CN104520264A - 制备氟代丙烯酸烷基酯的方法 - Google Patents

制备氟代丙烯酸烷基酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及从氟代乙酸烷基酯和草酸酯制备氟代丙烯酸烷基酯的方法，其中将在反应条件下的烷烃液体用作反应步骤之一的溶剂。

Description

制备氟代丙烯酸烷基酯的方法
本发明涉及制备氟代丙烯酸烷基酯的方法。
在强碱存在下，一氟代乙酸烷基酯与甲酸酯或者草酸酯的交叉克莱森缩合(随后为与多聚甲醛反应)代表合成α-氟代丙烯酸酯最广泛使用的方法之一。该方法首先于1966年由专利US3262967和US3262968公开，两者均为US3075002方法的改进。例如在CN102731304、CN102211998和CN102757347中于2011/2012年所证实，通常使用在高沸点溶剂中碱金属氢化物或醇盐来进行反应，该高沸点溶剂例如四氢呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲亚砜(DMSO)或者甲苯。在存在醇钠或者氢化钠的情况下，由氟代乙酸酯和草酸酯缩合至克莱森盐的克莱森缩合反应为平衡反应，并且在与多聚甲醛进行后续反应之后，产物包含至多5％的氟代乙酸甲酯(MFA)，通过蒸馏不能将其完全去除。文献中记载的MFA常见产率在33-45％的范围。分离的MFA包含残余的氟代乙酸甲酯和溶剂。由于沸点非常接近，难于由起始材料、残留溶剂和副产物中纯化MFA，因此需要仔细地进行柱真空蒸馏。
本发明的目的是提供制备高纯度、高产率和易于分离的氟代丙烯酸烷基酯的改进的方法。
本发明现涉及制备氟代丙烯酸烷基酯的方法，其包括以下步骤：
A.在交叉克莱森缩合中，在存在碱和合适溶剂的情况下，氟代乙酸烷基酯与甲酸酯或者草酸酯反应，得到克莱森盐；
B.可选地，将在步骤A中获得的克莱森盐过滤和使用合适的溶剂洗涤；
C.使在步骤A或者B中获得的克莱森盐与多聚甲醛反应；以及
D.使用合适的溶剂来分离在步骤C中获得的氟代丙烯酸烷基酯，
其中至少在步骤A至D之一中溶剂包含烷烃，在步骤A、B、C和/或D的反应条件下，该烷烃为液体。可进行或者可跳过本发明的方法中步骤B。优选地，至少在步骤C中和可选地在步骤A、B或者D之一中溶剂包含烷烃，在其中应用烷烃的步骤的反应条件下，该烷烃为液体。更优选地，在步骤C和D中溶剂包含烷烃，在步骤C和D的反应条件下，该烷烃为液体。在反应条件下烷烃为液体是指烷烃粒子可自由移动，所以当烷烃具有一定体积时，它不具备明确的形状。
出人意料地，根据本发明的方法导致合格(in-spec)产品的分离产率改善。对于本发明而言，合格产品是指基本上没有杂质，以及例如氟代乙酸甲酯水平低于0.5wt％和碳酸二甲酯水平低于2.0wt％。残留溶剂(例如甲醇和MTBE)分别规定最大值为1.0wt％。而且，根据本发明的方法使得可容易回收溶剂。已发现代替MTBE或者THF的低沸点烷烃为非常便利的用于产品反应和分离的溶剂。优选地，在根据本发明的方法中应用的烷烃为C5-C8烷烃，即戊烷、己烷、庚烷或者辛烷。更优选地，烷烃为戊烷或者己烷。最优选地，烷烃为戊烷。根据本发明，术语戊烷涵盖所有异构体，包括例如正戊烷、异戊烷或者环戊烷。例如，使用沸点来定义所应用的工业等级戊烷，其中沸点反映异构体含量。
本发明也涉及制备氟代丙烯酸甲酯或者氟代丙烯酸乙酯的方法。更优选地，本发明涉及制备氟代丙烯酸甲酯的方法。
