CN105646216B - 2‑氟‑3‑羟基丙酸甲酯合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到2‑氟‑3‑羟基丙酸甲酯合成方法。该方法经过以下两步：第一步：以氟乙酸甲酯和草酸二甲酯为原料在碱性条件下生成烯醇钠中间体；第二步：烯醇钠盐中间体在溶剂中与多聚甲醛或甲醛水溶液中反应生成2‑氟‑3‑羟基丙酸甲酯。本发明采用便宜的氟乙酸甲酯和草酸二甲酯为原料，用成本低的溶剂。成本低廉，收率高适合大规模生产。尤其是第二步采用烯醇钠盐在碱性条件下与多聚甲醛或甲醛水溶液反应生成2‑氟‑3‑羟基丙酸甲酯是对以往的突破。

Description

2-氟-3-羟基丙酸甲酯合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-氟-3-氯丙酸甲酯的合成方法。
背景技术
2-氟丙烯酸甲酯及其衍生物在医药工业和材料工业得到广泛地应用。但是这类化合物大规模工业生产方法有待开发。其中最为引人注目的是聚合的2-氟丙烯酸酯可以用于制成用于光纤通讯中的塑料光纤制备。但是大量制备的2-氟丙烯酸甲酯在长时间或高温运输的途中容易聚合（即使加入阻聚剂）。而2-氟-3-羟基丙酸甲酯是很容易合成2-氟丙烯酸甲酯。2-氟-3-羟基丙酸甲酯很稳定。但是到目前为止尚无很好地制备2-氟-3-羟基丙酸甲酯方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种低成本、反应收率和产品纯度高的合成2-氟-3-氯丙酸甲酯的合成方法。
本发明采用氟乙酸甲酯与草酸二甲酯在强碱的条件下生成稳定的烯醇钠或烯醇钾中间体，再在弱碱性条件下与甲醛水溶液或多聚甲醛反应生成产物2-氟-3-羟基丙酸甲酯。本发明的关键在于第二步的反应条件的突破。
本发明反应式如下：
。
本发明2-氟-3-氯丙酸甲酯的合成方法经过以下步骤：
步骤一：以氟乙酸甲酯和草酸二甲酯为原料溶解在溶剂中，在碱性（甲醇钠或甲醇钾）条件下生成烯醇钠盐或烯醇钾盐中间体。
步骤二：烯醇钠盐或烯醇钾盐中间体与多聚甲醛或甲醛水溶液在溶剂中反应生成2-氟-3-羟基丙酸甲酯。
上述步骤二中的溶剂是甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺分别与水的混合溶剂之一，体积比例范围是10:1 ~5:1。
上述步骤一的后处理过滤、洗涤、干燥对烯醇钠中间体的分离、纯化。
上述步骤二的反应温度是在10 - 60 oC, 反应时间是2- 10 小时。
步骤一中氟乙酸甲酯：草酸二甲酯和甲醇钠甲醇钾的用量当量比为1:1.05:1.1；步骤二中烯醇钠盐：多聚甲醛或37wt%甲醛水溶液的当量比是1:15。
上述步骤二的后处理经过浓缩、洗涤、萃取、干燥、过滤、浓缩、精馏得到中间体2-氟-3-羟基丙酸甲酯。
本发明采用便宜的氟乙酸甲酯、草酸二甲酯、甲醛水溶液（或多聚甲醛）为原料，成本低廉，收率高适合大规模生产。
具体实施方式
以下实例进一步说明本发明，并不意味着对本发明的限制：
实施例一：烯醇钠中间体的合成，甲基叔丁基醚做溶剂
向5 L三口瓶中加入甲基叔丁基醚 (1L), 氟乙酸甲酯 (460 g), 草酸二甲酯(620 g)在 20 – 30 oC 搅拌 10 min。滴加NaOMe/MeOH（为27%，重量百分比）溶液 (1050mL), 控制温度在20 – 30 oC。溶液颜色立即由无色变成黄色。滴加完毕。保温20 – 30 oC反应4 h。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚 (500 mL)打浆，抽滤。得到淡黄色固体1 (840 g, 84 %)。
其反应式为：
实施例二：烯醇钠中间体的合成，四氢呋喃做溶剂
向5 L三口瓶中加入四氢呋喃 (1L), 氟乙酸甲酯 (460 g), 草酸二甲酯 (620g)在 20 – 30 oC 搅拌 10 min。滴加NaOMe/MeOH (重量百分比为27%)溶液 (1050 mL),控制温度在20 – 30 oC。溶液颜色立即由无色变成黄色。滴加完毕。保温20 – 30 oC反应4h。过滤，滤饼用四氢呋喃 (500 mL)打浆，抽滤。得到淡黄色固体1 (870 g, 87 % )。
实施例三：2-氟-3-羟基丙酸甲酯，N,N-二甲基甲酰胺做溶剂
投N,N-二甲基甲酰胺 5.6L，冰水浴降温至0 oC，投700 g烯醇钠盐和Na2CO3 360 g的混合物，同时开始快速(1小时之内)滴加37%HCHO aq 263 mL，滴加完毕，0 - 10 oC保温反应2 h，加入5L×3EA萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干得423.4 g，蒸馏，收集中100 - 110 oC之间的馏分。收率 80%。
实施例四：2-氟-3-羟基丙酸甲酯，二甲亚砜做溶剂
投二甲亚砜 5.6L，冰水浴降温至0 oC，投700 g烯醇钠盐和Na2CO3 360 g的混合物，同时开始快速滴加37%HCHO aq 263 mL，滴加完毕，0 - 10 oC保温反应2 h，加入5L×3EA萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干得423.4 g，蒸馏，收集中100 - 110oC之间的馏分。收率 90%。
实施例五：N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，用多聚甲醛合成2-氟-3-羟基丙酸甲酯
投N,N-二甲基甲酰胺 5.6 L，冰水浴降温至0 oC，投700 g烯醇钠盐, Na2CO3 360g和多聚甲醛105 g的混合物, 0 - 10 oC保温反应2 h，先加入1L水再加入5L×3EA萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干得425 g，蒸馏，收集中100 - 110 oC之间的馏分。收率 80%。经过氢谱表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06-4.92(m, 1H, CH),4.08 -3.91(m, 2H, CH2), 3.81(s, 3H, CH3), 2.86(brs, 1H, OH)。

