CN107892693A - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：(1)替格瑞洛中间体产品1‑TK‑酸的制备；(2)替格瑞洛中间体产品2‑TK‑酰胺的制备；(3)替格瑞洛中间体产品3‑TK‑氨基物盐酸盐的制备；(4)替格瑞洛中间体产品4‑TK‑氨基物R‑酒石酸盐的制备；(5)替格瑞洛中间体产品5‑TK‑氨基物L‑扁桃酸盐的制备；(6)替格瑞洛‑TK的制备；本发明的优点在于：成本优势，工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠。
Description
技术领域
本发明涉及原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新型抗凝血药替格瑞洛的制备方法。
背景技术
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究(PLATO研究)及其多项亚组研究的验证和支持。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷)是一种不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。
替格瑞洛是英国AstraZeneca公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。于2011年6月被美国FDA批准上市。主要用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
该产品规范市场需求量已增至数百吨。2020年化合物专利到期，国内仿制药上市。现在主要市场在印度，中国市场预计207年开始增量做工艺验证，然后2020年开始商业化批次，原研欧美市场可能于2019年开始从中国采购中间体。具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合(噻吩并吡啶类药物是与血小板不可逆结合)，停药后迅速恢复血小板功能。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷(目前市场容量大于500吨)，市场需求量逐年增加。而目前该产品国内的工艺技术尚不完善。替格瑞洛及中间体均是专利保护到期的品种，国内的工艺技术尚不完善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛的制备方法解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：
(1)替格瑞洛中间体产品1-TK-酸的制备；
(2)替格瑞洛中间体产品2-TK-酰胺的制备；
(3)替格瑞洛中间体产品3-TK-氨基物盐酸盐的制备；
(4)替格瑞洛中间体产品4-TK-氨基物R-酒石酸盐的制备；
(5)替格瑞洛中间体产品5-TK-氨基物L-扁桃酸盐的制备；
(6)替格瑞洛-TK的制备；
(1)2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)－环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基一四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的制备：
(2)[1S－[1a，2a，3β(1S*，2R*)，5B]]－3－[7－[2－(3，4－二氟苯基)环丙氨基]－5－(丙硫基)－3H－1，2，3－三唑并[4，5-d]嘧啶－3－基]－5－(2－羟乙氧基)环戊烷－1，2－二醇的制备：
作为本发明的优选方式之一，步骤(1)中的具体制备方法为：
A1.将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至50-60℃，然后经50-60分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60-65分钟，然后缓慢加入水和35-37％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度低于60℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮；
A2.氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于38-40℃搅拌88-92分钟后，然后将温度保持于35-45℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于38-40℃将反应混合物再搅拌58-62分钟，然后冷却至10℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度不超过35℃，在添加完成后，将混合物冷却至18-20℃，然后搅拌25-35分钟，静止分层，水洗，然后，在不超过45℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液；
A3.再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至38-42℃，然后保持温度于40-45℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于38-42℃额外搅拌58-60分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到不超过60℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于55-65℃额外搅拌13-15小时，降温至15-25℃，加入水，相分离，有机相加25-35％NaOH水溶液，加热至48-50℃反应1.5-2.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加35-37％盐酸调pH值1-2，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到中间体产品1。
作为本发明的优选方式之一，步骤(2)中的具体制备方法为：把中间体产品1即(1R，2R)-反式-2－(3，4二氟苯基)环丙基甲酸，二氯甲烷，DMF加入反应釜，控制不超过30℃滴加草酰氯，注意尾气，碱塔吸收，反应1.5-2.5h，把反应液滴入18-22％氨水中，反应1.5-2.5h，分层，水洗，浓缩，加MTBE，降温至8-12℃，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得中间体产品2。
作为本发明的优选方式之一，步骤(3)中的具体制备方法为：将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25-35％重量的NaOH溶液混合并加热至20-25℃，保持温度低于33℃，配制8-12％重量的NaOCl水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30-33℃额外搅拌3-5小时，然后，将得到的混合物加热至38-40℃并于该温度额外搅拌1.5-2.5h，冷却至15-25℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，在10℃以下通HCl，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得得中间体产品3。
