形成化合物J，该化合物J的化学结构式为其中R′为甲磺酰基或对甲苯磺酰基；以及
(iii)使该化合物J进行死循环反应，以形成该化合物D，
其中该步骤(i)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(ii)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(iii)在碱的作用下进行该死循环反应，该碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其组合，或者
(iv)使该化合物E与叔丁基二甲基氯硅烷进行取代反应，以形成化合物K，该化合物K的化学结构式为
(v)使该化合物K与磺酰氯化合物进行取代反应，以形成化合物L，该化合物L的化学结构式为其中R′为甲磺酰基或对甲苯磺酰基；以及
(vi)使该化合物L与四丁基氟化胺进行脱硅反应，以形成化合物M，该化合物M的化学结构式为以及
(vii)使该化合物M进行死循环反应，以形成该化合物D，
其中该步骤(iv)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(v)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(vii)在碱的作用下进行该死循环反应，该碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其组合。
2.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该催化剂为金属手性配体，其化学结构式为其中M为铁、钴或镍，A为氢、卤素、烷基或酯基。
3.如权利要求2所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(1)中，该1,2-二氟苯、该三氯化铝与该酰氯的摩尔比为1∶(1～10)∶(1～10)，反应温度为0～40℃，反应时间为3～30小时；该步骤(2)中，该化合物A与该硼氢化合物的摩尔比为1∶(0.2～2)，反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～10小时；该步骤(3)中，反应温度为0～40℃，反应时间为1～12小时；该步骤(4)中，该产物C、该金属手性配体与该水的摩尔比为1∶(0.01～0.1)∶(0.4～0.8)，反应温度10～60℃，反应时间12～60小时；该步骤(5)中，该化合物D、该叔丁醇化合物与该磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，反应温度40～110℃，反应时间1～30小时；该步骤(6)中，该化合物F、该醇钠与该甲酸甲酯的摩尔比为1∶(0.5～2)∶(0.5～2)，反应温度为40～65℃，该气氛的压力为0～10托，反应时间为10～80小时；该步骤(7)中，该化合物G在碱的作用下进行该霍夫曼降解反应，该碱为氢氧化钠与次氯酸钠，该化合物G、该氢氧化钠与该次氯酸钠的摩尔比为1∶(1～5)∶(2～8)，反应温度为40～65℃，反应时间为1～80小时。
4.如权利要求3所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(1)中，该1,2-二氟苯、该三氯化铝与该酰氯的该摩尔比为1∶1.2∶1.2，该反应温度为回流温度，该反应时间为10小时；该步骤(2)中，该化合物A与该硼氢化合物的该摩尔比为1∶0.25，该反应温度为10℃，该反应时间为2小时；该步骤(3)中，该反应温度为25℃，该反应时间为8小时；该步骤(4)中，该产物C、该金属手性配体与该水的该摩尔比为1∶0.025∶0.5，该反应温度为25℃，该反应时间为48小时；该步骤(5)中，该化合物D、该叔丁醇化合物与该磷酰基乙酸三乙酯的该摩尔比为1∶1.5∶1.5，该反应温度为80℃，该反应时间为11小时；该步骤(6)中，该化合物F、该醇钠与该甲酸甲酯的该摩尔比为1∶0.75∶1，该反应温度为40℃，该气氛的该压力为2托，该反应时间为48小时；该步骤(7)中，该化合物G、该氢氧化钠与该次氯酸钠的该摩尔比为1∶5∶2，该反应温度为40℃，该反应时间为8小时。
5.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(1)中，使该1,2-二氟苯与该酰氯在该三氯化铝的作用下，于一溶剂中及氮气下进行该傅克反应，该溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合；该步骤(2)中，使该化合物A与该硼氢化合物于一溶剂中进行该还原反应，该硼氢化合物为钠硼氢、钾硼氢或其组合，该溶剂为醇；该步骤(3)中，使该产物B于一溶剂中且在碱的作用下进行该死循环反应，该溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合，该碱为无机碱、有机碱或其组合，该无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或其组合，该有机碱为氨水、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(5)中，使该化合物D与该磷酰基乙酸三乙酯在一溶剂中及该叔丁醇化合物的作用下进行该酯化反应，该溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合，该叔丁醇化合物为叔丁醇钠、叔丁醇钾或其组合；该步骤(6)中，使该化合物F与该甲酸甲酯在该气氛及醇中及在该醇钠的作用下进行该氨解反应，该醇为甲醇、乙醇或其组合，该醇钠为甲醇钠、乙醇钠或其组合。
6.如权利要求5所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(2)中，该醇为甲醇；该步骤(3)中，该碱为三乙胺。
7.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，
该步骤(1)包含：反应结束后，冷却反应液；将该反应液倒入冰水中搅拌至分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；依序用水洗、饱和碳酸氢钠洗及水洗该有机层；以硫酸镁干燥该有机层；以及过滤及浓缩该有机层，以得到该化合物A；
该步骤(2)包含：反应结束后，冷却反应液；依序加入二氯甲烷及滴加NH4Cl水溶液至该反应液中，搅拌至分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以饱和氯化钠水溶液干燥该有机层；以及过滤及浓缩该有机层，以得到该产物B；