选择在根据本发明的方法中甲酸酯或者草酸酯，使得与目标氟代丙烯酸烷基酯的烷基类型一致。因此，当目标为氟代丙烯酸甲酯时，草酸酯为草酸二甲酯；当目标为氟代丙烯酸乙酯时，选择的草酸酯为草酸二乙酯，等等。一方面，本发明涉及根据本发明的方法，其中草酸酯为草酸二甲酯或者草酸二乙酯。更优选地，草酸酯为草酸二甲酯。
然后，本发明涉及根据本发明的方法，其中在步骤A的克莱森缩合反应中碱为式MOR表示的金属醇盐，其中M为钠或者钾以及R为C1-C4烷基基团，即甲基、乙基、丙基或者丁基。本发明也涉及根据本发明的方法，其中在克莱森缩合反应中碱为在C1-C4醇中的式MOR的金属醇盐，即在甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇中。优选地，在克莱森缩合反应中碱为在甲醇中的甲醇钠。
本发明也涉及根据本发明的方法，其中在步骤A的克莱森缩合中溶剂为烷烃、甲基叔丁基醚或者THF。优选地，溶剂为甲基叔丁基醚或者烷烃。更优选地，溶剂为烷烃；甚至更优选为戊烷或者己烷；最优选为戊烷。
用于步骤B洗涤的溶剂可以为MTBE或者烷烃。
至于用于步骤D的分离的溶剂，可以使用烷烃。更优选地，该溶剂为戊烷或者己烷。甚至更优选地，该溶剂为戊烷。
本发明也涉及根据本发明的方法，其中步骤D的分离包括过滤和蒸馏。
而且，本发明涉及根据本发明的方法，其中在分离之前，使用水来淬灭与多聚甲醛反应之后获得的氟代丙烯酸烷基酯。本发明也涉及方法，其中在分离之前，使用水来淬灭与多聚甲醛反应之后获得的氟代丙烯酸甲酯。
本发明带来以下有益效果：在蒸馏之后分离的氟代丙烯酸甲酯的纯度超过99.5wt％，并且所获得的材料符合规格，即其为高质量产品。在分离的氟代丙烯酸甲酯中残余的氟代乙酸甲酯和碳酸二甲酯含量低对于接下来的步骤是至关重要的。残余的氟代乙酸甲酯很关键，这是由于其具有非常高的毒性，并且碳酸二甲酯可用作聚合抑制剂。
参数 新方法(实施例2) 老方法(比较例A)
MFA纯度 99.5wt％ 92.8wt％
碳酸二甲酯 0.2wt％ 3.3wt％
氟代乙酸甲酯 0.2wt％ 0.7wt％
如与现有技术方法相比，以合格产品多10-20％的产率分离了氟代丙烯酸甲酯。因为在方法中没有应用氢化钠或者其他有害碱，所以涉及的风险更低。在较低温度下进行反应。因为克莱森盐在新的反应条件下结晶，所以在反应器壁和搅拌器上没有沉淀。盐的过滤和洗涤显然更加容易。戊烷在克莱森缩合中用作抗溶剂(anti-solvent)，并且由于其较低的沸点，戊烷是用于分离MFA的非常便利的溶剂。与MTBE或者THF和甲醇的混合物相比，回收戊烷容易许多。与氢化钠相比，在制备中处理在甲醇中的甲醇钠更加容易。在戊烷/甲醇中进行的反应更加集中3倍。这可显著减少制备批次数和制备成本。
本发明还涉及如本文所述根据本发明的方法的不同实施例和/或优选特征的所有可能的组合。
参照以下实例来阐述本发明，但是本发明并不受这些实例的限制：
实施例
比较例A：原来的方法
在室温下将氢化钠(NaH)(在油中60％，20.9g，1.2当量)和甲基叔丁基醚(MTBE)(100mL)填充至反应器。将催化量的甲醇(0.8mL)逐滴加入，并将悬浮液加热至30℃。
步骤A
在单独的反应器中，将草酸二甲酯(51.5g，1.1当量)溶解在MTBE(350mL)中，然后将氟代乙酸甲酯(MFAc)(40.0g)加入。在30-35℃下在10-12小时之内将所得溶液加入到在MTBE中氢化钠的悬浮液。在30-35℃下将所得浆料再搅拌12h，然后冷却至5-10℃。
