CN1055932A - 一种由藤黄属龙葵植物(g.m.d.)树脂精制纯化可溶解细胞的化合物(gmd1630)之方法 - Google Patents
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Abstract
一种由藤黄属龙葵植物(G.M.D.)之树脂经由萃
取精制及确认出具有高度化学安定性的有效成分
GMD1630之方法。此有效成分制品之药理学的及
毒物学的活性业经彻底研究。数据显示出此有效成
分为一深具溶解细胞的潜力之化学化合物。细胞可
为低于10ng/ml之低浓度不可逆的杀死。以如此
的低浓度仅显现出极低的中毒现象。于此发明内提
供有多种快速大量萃取有效成分GMD1630之方法
及长期储存之途径。此外本发明案亦设计出多种用
以监测中毒现象之试管内的药力鉴别及活体内试
验。
Description
本发明案系有关精制有用于溶解细胞的材料及制癌治疗方面之潜力的应用。更精确的言之,本发明系与由一系列萃取操作制备而得的新潜力性细胞毒药剂有关。此一精制过程业已制出一供机构侦测及药力增强的临床试验。
多种化合物业经用以侦测实验性的动物及若干种被证实在人类赘瘤的临床治疗上相当有效,且在可接受的毒性程度上提供化学疗法的指示。多种防止赘瘤之医药品业经妥善研究。此包括烷基化剂,抗新陈代谢剂,天然产品,不同药剂的医药品,荷尔蒙及拮抗剂,与放射性同位素。
不仅了解肿瘤形成之一般情形,且亦及肿瘤之异质性,而由此业已发现许多种扩癌药物。三十年前对人体赘瘤用化学疗法曾达成若干显著性舒减的结果,且第一个示例指示妇女之绒毛膜癌可用methotrexate治疗法治愈。今日,若干赘瘤性疾病若被治疗以药物或其他用药程式之药物时,被发现毋需缩减寿命。此等疾病包括妇女绒毛膜癌;儿童之急性白血病,威耳姆士氏(Wilm′s)瘤,尤汶士(Ewing′s)瘤,横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)及视网膜胚细胞瘤(retinoblastoma);霍奇金氏(Hodgkin′s disease),全体性组织细胞的淋巴瘤,蒲启特氏(Burkitt′s)淋巴瘤,覃样徵菌病及睾丸癌瘤。虽然此种令人印象深刻的结果,吾人深信人类癌症之多种最通常形式仍能抵抗有效的化学疗法。
为肿瘤行为而作之基础机构有关之基本的资料亦继续提出。在为发现新的有用的化学治疗药剂及设计出更有效的摄生法加上较少毒性方面的努力在最近十年业已获致最大的进步。
有许多种与用于“肿块消退”目的有关之中国草药的应用有关的古老报告。此名词“肿块消退”并不全然正确,由于肿块可能起因于炎症,肿瘤肿块或若干其他原因。欲以近代医学名词区分出目标疾病乃属重要的。若吾人甚至能由草药粗材精制出有效成分时,在研究及应用方面将更有用的。在中国,G.M.D.植物树脂曾被报导可用作治疗痈之类似抗生药物质。多种包括摩耳林(morellin),morellic acid,lavone之morell,属藤黄科的α或β-guttiferin之化合物可由其萃取物分离出。其中多种被报导具有抗葡萄球菌的功效。然而仅少数被知悉有关其毒性,且亦无如本发明案所述之溶解细胞的功效。
为设计一方便且灵敏的侦测方法,由多种细胞系中之一种被选择出。此一具有迅速的成长率之细胞系为哺乳动物类细胞提供一无穷尽的来源。且CE细胞在加入毒素后二小时内显示出迅速的溶解反应。在活体内应用时连同此方法之其他两个鉴定方法亦被使用以侦测其生物学上的功效及监视中毒现象。
本发明提供若干可获取有溶解细胞的性质之有效成分GMD 1630之若干萃取操作。此萃取操作系被设计成适于自G.M.D.植物树脂块中以高产率快速的收集有效成分GMD 1630。在此操作中许多不需要的成分可被去除,且经精制的材料亦由多种不同的有机溶剂消毒。本发明案亦提供若干能侦测出GMD 1630存在之药力鉴别法。此于侦测中毒机构方面乃属重要的,且在监视活体内浓度方面非常有用的。
