CN104292107B - 一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其以4-氨基-3-硝基苯甲醚、亚硝酸钠和盐酸为原料，以金属氯化物为催化剂，经过重氮化氯化二步一锅法反应制得4-氯-3-硝基苯甲醚，特别是，所述金属氯化物为氯化钯、氯化钴和氯化亚铜按摩尔比0.1~0.3：0.2~0.4：1构成的混合物。本发明在重氮化氯化二步一锅法反应中采用特定的金属催化剂，反应条件温和，催化效率高，催化剂用量较小，收率高，成本较低，目标产品的含量高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法。
背景技术
4-氯-3-硝基苯甲醚是合成类风湿关节炎治疗药物艾拉莫德的主要原料，同时也是医药和农药生产中的关键中间体，在国内还没有工业化生产，主要依赖进口。
4-氯-3-硝基苯甲醚的结构式如下
从文献报道来看，其传统合成方法主要是以对硝基苯甲醚为原料，经还原、乙酰化、硝化、水解、重氮化氯代5步反应制得，但由于反应条件苛刻，原料来源，收率低等问题，不适宜工业化生产。
CN1203045C公开了一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其是将浓盐酸、水加入到反应釜中，再加入4-氨基-3-硝基苯甲醚，搅拌升温至40-50℃，使溶解，然后降温至0-5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕，得①溶液；另外，将氯化亚铜、浓盐水、水，搅拌溶解，滴加①溶液，控制内温10℃左右，有大量泡沫产生，滴毕，加热至45℃左右，使气体放尽，然后冷却至30℃以下，用氯仿萃取，然后将氯仿蒸尽，放料，转移至小的反应釜中进行减压蒸馏，收集160℃以下馏分，将收集的馏分用无水乙醇重结晶得4-氯-3-硝基苯甲醚，产率68.4％。该方法在催化剂用量较高时，只有约70％的收率，成本高。
因此亟需寻找一种更为高效经济的方法合成4-氯-3-硝基苯甲醚，从而降低其合成成本，实现工业化生产，同时也将大大降低与其相关后续产品以及相关药物分子的合成成本，从而带来巨大的经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种成本降低、收率提高的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明所采用如下技术方案：
一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其以4-氨基-3-硝基苯甲醚、亚硝酸钠和盐酸为原料，以金属氯化物为催化剂，经过重氮化氯化二步一锅法反应制得4-氯-3-硝基苯甲醚，特别是，所述金属氯化物为氯化钯、氯化钴和氯化亚铜按摩尔比0.1～0.3：0.2～0.4：1构成的混合物。
根据本发明，所述的催化剂的用量没有特别限制。从反应效果和成本角度综合考虑而言，优选其与4-氨基-3-硝基苯甲醚的投料重量比为0.2～0.35：1。
优选地，使所述反应在0～5℃下进行。
优选地，所述方法具体实施如下：在反应器中加入盐酸水溶液和4-氨基-3-硝基苯甲醚，然后在温度0～5℃和搅拌下加入亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，反应至4-氨基-3-硝基苯甲醚消失，随后加入催化剂，进行反应，待反应完全，停止反应，抽滤，干燥得4-氯-3-硝基苯甲醚。
优选地，盐酸水溶液的浓度为15wt％～25wt％，亚硝酸钠水溶液的浓度为25wt％～35wt％。
优选地，4-氨基-3-硝基苯甲醚、盐酸及亚硝酸钠的投料质量比为1：0.6～1：1～1.4。此处，盐酸的投料质量指的是盐酸中氯化氢的质量。
优选地，所述金属氯化物为氯化钯、氯化钴和氯化亚铜按摩尔比0.1～0.2：0.2～0.3：1构成的混合物。
本发明反应用方程式表示如下：
其中MCln代表金属氯化物。
由于采用以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明在重氮化氯化二步一锅法反应中采用特定的金属催化剂，反应条件温和，催化效率高，催化剂用量较小，收率高，成本较低，目标产品的含量高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体的实施例，对本发明做进一步详细说明。以下百分含量均为质量含量。
实施例1
在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加68g亚硝酸钠的水溶液，反应至原料消失，继续加入催化剂(PdCl2:CuCl:CoCl2按摩尔比0.1:1:0.2的组合)18g,滴加完毕,反应完全后，停止反应，抽滤干燥得产品84.3克，收率90％，纯度95％。
产品m.p:38-39℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.60(m,2H),7.30(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.85(s,3H).MS:m/z＝187.1(M+).Anal.calcdfor(C7H6ClNO3):C,44.82；H,3.22；N,7.47.Found:C,44.92；H,3.44；N,7.23.