Claims (4)

1.一种2-氟-3-羟基丙酸甲酯合成方法，其特征是经过以下步骤：
步骤一：以氟乙酸甲酯和草酸二甲酯为原料并溶解在溶剂甲基叔丁基醚中，在甲醇钠或甲醇钾碱性条件下生成烯醇钠盐或烯醇钾盐中间体；反应完成后通过过滤、洗涤和干燥对烯醇钠中间体进行分离和纯化；
步骤二：将分离和纯化后的烯醇钠盐或烯醇钾盐中间体在碳酸钠存在下与多聚甲醛或甲醛水溶液在溶剂中反应生成2-氟-3-羟基丙酸甲酯；所用溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的2-氟-3-羟基丙酸甲酯合成方法，其特征是：步骤二的反应温度是在10 - 60 oC, 反应时间是2- 10 小时。
3.根据权利要求1所述的2-氟-3-羟基丙酸甲酯合成方法，其特征是：步骤一中氟乙酸甲酯：草酸二甲酯和甲醇钠或甲醇钾的用量当量比为1:1.05:1.1；步骤二中烯醇钠盐：多聚甲醛或37wt%甲醛水溶液的当量比是1:15。
4.根据权利要求1所述的2-氟-3-羟基丙酸甲酯合成方法，其特征是：步骤二反应完成后经过浓缩、洗涤、萃取、干燥、过滤、浓缩和精馏得到中间体2-氟-3-羟基丙酸甲酯。
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α-Fluoroacrylates:synthesis,properties and use;L S Boguslavskaya,et al;《Russian Chemical Reviews》;19901231;第59卷(第9期);906-917 *

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