萃取操作系在精制纯化方面以一弹性方式被设计出,在此有实施此等不同的萃取操作之所有有效的最适顺序。二种主要的建议方式,亦即一为使用绝对酒精,另一为使用氯仿当作二溶剂系已被应用,且可将之结合以得高产率及良好的精制纯化度。
至于酒精萃取系统方面,树脂块(由草药铺或由作为干燥的植物萃取物之天然来源取得)系被辗碎成粉末。此粉末则被浸以绝对酒精,且在室温下被培养至经萃取的材料达到饱和为止(于OD363中以较长时间培养并无变化)。此一酒精萃取物(AE)被以蒸馏水稀释3至10倍。此混合物立即转变成云雾状,且GMD在以5000xg之离心力离心10分钟后可被发现有沉淀物。以酒精及水溶剂系统反覆的溶解化及精制纯化操作被发现可收集到精制的GMD 1630。实际操作上,20至30gm GMD树脂块系在20℃-75℃之300-500ml绝对酒精中4-6小时被萃取而而得。渣被去除且溶液在5000xg离心力下被离心以消除任何颗粒。自绝对酒精中再沉淀出有效成分,蒸馏水被加入以稀释100%酒精至30-40%。溶液立即转变成浑浊状,且有效成分GMD1630在离心后被收集于锭状薄片中以供测IR用。
至于氯仿萃取方面,GMD树脂首先被溶解于蒸馏水中。在正常操作下20-30gm系在20-75℃下以持续振动方式被溶解于300-500ml蒸馏水中。然后此溶液被以氯仿/水分离系统(每相均等体积)萃取。萃取系进行至大部分黄色的成分自上层水相转移至下层之氯仿相。下层相则予小心收集。而上层相则以相同操作再予萃取以获取更多的有效成分。两次萃取操作之每一下层相均予收集且以伴随有气体吹通或加热之方式作氯仿蒸发予以浓缩。
于本发明之实施例中显而可知有效成分GMD1630之纯化度系与酒精萃取及氯仿萃取之每一操作有关。纵或萃取数次,操作顺序并不影响精制纯化之结果。在正常制备下,通常作四次萃取操作,亦即其中有二次氯仿萃取操作及二次酒精萃取操作。
通常最终制品系在培养的CE细胞上被测试以其溶解细胞的性质。且此一制品亦被以纸层析术及红外线光谱研究其纯化度。在红外线光谱(IR)中之波数1740,1690,1630,1590,1430,1260,1180,1140及1045(1/cm)处被发现有明显的吸收波峰(其中以1630-1590-1430-1140为最高波峰依序之四个主要波峰)。而本发明案之有效成分GMD1630即指此由上述精制之萃取操作而得之纯化GMD,以红外线光谱波数1630者为代表而命名之。
在以实施例说明本发明案之最佳模式之前,发明人欲就与实施例有关之图式先予说明。本案图式中之图1系GMD1630之精制纯化度,其中A为藤黄属龙葵植物;B为树脂块;C为左边-溶有GMD1630之85%酒精溶液的小瓶子,右边为GMD1630之水性悬浮液的大瓶子;D为氯仿/水分离系统,其中上层水相中之不要的成分则予舍弃,而下层氯仿相中之GMD1630则被完全的溶解。图2系经纯化之GMD1630在CE肉瘤细胞上的生物学效应,其中A为对照组(未添加GMD1630)-CE肉瘤细胞系在早期融合的阶段且以胺黑(amidoblack)固定及著色;B为实验组(添加有GMD1630),可观察到细胞溶解;C为在光线显微镜(100X)下所观察的对照组A之CE细胞;D为在光线显微镜(100X)下所观察之实验组B的CE细胞;图3系制备而得之GMD1630的薄层层析谱,其中5个波峰系以氯仿/甲醇/醋酸(容积比40∶40∶20)予以确认;图4系红外线吸收光谱,其中GMD1630之粗材(点线)及精制品(实线)均被压入KBr薄层内供IR扫瞄;此扫瞄系用Nicolet Fourier-Transtorm IR光谱仪施行之。