步骤C
将多聚甲醛(15.7g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。将固体过滤以及使用MTBE(150mL)洗涤。使用柱(Sulzer，8个理论塔板)在真空下蒸馏滤液(丙烯酸酯)以去除MTBE，随后在40℃/100-75毫巴下蒸馏MFA。
在蒸馏之前有58％的产率，在蒸馏之后得到35-40％分离的产率。然而，由于残余的氟代乙酸甲酯和碳酸二甲酯(0.7wt％氟代乙酸甲酯，3.3wt％碳酸二甲酯)，得到不合格产品。
比较例B：克莱森盐的分离(去除残余的氟代乙酸甲酯和碳酸二甲 酯)
步骤A
在室温下将NaH(在油中60％，20.9g，1.2当量)和MTBE(100mL)填充至反应器。将催化量的甲醇(0.8mL)逐滴加入，并将悬浮液加热至30℃。
在单独的反应器中，将草酸二甲酯(51.5g，1.1当量)溶解在MTBE(350mL)中，然后将氟代乙酸甲酯加入。在30-35℃下在10-12小时之内将所得溶液加入到在MTBE中氢化钠的悬浮液。
步骤B
将悬浮液冷却至10℃，然后将克莱森盐过滤。使用MTBE(2×150mL)洗涤滤饼两次。
步骤C
将湿盐和MTBE(300mL)填充至反应器，然后将悬浮液冷却至5-10℃。将多聚甲醛(15.7g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。
步骤D
将固体过滤，然后使用MTBE(150mL)洗涤。通过GC分析滤液(丙烯酸酯)。
在蒸馏之前有60％产率，在蒸馏之后有35-40％合格产品的分离的产率，该合格产品即没有未反应的氟代乙酸甲酯和碳酸二甲酯。
此外，由于安全原因，蒸馏需要在温度＜45℃下进行(否则可能自发性发生强放热聚合)，MTBE作为溶剂会使丙烯酸酯分离复杂化。因此，需要真空蒸馏，而这使丙烯酸酯由MTBE分离更加困难(在大气压下MFA的沸点为104℃)。
比较例C：使用在甲醇中的NaOMe进行克莱森缩合
步骤A
在0-20℃下将固体甲醇钠(14.8g，1.2当量)溶解在甲醇(150mL)中，然后将草酸二甲酯(28.2g，1.1当量)加入。在20-25℃下将混合物搅拌15min，然后加入氟代乙酸甲酯(20.0g)。将所得溶液加热至30℃，然后在30℃下搅拌24h。
步骤C
将反应混合物冷却至10-15℃，然后将多聚甲醛分数份加入。将所得悬浮液加热至25℃，然后再搅拌1小时。
通过GC分析混悬物。
仅达到58％的氟代乙酸甲酯转化。
比较例D：使用在MTBE中NaOMe进行克莱森缩合
步骤A
在20-25℃下使固体甲醇钠(14.8g，1.2当量)悬浮在MTBE(250mL)中，然后将草酸二甲酯(28.2g，1.1当量)加入。在20-25℃下将悬浮液搅拌15min，然后缓慢加入氟代乙酸甲酯(20.0g)。将所得浓浆料加热至30℃，然后在30℃下搅拌24h。
步骤C
将反应混合物冷却至10-15℃，然后将多聚甲醛分数份加入。将所得悬浮液加热至25℃，然后再搅拌1小时。
通过GC分析混悬物。
仅达到78％的氟代乙酸甲酯转化。
比较例E：在MTBE中使用30％NaOMe溶液进行克莱森缩合
步骤A
在20-25℃下将草酸二甲酯(14.7g，1.1当量)溶解在MTBE(140mL)中，然后加入氟代乙酸甲酯(10.0g)。在20-25℃下将混合物搅拌15min，然后将在甲醇(24.3g，1.25当量)中30％NaOMe溶液逐滴加入。
步骤B