作为本发明的优选方式之一，步骤(4)中的具体制备方法为：将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25-35％重量的NaOH溶液混合并加热至20-25℃，保持温度低于33℃，配制8-12％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30-33℃额外搅拌3-5小时，然后，将得到的混合物加热至38-40℃并于该温度額外搅拌1.5-2.5h，冷却至15-25℃后，加MTBE，分层，水洗两次，加入酒石酸乙醇溶液，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得得中间体产品4。
作为本发明的优选方式之一，步骤(5)中的具体制备方法为：将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25-35％重量的NaOH溶液混合并加热至20-25℃，保持温度低于33℃，配制8-12％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30-33℃额外搅拌3-5小时，然后，将得到的混合物加热至38-40℃并于该温度額外搅拌1.5-2.5h，冷却至15-25℃后，加MTBE，分层，水洗两次，加入R-扁桃酸乙醇溶液，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得中间体产品5。
作为本发明的优选方式之一，步骤(6)中的具体制备方法为：
A1将中间体产品5和碳酸钾溶解于水中并以保持反应温度≤30℃的速率投入2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－氯－5－(内硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的甲苯溶液中。达到完全转化(≥99.9％)后，将水层分离掉，有机层用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，接着再用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，有机层的第三次洗涤用在水中的氯化钠进行，之后将有机层用于下一步骤；
A2将2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH环戊二烯并[d]－[1，3]二氧杂环戊烯－4－基}氧基)乙醇在甲苯中的溶液中冷却到10-20℃，加入浓盐酸水溶液在甲醇中的溶液(也冷却至10-20℃)，并将反应混合物在10-25℃剧烈搅拌1.5-2.5h，之后让两相分离，将含有产物的甲醇/水加入碳酸氢钠在水中的浆料中，同时保持温度在15-25℃，淬灭完成后获得的pH为7.5-8.5(标准pH≥6)，水层接着用乙酸乙酯萃取，通过倾析将乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器中，分离各相并将水相弃去，乙酸乙酯相用溶解于水中的氯化钠的溶液洗涤，将混合物在24-26℃搅拌25-30min，之后停止搅拌并让各相分离，通过在40-60℃真空蒸馏将该乙酸乙酯中浓缩至90-110L，将混合物加热至55-57℃，获得澄清溶液，接着将其冷却到50℃以下，之后加入正庚烷，将获得的浆液冷却到0-2℃，然后保持该温度2-3h，将产物离心，并用乙酸乙酯和正庚烷的冷(0-2℃)混合物洗涤，最后，在48-50℃将分离的产物真空干燥，得到白色固体状产品替格瑞洛TK。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠。适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1：
一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：
(1)替格瑞洛中间体产品1-TK-酸的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
A1.将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至50℃，然后经50分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60分钟，然后缓慢加入水和35％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度59℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮；
A2.氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于38℃搅拌88分钟后，然后将温度保持于35℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于38℃将反应混合物再搅拌58分钟，然后冷却至9℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度30℃，在添加完成后，将混合物冷却至18℃，然后搅拌25分钟，静止分层，水洗，然后，在35℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液；
A3.再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至38℃，然后保持温度于40℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于38℃额外搅拌58分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到58℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于55℃额外搅拌13小时，降温至15℃，加入水，相分离，有机相加25％NaOH水溶液，加热至48℃反应1.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加35％盐酸调pH值1，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到中间体产品1。
(2)替格瑞洛中间体产品2-TK-酰胺的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
把中间体产品1即(1R，2R)-反式-2－(3，4二氟苯基)环丙基甲酸(219kg)，二氯甲烷，DMF加入反应釜，控制30℃滴加草酰氯，注意尾气，碱塔吸收，反应1.5h，把反应液滴入18％氨水中，反应1.5h，分层，水洗，浓缩，加MTBE(甲基叔丁基醚)，降温至8℃，搅拌1.5h，过滤干燥得中间体产品2。
(3)替格瑞洛中间体产品3-TK-氨基物盐酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25％重量的NaOH溶液混合并加热至20℃，保持温度30℃，配制8％重量的NaOCl水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30℃额外搅拌3小时，然后，将得到的混合物加热至38℃并于该温度额外搅拌1.5h，冷却至15℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，在8℃通HCl，搅拌1.5h，过滤干燥得得中间体产品3。
(4)替格瑞洛中间体产品4-TK-氨基物R-酒石酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25％重量的NaOH溶液混合并加热至20℃，保持温度30℃，配制10％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30℃额外搅拌3小时，然后，将得到的混合物加热至38℃并于该温度額外搅拌1.5h，冷却至15℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，加入酒石酸乙醇溶液，搅拌1.5h，过滤干燥得得中间体产品4。