而纯KBr之背景值则经由电脑予以例行的扣除。此处的数据在波数(1/cm)1140,1180,1260,1340,1380,1430,1590,1630(最高),1690,及1740处显示出主要的IR吸收波峰。图5系可见光-UV光谱图,于此光谱图中GMD1630系溶解于100%氯仿中并用Beckman DU-64扫瞄。结果显示出在250-400nm范围内有二个主要的吸收波峰。图6系经GMD1630处理之肉瘤细胞的早期变化情形,其中CE细胞(肉瘤细胞系)则由经纯化的GMD1630(B)在37℃下处理20分钟且予著色以与未经处理之细胞(A)作比较。受病变的细胞则标以()记标,此显示出特性的“畸形细胞”外观。图7系经GMD1630处理之肉瘤细胞的早期变化情形(电子显微镜,24,000X)。图8系人体红血球处理以高剂量GMD1630之变化情形(电子显微镜,20,000X),其中人体红血球细胞为在37℃下以高浓度处理30分钟(其剂量为50倍于用于CE细胞者)。其中若干红血球细胞失去其正常形状且变成方形(如箭头所示)。图9系毒性试验(EKG),其中Balb/c老鼠为在普通麻醉状态下且在注射溶解的GMD1630后被观察任何EKG变化(以一“***”记号指示)。而在两小时或更长的观察期间内并未发现有显著的变化。
以下欲以若干例子说明本发明案之特殊实施例。而此并非以任何方式用以限制本发明案。
现说明本发明案之实施例。
实施例1:
材料及方法
材料-伊戈氏(Eagle′s)培养基之Dulbecco-Vogt修饰,胎牛血清,胰蛋白酶-EDTA溶液,青徵素/链徵素溶液及汉姆氏(Ham′s)F12培养基均购自Gibco公司(Grand Island,New York,U.S.A.)。至于L-麸醯胺酸(L-glutamine),硫酸盐则取自Sigma公司(St.Louis,MO.U.S.A.)。而酒精及氯仿均购自Fisher公司(Medford,MA)。
a.由GMD植物液制得纯化的GMD1630之制备方法GMD树脂液之收集-GMD之树干被予切割并插塞以排液管后予以缠绕。被收集之树液经予加热至75℃并蒸发至完全干涸。此干燥的植物树脂于其切割表面上显示出一黄色的腊状外观。
b.由GMD树脂作GMD1630之精制(图1)GMD树脂系由二个萃取操作之不同结合方式被萃取出有效的溶解细胞的成分:一为酒精萃取,而另一为氯仿萃取。对酒精萃取操作而言,树脂系先予压碎并辗成粉末。20-30gm之GMD粉末在20-75℃下以强力搅拌方式被溶解入200-300ml之100%绝对酒精中。在实际操作上,完全溶解系在置放过夜并在360nm之饱和吸收度时可被观察出。为浓缩溶解于酒精中之GMD1630,此溶液被以蒸馏水稀释至20%以下之酒精浓度并在冰上急冷。此时立即可见云雾状沉淀物且于沉淀物中之GMD1630可以快速离心方式浓缩而得。
薄层层析术
GMD1630之最终精制纯化及分析系使用薄层层析术予以施行。包括于氯仿中予以制备之浓缩GMD1630系以蒸发方式取得。供薄层层析术使用之溶剂系统为氯仿/甲醇/乙酸(容积比40∶40∶20)(图3)。此成分则用碘蒸气或硫酸予以确认。为制备最佳的纯化GMD1630,黄色成分之斑点系由刮除粉末予以去除并再溶解于氯仿中。
c.红外线吸收光谱及可见光-UV吸收光谱
在80%酒精中之已精制纯化的GMD1630在高度真空状态中被冷冻脱水成完全干燥且被处理成供测IR光谱用之固态试样。干燥GMD1630与100mg经刻意干燥的光谱级KBr于耐火矽酸铅乳钵内均匀混合。所得之混合物被置入一附有真空泵之不锈钢模内。其后此试样于一压力约4500kg/cm油压模下模压5分钟。其后去除压模之活塞及底座,且所得之锭状薄片被放入IR试样支架供直接测试用。扫瞄系以-Nicolet傅立叶变换(Fourier Transfer)IR光谱仪中以波数400至800(1/cm)进行之(如图4所示)。纯KBr之背景值则经由电脑自GMD1630-KBr锭片之数据中例行的扣除之。