在20-25℃下将所得溶液搅拌45h(在20-25℃下2h之后观察到结晶)。将悬浮液冷却至10℃，将克莱森盐过滤，然后使用MTBE(2×40mL)洗涤两次。
步骤C
将湿盐和MTBE(70mL)填充至反应器，然后将悬浮液冷却至5-10℃。将多聚甲醛(4.0g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。
步骤D
使用水(63mL)来淬灭反应混合物，然后使用MTBE(90mL)萃取水相一次。
通过定量GC来分析合并的有机相。通过该反应，达到95％的氟代乙酸甲酯转化。在蒸馏之前，合格氟代丙烯酸甲酯的产率为70％。
实施例1：从戊烷中分离氟代丙烯酸甲酯
步骤A
在室温下将NaH(在油中60％，20.9g，1.2当量)和MTBE(100mL)填充至反应器。将催化量的甲醇(0.8mL)逐滴加入，并将悬浮液加热至30℃。
在单独的反应器中，将草酸二甲酯(51.5g，1.1当量)溶解在MTBE(350mL)中，然后将氟代乙酸甲酯加入。在30-35℃下在10-12小时之内将所得溶液加入在MTBE中氢化钠的悬浮液。
步骤B
将悬浮液冷却至20℃，然后将克莱森盐过滤。使用MTBE(2×100mL)将滤饼洗涤两次，然后使用戊烷(3×150mL)洗涤三次。
步骤C
将湿盐和戊烷(300mL)填充至反应器，然后将悬浮液冷却至5-10℃。将多聚甲醛(15.7g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。
步骤D
将固体过滤，然后使用戊烷(150mL)洗涤。使用柱(Sulzer，8个理论塔板)在真空下蒸馏滤液(丙烯酸酯)以去除MTBE，随后在40℃/100-75毫巴下蒸馏MFA。
在蒸馏之前有67％的产率，在蒸馏之后有50％合格产品的分离的产率，该合格产品即在分离产品中不存在未反应的氟代乙酸甲酯和碳酸二甲酯。
实施例2：在戊烷中使用30％NaOMe溶液进行克莱森缩合
步骤A
在20-25℃下使草酸二甲酯(28.2g，1.1当量)悬浮在戊烷(100mL)中，然后加入氟代乙酸甲酯(20.0g)。在20-25℃下将混合物搅拌15min(两个澄清相)，然后将在甲醇(48.9g，1.25当量)中的30％NaOMe溶液逐滴加入。在20-25℃下将所得浑浊溶液搅拌24h(在20-25℃下2h之后观察到结晶)。
步骤B
将悬浮液冷却至0℃，将克莱森盐过滤，然后使用戊烷(3×40mL)洗涤。
步骤C
将湿盐和戊烷(120mL)填充至反应器，然后将悬浮液冷却至5-10℃。将多聚甲醛(4.0g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。
步骤D
使用水(115mL)来淬灭反应混合物，然后使用戊烷(2×60mL)萃取水相一次。通过定量GC来分析合并的有机相。
经该反应，达到93％的氟代乙酸甲酯转化。在蒸馏之前，产率为66％。在蒸馏之后，分离的氟代丙烯酸甲酯的产率为58％。
实施例3：与实施例2相比，在更少的戊烷中使用更少的30％的 NaOMe溶液进行克莱森缩合
步骤A
在20-25℃下使草酸二甲酯(28.2g，1.1当量)悬浮在戊烷(40mL)中，然后加入氟代乙酸甲酯(20.0g)。在20-25℃下将混合物搅拌15min(两个澄清相)，然后将在甲醇(41.0g，1.05当量)中30％NaOMe溶液逐滴加入。在20-25℃下将所得浑浊溶液搅拌24h(在20-25℃下2h之后观察到结晶).