(5)替格瑞洛中间体产品5-TK-氨基物L-扁桃酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25％重量的NaOH溶液混合并加热至20℃，保持温度30℃，配制8％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30℃额外搅拌3小时，然后，将得到的混合物加热至38℃并于该温度額外搅拌1.5h，冷却至15℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，加入R-扁桃酸乙醇溶液，搅拌1.5h，过滤干燥得中间体产品5。
(6)替格瑞洛-TK的制备；
(1)2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)－环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基一四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
(1)将中间体产品5和碳酸钾溶解于水中并以保持反应温度30℃的速率投入2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－氯－5－(内硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的甲苯溶液中。达到完全转化(≥99.9％)后，将水层分离掉，有机层用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，接着再用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，有机层的第三次洗涤用在水中的氯化钠进行，之后将有机层用于下一步骤。
(2)[1S－[1a，2a，3β(1S*，2R*)，5B]]－3－[7－[2－(3，4－二氟苯基)环丙氨基]－5－(丙硫基)－3H－1，2，3－三唑并[4，5-d]嘧啶－3－基]－5－(2－羟乙氧基)环戊烷－1，2－二醇的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
将2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH环戊二烯并[d]－[1，3]二氧杂环戊烯－4－基}氧基)乙醇在甲苯中的溶液中冷却到10℃，加入浓盐酸水溶液在甲醇中的溶液(也冷却至10℃)，并将反应混合物在10℃剧烈搅拌1.5h，之后让两相分离，将含有产物的甲醇/水加入碳酸氢钠在水中的浆料中，同时保持温度在15℃，淬灭完成后获得的pH为7.5(标准pH≥6)，水层接着用乙酸乙酯萃取，通过倾析将乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器中，分离各相并将水相弃去，乙酸乙酯相用溶解于水中的氯化钠的溶液洗涤，将混合物在24℃搅拌25分钟，之后停止搅拌并让各相分离，通过在40℃真空蒸馏将该乙酸乙酯中浓缩至90L，将混合物加热至55℃，获得澄清溶液，接着将其冷却到48℃，之后加入正庚烷，将获得的浆液冷却到0℃，然后保持该温度2h，将产物离心，并用乙酸乙酯和正庚烷的冷(0℃)混合物洗涤，最后，在48℃将分离的产物真空干燥，得到白色固体状产品替格瑞洛TK。
实施例2：
一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：
(1)替格瑞洛中间体产品1-TK-酸的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
A1.将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至55℃，然后经55分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌55分钟，然后缓慢加入水和36％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度55℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮。
A2.氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于39℃搅拌90分钟后，然后将温度保持于40℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于39℃将反应混合物再搅拌60分钟，然后冷却至5℃，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度33℃，在添加完成后，将混合物冷却至19℃，然后搅拌30分钟，静止分层，水洗，然后，在40℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。
A3.再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至40℃，然后保持温度于43℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于40℃额外搅拌58分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到55℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于60℃额外搅拌14小时，降温至20℃，加入水，相分离，有机相加30％NaOH水溶液，加热至49℃反应2h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加36％盐酸调pH值1.5，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到中间体产品1。
(2)替格瑞洛中间体产品2-TK-酰胺的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
把中间体产品1即(1R，2R)-反式-2－(3，4二氟苯基)环丙基甲酸，二氯甲烷，DMF加入反应釜，控制28℃滴加草酰氯，注意尾气，碱塔吸收，反应2h，把反应液滴入20％氨水中，反应2h，分层，水洗，浓缩，加MTBE(甲基叔丁基醚)，降温至10℃，搅拌2h，过滤干燥得中间体产品2。
(3)替格瑞洛中间体产品3-TK-氨基物盐酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和30％重量的NaOH溶液混合并加热至22℃，保持温度28℃，配制10％重量的NaOCl水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于32℃额外搅拌4小时，然后，将得到的混合物加热至39℃并于该温度额外搅拌2h，冷却至20℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，在10℃通HCl，搅拌2h，过滤干燥得得中间体产品3。
(4)替格瑞洛中间体产品4-TK-氨基物R-酒石酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和30％重量的NaOH溶液混合并加热至22℃，保持温度28℃，配制10％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于32℃额外搅拌4小时，然后，将得到的混合物加热至39℃并于该温度額外搅拌2h，冷却至20℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，加入酒石酸乙醇溶液，搅拌2h，过滤干燥得得中间体产品4。