实施例2
在1000ml圆底烧瓶中加入300g25％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加74.8g亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，反应至原料消失，继续加入催化剂(PdCl2:CuCl:CoCl2按摩尔比0.1:1:0.2的组合)20g，反应完全后，停止反应，抽滤干燥得产品86.3克，收率92％，纯度95％。
实施例3
在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加81.6g亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，反应至原料消失，继续加入催化剂(PdCl2:CuCl:CoCl2按摩尔比0.2:1:0.2的组合)22g，反应完全后，停止反应，抽滤干燥得产品89.1克，收率95％，纯度97％。
实施例4
在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加81.6g亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，反应至原料消失，继续加入催化剂(PdCl2:CuCl:CoCl2按摩尔比0.2:1:0.2的组合)25g，反应完全后，停止反应，抽滤干燥得产品91.8克，收率96％，纯度98％。
实施例5
在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加81.6g亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，反应至原料消失，继续加入催化剂(PdCl2:CuCl:CoCl2按摩尔比0.1:1:0.3的组合)17g，反应完全后，停止反应，抽滤干燥得产品84.3克，收率90％，纯度95％。
对比例1
在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加81.6g亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，反应至原料消失，继续加入催化剂CuCl25g，反应至产物完全生成,停止反应，抽滤干燥得产品65.8克，收率70％，纯度94％。
对比例2
在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加81.6g亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，反应至原料消失，继续加入催化剂(PdCl2:CuCl按摩尔比0.1:1的组合)25g，反应至产物完全生成,停止反应，抽滤干燥得产品74.1克，收率79％，纯度95％。
对比例3
在1000ml圆底烧瓶中加入350g20％盐酸水溶液，84g4-氨基-3-硝基苯甲醚(原料A)，0-5℃以下搅拌滴加81.6g亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，反应至原料消失，继续加入催化剂(CuCl:CoCl2按摩尔比1:0.3的组合)25g，反应至产物完全生成,停止反应，抽滤干燥得产品76.9克，收率82％，纯度95％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其以4-氨基-3-硝基苯甲醚、亚硝酸钠和盐酸为原料，以金属氯化物为催化剂，经过重氮化氯化二步一锅法反应制得4-氯-3-硝基苯甲醚，其特征在于：所述金属氯化物为氯化钯、氯化钴和氯化亚铜按摩尔比0.1～0.3：0.2～0.4：1构成的混合物。
2.根据权利要求1所述的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与所述4-氨基-3-硝基苯甲醚的投料重量比为0.2～0.35：1。
3.根据权利要求1所述的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其特征在于：使所述反应在0～5℃下进行。
4.根据权利要求1所述的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其特征在于：在反应器中加入盐酸水溶液和4-氨基-3-硝基苯甲醚，然后在温度0～5℃和搅拌下加入亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，反应至4-氨基-3-硝基苯甲醚消失，随后加入催化剂，进行反应，待反应完全，
停止反应，抽滤，干燥得4-氯-3-硝基苯甲醚。
5.根据权利要求4所述的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其特征在于：所述盐酸水溶液的浓度为15wt％～25wt％，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为25wt％～35wt％。
6.根据权利要求1或4所述的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其特征在于：4-氨基-3-硝基苯甲醚、盐酸及亚硝酸钠的投料质量比为1：0.6～1：1～1.4。
7.根据权利要求1所述的4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，其特征在于：所述金属氯化物为氯化钯、氯化钴和氯化亚铜按摩尔比0.1～0.2：0.2～0.3：1构成的混合物。
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