该步骤(3)包含：反应结束后，冷却反应液并分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗、干燥及浓缩该有机层，以得到该产物C；
该步骤(4)包含：反应结束后，加入正己烷和水至反应液中，再搅拌及过滤至分层；将该分层的水层用正己烷萃取，再合并有机层；以及水洗、干燥及浓缩该有机层，以得到该化合物D；
该步骤(4)更包含：将该分层的该水层用该正己烷萃取之后，再合并水层；加入氯化钠至该水层中，再用乙酸乙酯萃取，再合并该有机层；以及用饱和氯化钠水溶液洗、干燥及浓缩该有机层，以得到该化合物E；
该步骤(5)包含：反应结束后，冷却反应液；加入水至该反应液中静置至分层；将该分层的水层用甲苯萃取，再合并有机层；以及水洗及减压浓缩该有机层，以得到该化合物F；
该步骤(6)包含：反应结束后，冷却反应液；加入水至该反应液中再过滤，以得到一滤饼；依序用甲醇与水的混合物洗、水洗及二异丙醚洗该滤饼；以及真空干燥该滤饼，以得到该化合物G；
该步骤(7)包含：反应结束后，冷却反应液；加入乙酸异丙酯至该反应液中静置至分层；将该分层的水层用乙酸异丙酯萃取，再合并有机层；以及水洗及浓缩该有机层，以得到该(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺。
8.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(i)中，使该化合物E与该三甲基氯硅烷于一溶剂中进行该取代反应，该溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合；该步骤(iii)中，使该化合物J在醇中及该碱的作用下进行该死循环反应，该碱为该碳酸钾、该碳酸钠或其组合。
9.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(i)中，该化合物E、该碱与该三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)，反应温度为0～30℃，反应时间为1～12小时；该步骤(ii)中，该化合物H、该碱与该磺酰氯化合物的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(1～1.5)，反应温度为0～35℃，反应时间为1～8小时；该步骤(iii)中，该化合物J与该碱的摩尔比为1∶(1～10)，反应温度为0～50℃，反应时间为1～8小时。
10.如权利要求9所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(i)中，该化合物E、该碱与该三甲基氯硅烷的该摩尔比为1∶1.2∶1.0，该反应温度为0℃，该反应时间为1小时；该步骤(ii)中，该化合物H、该碱与该磺酰氯化合物的该摩尔比为1∶1.0∶1.0，该反应温度为0℃，该反应时间为6小时；该步骤(iii)中，该化合物J与该碱的摩尔比为1∶3，该反应温度为0℃，该反应时间为2小时。
11.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，
该步骤(ii)包含：反应结束后，加水至反应液中，搅拌至分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗及干燥旋蒸该有机层，以得到该化合物J；
该步骤(iii)包含：反应结束后，过滤反应液，以得到滤液；浓缩该滤液，再加入水和乙酸乙酯至分层；将该分层的水层用乙酸乙酯萃取，再合并有机层；用盐水洗、干燥及浓缩该有机层；加入钙氢至该有机层中；以及减压蒸馏该有机层，以得到该化合物D。
12.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(iv)中，使该化合物E与该叔丁基二甲基氯硅烷于一溶剂中进行该取代反应，该溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或其组合；该步骤(vii)中，使该化合物M在醇中及该碱的作用下进行该死循环反应，该碱为该碳酸钾、该碳酸钠或其组合。
13.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(iv)中，该化合物E、该碱与该叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)，反应温度为0～30℃，反应时间为1～12小时；该步骤(v)中，该化合物K、该碱与该磺酰氯化合物的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(1～1.5)，反应温度为0～35℃，反应时间为1～8小时；该步骤(vi)中，使该化合物L与该四丁基氟化胺于四氢呋喃中在室温下反应；该步骤(vii)中，该化合物M与该碱的摩尔比为1∶(1～10)，反应温度为0～50℃，反应时间为1～8小时。
14.如权利要求13所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，该步骤(iv)中，该化合物E、该碱与该叔丁基二甲基氯硅烷的该摩尔比为1∶1.2∶1.0，该反应温度为0℃，该反应时间为6小时；该步骤(v)中，该化合物K、该碱与该磺酰氯化合物的该摩尔比为1∶1.0∶1.0，该反应温度为0℃，该反应时间为6小时；该步骤(vii)中，该化合物M与该碱的该摩尔比为1∶3，该反应温度为0℃，该反应时间为2小时。
15.如权利要求1所述的制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，其特征在于，
该步骤(v)包含：反应结束后，加水至反应液中，搅拌至分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗及干燥旋蒸该有机层，以得到该化合物L；
该步骤(vi)包含：反应结束后，加水至反应液中，搅拌至分层；将该分层的水层用二氯甲烷萃取，再合并有机层；以及水洗及干燥旋蒸该有机层，以得到该化合物M；
该步骤(vii)包含：反应结束后，过滤反应液，以得到滤液；浓缩该滤液，再加入水和乙酸乙酯至分层；将该分层的水层用乙酸乙酯萃取，再合并有机层；用盐水洗、干燥及浓缩该有机层；加入钙氢至该有机层中；以及减压蒸馏该有机层，以得到该化合物D。
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