(5)替格瑞洛中间体产品5-TK-氨基物L-扁桃酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和30％重量的NaOH溶液混合并加热至22℃，保持温度25℃，配制12％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于32℃额外搅拌4小时，然后，将得到的混合物加热至39℃并于该温度額外搅拌2h，冷却至20℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，加入R-扁桃酸乙醇溶液，搅拌2h，过滤干燥得中间体产品5。
(6)替格瑞洛-TK的制备；
(1)2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)－环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基一四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
(1)将中间体产品5和碳酸钾溶解于水中并以保持反应温度28℃的速率投入2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－氯－5－(内硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的甲苯溶液中。达到完全转化(≥99.9％)后，将水层分离掉，有机层用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，接着再用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，有机层的第三次洗涤用在水中的氯化钠进行，之后将有机层用于下一步骤。
(2)[1S－[1a，2a，3β(1S*，2R*)，5B]]－3－[7－[2－(3，4－二氟苯基)环丙氨基]－5－(丙硫基)－3H－1，2，3－三唑并[4，5-d]嘧啶－3－基]－5－(2－羟乙氧基)环戊烷－1，2－二醇的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
将2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH环戊二烯并[d]－[1，3]二氧杂环戊烯－4－基}氧基)乙醇在甲苯中的溶液中冷却到15℃，加入浓盐酸水溶液在甲醇中的溶液(也冷却至15℃)，并将反应混合物在15℃剧烈搅拌2h，之后让两相分离，将含有产物的甲醇/水加入碳酸氢钠在水中的浆料中，同时保持温度在20℃，淬灭完成后获得的pH为8(标准pH≥6)，水层接着用乙酸乙酯萃取，通过倾析将乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器中，分离各相并将水相弃去，乙酸乙酯相用溶解于水中的氯化钠的溶液洗涤，将混合物在25℃搅拌28分钟，之后停止搅拌并让各相分离，通过在50℃真空蒸馏将该乙酸乙酯中浓缩至100L，将混合物加热至56℃，获得澄清溶液，接着将其冷却到45℃，之后加入正庚烷，将获得的浆液冷却到1℃，然后保持该温度2.5h，将产物离心，并用乙酸乙酯和正庚烷的冷(1℃)混合物洗涤，最后，在49℃将分离的产物真空干燥，得到白色固体状产品替格瑞洛TK。
实施例3：
一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：
(1)替格瑞洛中间体产品1-TK-酸的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
A1.将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至60℃，然后经60分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60分钟，然后缓慢加入水和37％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度53℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮。
A2.氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于40℃搅拌92分钟后，然后将温度保持于45℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于40℃将反应混合物再搅拌62分钟，然后冷却至3℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度25℃，在添加完成后，将混合物冷却至20℃，然后搅拌35分钟，静止分层，水洗，然后，在35℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。
A3.再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至42℃，然后保持温度于45℃，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于42℃额外搅拌60分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到40℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于65℃额外搅拌15小时，降温至25℃，加入水，相分离，有机相加25％NaOH水溶液，加热至50℃反应2.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加37％盐酸调pH值2，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到中间体产品1。
(2)替格瑞洛中间体产品2-TK-酰胺的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
把中间体产品1即(1R，2R)-反式-2－(3，4二氟苯基)环丙基甲酸，二氯甲烷，DMF加入反应釜，控制20℃滴加草酰氯，注意尾气，碱塔吸收，反应2.5h，把反应液滴入22％氨水中，反应2.5h，分层，水洗，浓缩，加MTBE(甲基叔丁基醚)，降温至12℃，搅拌2.5h，过滤干燥得中间体产品2。
(3)替格瑞洛中间体产品3-TK-氨基物盐酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和35％重量的NaOH溶液混合并加热至25℃，保持温度20℃，配制12％重量的NaOCl水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于33℃额外搅拌5小时，然后，将得到的混合物加热至40℃并于该温度额外搅拌2.5h，冷却至25℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，在6℃通HCl，搅拌2.5h，过滤干燥得得中间体产品3。
(4)替格瑞洛中间体产品4-TK-氨基物R-酒石酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和35％重量的NaOH溶液混合并加热至20℃，保持温度33℃，配制12％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于33℃额外搅拌3小时，然后，将得到的混合物加热至40℃并于该温度額外搅拌2.5h，冷却至25℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，加入酒石酸乙醇溶液，搅拌2.5h，过滤干燥得得中间体产品4。