步骤B
将悬浮液冷却至0℃，将克莱森盐过滤，然后使用戊烷(3×40mL)洗涤。
步骤C
将湿盐和戊烷(120mL)填充至反应器，然后将悬浮液冷却至5-10℃。将多聚甲醛(4.0g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。
步骤D
使用水(115mL)来淬灭反应混合物，然后使用戊烷(2×60mL)萃取水相一次。通过定量GC来分析合并的有机相。
通过该反应，达到90％的氟代乙酸甲酯转化。在蒸馏之前，产率为65％。在蒸馏之前，分离的氟代丙烯酸甲酯的产率为55％。
假设的实施例4：在己烷中使用30％NaOMe溶液进行克莱森缩合
步骤A
在20-25℃下使草酸二甲酯(28.2g，1.1当量)悬浮在己烷(40mL)中，然后加入氟代乙酸甲酯(20.0g)。在20-25℃下将混合物搅拌15min(两个澄清相)，然后将在甲醇(48.9g，1.25当量)中30％NaOMe溶液逐滴加入。在20-25℃下将所得浑浊溶液搅拌24h。
步骤B
将悬浮液冷却至0℃，将克莱森盐过滤，然后使用己烷(3×40mL)洗涤。
步骤C
将湿盐和己烷(120mL)填充至反应器，然后将悬浮液冷却至5-10℃。将多聚甲醛(4.0g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。
步骤D
使用水(115mL)来淬灭反应混合物，然后使用己烷(2×60mL)萃取水相一次。将有机相合并，然后通过真空蒸馏来纯化产物。
在蒸馏之前达到的产率预期与戊烷实例所获得的产率一致。
假设的实施例5：在戊烷中使用30％NaOMe溶液进行氟代乙酸乙酯 的克莱森缩合
步骤A
在20-25℃下使草酸二乙酯(34.9g，1.1当量)悬浮在戊烷(40mL)中，然后加入氟代乙酸乙酯(23.0g)。在20-25℃下将混合物搅拌15min，然后将在甲醇(48.9g，1.25当量)中30％NaOMe溶液逐滴加入。在20-25℃下将所得溶液搅拌24h。
步骤B
将悬浮液冷却至0℃，将克莱森盐过滤，然后使用戊烷(3×40mL)洗涤。
步骤C
将湿盐和戊烷(120mL)填充至反应器，然后将悬浮液冷却至5-10℃。将多聚甲醛(4.0g，1.2当量)分10份加入，然后在5-10℃下将悬浮液再搅拌5h。
步骤D
使用水(115mL)来淬灭反应混合物，然后使用戊烷(2×60mL)萃取水相一次。将有机相合并，然后通过真空蒸馏来纯化产物。
在蒸馏之前达到的产率预期与氟代丙烯酸甲酯实例所获得的产率一致。

Claims (12)

1.一种制备氟代丙烯酸烷基酯的方法，其包括以下步骤：
A.在交叉克莱森缩合中，在存在碱和合适溶剂的情况下，氟代乙酸烷基酯与草酸酯反应，得到克莱森盐；
B.可选地，将在所述步骤A中获得的所述克莱森盐过滤和使用合适的溶剂洗涤；
C.使在所述步骤A或者B中获得的所述克莱森盐与多聚甲醛反应；以及
D.使用合适的溶剂来分离在所述步骤C中获得的氟代丙烯酸烷基酯，
其中至少在所述步骤C中和可选地在所述步骤A、B或者D之一中所述溶剂包含烷烃，在其中应用所述烷烃的步骤的反应条件下，所述烷烃为液体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤C和D中所述溶剂包含烷烃，在所述步骤C和D的反应条件下，所述烷烃为液体。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中所述氟代丙烯酸烷基酯为氟代丙烯酸甲酯或者氟代丙烯酸乙酯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述草酸酯为草酸二甲酯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述克莱森缩合反应中所述碱为式MOR表示的金属醇盐，其中M为钠或者钾以及R为C1-C4烷基基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在所述克莱森缩合反应中所述碱为在C1-C4醇中的式MOR的金属醇盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述碱为在甲醇中的甲醇钠。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述克莱森缩合中所述溶剂为甲基叔丁基醚或者戊烷。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在所述分离之前，使用水来淬灭与多聚甲醛反应之后获得的所述氟代丙烯酸烷基酯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述分离包括过滤和蒸馏。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述烷烃为C5-C8烷烃。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述烷烃为戊烷或者己烷。
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