(5)替格瑞洛中间体产品5-TK-氨基物L-扁桃酸盐的制备；
合成流程如下：
制备步骤：
将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和35％重量的NaOH溶液混合并加热至25℃，保持温度27℃，配制12％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于33℃额外搅拌5小时，然后，将得到的混合物加热至40℃并于该温度額外搅拌2.5h，冷却至25℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，加入R-扁桃酸乙醇溶液，搅拌2.5h，过滤干燥得中间体产品5。
(6)替格瑞洛-TK的制备；
(1)2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)－环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基一四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
(1)将中间体产品5和碳酸钾溶解于水中并以保持反应温度20℃的速率投入2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－氯－5－(内硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的甲苯溶液中。达到完全转化(≥99.9％)后，将水层分离掉，有机层用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，接着再用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，有机层的第三次洗涤用在水中的氯化钠进行，之后将有机层用于下一步骤。
(2)[1S－[1a，2a，3β(1S*，2R*)，5B]]－3－[7－[2－(3，4－二氟苯基)环丙氨基]－5－(丙硫基)－3H－1，2，3－三唑并[4，5-d]嘧啶－3－基]－5－(2－羟乙氧基)环戊烷－1，2－二醇的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
将2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH环戊二烯并[d]－[1，3]二氧杂环戊烯－4－基}氧基)乙醇在甲苯中的溶液中冷却到20℃，加入浓盐酸水溶液在甲醇中的溶液(也冷却至20℃)，并将反应混合物在20℃剧烈搅拌2.5h，之后让两相分离，将含有产物的甲醇/水加入碳酸氢钠在水中的浆料中，同时保持温度在25℃，淬灭完成后获得的pH为8.5(标准pH≥6)，水层接着用乙酸乙酯萃取，通过倾析将乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器中，分离各相并将水相弃去，乙酸乙酯相用溶解于水中的氯化钠的溶液洗涤，将混合物在26℃搅拌30分钟，之后停止搅拌并让各相分离，通过在40℃真空蒸馏将该乙酸乙酯中浓缩至110L，将混合物加热至57℃，获得澄清溶液，接着将其冷却到50℃，之后加入正庚烷，将获得的浆液冷却到2℃，然后保持该温度3h，将产物离心，并用乙酸乙酯和正庚烷的冷(2℃)混合物洗涤，最后，在50℃将分离的产物真空干燥，得到白色固体状产品替格瑞洛TK。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (7)
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)替格瑞洛中间体产品1-TK-酸的制备；
(2)替格瑞洛中间体产品2-TK-酰胺的制备；
(3)替格瑞洛中间体产品3-TK-氨基物盐酸盐的制备；
(4)替格瑞洛中间体产品4-TK-氨基物R-酒石酸盐的制备；
(5)替格瑞洛中间体产品5-TK-氨基物L-扁桃酸盐的制备；
(6)替格瑞洛-TK的制备；
(1)2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)－环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基一四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的制备：
(2)[1S－[1a，2a，3β(1S*，2R*)，5B]]－3－[7－[2－(3，4－二氟苯基)环丙氨基]－5－(丙硫基)－3H－1，2，3－三唑并[4，5-d]嘧啶－3－基]－5－(2－羟乙氧基)环戊烷－1，2－二醇的制备：
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的具体制备方法为：
A1.将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至50-60℃，然后经50-60分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60-65分钟，然后缓慢加入水和35-37％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度低于60℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮；
A2.氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于38-40℃搅拌88-92分钟后，然后将温度保持于35-45℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于38-40℃将反应混合物再搅拌58-62分钟，然后冷却至10℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度不超过35℃，在添加完成后，将混合物冷却至18-20℃，然后搅拌25-35分钟，静止分层，水洗，然后，在不超过45℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液；
A3.再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至38-42℃，然后保持温度于40-45℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于38-42℃额外搅拌58-60分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到不超过60℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于55-65℃额外搅拌13-15小时，降温至15-25℃，加入水，相分离，有机相加25-35％NaOH水溶液，加热至48-50℃反应1.5-2.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加35-37％盐酸调pH值1-2，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到中间体产品1。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的具体制备方法为：把中间体产品1即(1R，2R)-反式-2－(3，4二氟苯基)环丙基甲酸，二氯甲烷，DMF加入反应釜，控制不超过30℃滴加草酰氯，注意尾气，碱塔吸收，反应1.5-2.5h，把反应液滴入18-22％氨水中，反应1.5-2.5h，分层，水洗，浓缩，加MTBE，降温至8-12℃，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得中间体产品2。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的具体制备方法为：将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25-35％重量的NaOH溶液混合并加热至20-25℃，保持温度低于33℃，配制8-12％重量的NaOCl水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30-33℃额外搅拌3-5小时，然后，将得到的混合物加热至38-40℃并于该温度额外搅拌1.5-2.5h，冷却至15-25℃后，加MTBE(甲基叔丁基醚)，分层，水洗两次，在10℃以下通HCl，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得得中间体产品3。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的具体制备方法为：将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25-35％重量的NaOH溶液混合并加热至20-25℃，保持温度低于33℃，配制8-12％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30-33℃额外搅拌3-5小时，然后，将得到的混合物加热至38-40℃并于该温度額外搅拌1.5-2.5h，冷却至15-25℃后，加MTBE，分层，水洗两次，加入酒石酸乙醇溶液，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得得中间体产品4。
6.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(5)中的具体制备方法为：将中间体产品2即(1R，2R)-反式-2－(3，4－二氟苯基)环丙基甲酰胺和25-35％重量的NaOH溶液混合并加热至20-25℃，保持温度低于33℃，配制8-12％重量的NaOC1水溶液，一旦添加完成，立即将反应混合物于30-33℃额外搅拌3-5小时，然后，将得到的混合物加热至38-40℃并于该温度額外搅拌1.5-2.5h，冷却至15-25℃后，加MTBE，分层，水洗两次，加入R-扁桃酸乙醇溶液，搅拌1.5-2.5h，过滤干燥得中间体产品5。
7.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(6)中的具体制备方法为：
A1.将中间体产品5和碳酸钾溶解于水中并以保持反应温度≤30℃的速率投入2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－氯－5－(内硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH－环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环烯－4－基﹜氧基)乙醇的甲苯溶液中。达到完全转化(≥99.9％)后，将水层分离掉，有机层用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，接着再用乙酸和氯化钠在水中的混合物洗涤，有机层的第三次洗涤用在水中的氯化钠进行，之后将有机层用于下一步骤；
A2.将2－({(3aR，4S，6R，6aS)－6－[7－{[(1R，2S)－2－(3，4－二氟苯基)环丙基]氨基﹜－5－(丙硫基)－3H－[1，2，3]三唑并[4，5－d]嘧啶－3－基]－2，2－二甲基四氢－3aH环戊二烯并[d]－[1，3]二氧杂环戊烯－4－基}氧基)乙醇在甲苯中的溶液中冷却到10-20℃，加入浓盐酸水溶液在甲醇中的溶液(也冷却至10-20℃)，并将反应混合物在10-25℃剧烈搅拌1.5-2.5h，之后让两相分离，将含有产物的甲醇/水加入碳酸氢钠在水中的浆料中，同时保持温度在15-25℃，淬灭完成后获得的pH为7.5-8.5(标准pH≥6)，水层接着用乙酸乙酯萃取，通过倾析将乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器中，分离各相并将水相弃去，乙酸乙酯相用溶解于水中的氯化钠的溶液洗涤，将混合物在24-26℃搅拌25-30min，之后停止搅拌并让各相分离，通过在40-60℃真空蒸馏将该乙酸乙酯中浓缩至90-110L，将混合物加热至55-57℃，获得澄清溶液，接着将其冷却到50℃以下，之后加入正庚烷，将获得的浆液冷却到0-2℃，然后保持该温度2-3h，将产物离心，并用乙酸乙酯和正庚烷的冷(0-2℃)混合物洗涤，最后，在48-50℃将分离的产物真空干燥，得到白色固体状产品替格瑞洛TK。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107880011A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-06 | 山东省医学科学院药物研究所 | 鲁玛卡托关键中间体的合成方法 |
| CN115368245A (zh) * | 2021-05-20 | 2022-11-22 | 上海医药工业研究院 | (1r,2s)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN105712889A (zh) * | 2014-12-17 | 2016-06-29 | 日名国际药品有限公司 | 制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法 |
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2017
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN105712889A (zh) * | 2014-12-17 | 2016-06-29 | 日名国际药品有限公司 | 制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HAO ZHANG ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of ticagrelor derivatives as novel antiplatelet agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107880011A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-06 | 山东省医学科学院药物研究所 | 鲁玛卡托关键中间体的合成方法 |
| CN107880011B (zh) * | 2017-11-27 | 2019-08-16 | 山东省医学科学院药物研究所 | 鲁玛卡托关键中间体的合成方法 |
| CN115368245A (zh) * | 2021-05-20 | 2022-11-22 | 上海医药工业研究院 | (1r,2s)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法 |
| CN115368245B (zh) * | 2021-05-20 | 2024-03-22 | 上海医药工业研究院 | (1r,2s)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法 |
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