为测试可则光-UV光谱,GMD1630则被溶于氯仿或100%乙醇中,并于Beckman DU-64可见光-UV光谱仪中以波长200至700nm扫瞄之(其结果如图5所示)。结果显示出在250-400nm范围内有二个主要的吸收波峰(即290及360nm处于特性的可见光-UV吸收波峰),此可为快速的化学鉴识法。且在波长315nm处在一深的波谷,而吸收值之比例A290∶A315∶360=2∶1∶2)。
实施例2.GMD1630当作一增强药力的细胞溶解剂之试管内(活体外)应用(图2)
a.由供作溶解细胞的鉴定用之子宫内膜肿瘤样品作CE细胞之培养(图6)
以胶原酵素(collagenase)Ⅰ使子宫内膜肿瘤样品变异之CE细胞系在DMEM加上10%FSC培养基中成长至其早期融合的阶段。培养基于其后每日则予重新更换。细胞在能提供调湿的5% CO /95%空气之37℃孵育器中孵育。CE细胞变成在经过65个繁殖变迁(population passage)后如同处于活体外情形之新创细胞系。供溶解细胞的药力分析,CE细胞系成长至其早期融合的阶段且被加入经精制纯化之GMD1630。于本发明案之大多数实验中,在CE细胞之早期融合阶段取10μl溶于50%酒精中之经精制纯化的GMD1630加入CE细胞之10ml培养板上,而另取10μl之50%酒精者供作对照组。被溶解的细胞则用等渗的磷酸盐缓冲溶液清洗且培养板在4小时培育后用胺黑染色予以固定。每一组之细胞均再用光线显微镜观察。细胞之溶解程度则由量测胺黑染色减少情形予以评估(系以未添加GMD1630之对照组比较)。
b.培养的CE细胞及红血球经以GMD1630处理之电子显微图(图7及图8)
经处理之CE细胞(图7)在成长培养基中变成浮游者被以离心方式收集。为供电子显微图用,此等培养物被清洗且固定于2%戊二醛(glutaraldehyde),其后固定于1%五氧化锇中,并于1%醋酸铀中预染色。将此培养物嵌埋入环氧树脂(Ciba Geigy公司商标Araldite)内,并予切割成500A切面,此切面则用2%醋酸铀及雷诺氏铅(Reynold′sLead)予以染色,然后用察司(Zeiss)显微镜观察之。红血球细胞(如图8所示)亦用电子显微镜观看其微细的变化。
实施例3.GMD1630当作增强药力的制癌药之活体内应用
TMC 97融合瘤系供其他目的用而被提出,且被视为供形成水腹用之优良细胞系。A431为一得自美国加州之被赠与的细胞系,且可于裸鼠内形成肿瘤。GMD-1630之制癌功效则以此二细胞系及动物模式予以评估。其结果则以下列之表1及表2有关GMD1630在活体内之制癌功效予以表示。
表1:GMD1630对Balb/c老鼠上之TMC 97融合瘤之效应
注射 老鼠 剂量 观察参数(平均/SD)
材料 (只数) (μg/g) WBC×10 RBC×10 HCT 水肿
(mm) (mm) % ml
食盐水(对照组) 50 - 4.6/0.5 8.0/0.6 38/2 20/2
GMD1630 50 2.75 4.9/0.7 8.4/0.5 42/3 7/1
GMD1630 50 1.25 4.8/0.2 7.9/0.3 40/3 11/2
GMD1630 50 0.25 4.5/0.2 8.2/0.3 42/2 15/3
将100万个TMC融合瘤细胞注射入每只Balb/c老鼠之腹腔内以形成水肿。动物(老鼠)则于20天后予以杀死并量测每只动物之水肿数目。亦同时量测WBC,RBC及HCT并予比较。
表2:GMD1630对人类子宫颈癌A431在裸鼠身上之肿瘤成长的效应
裸鼠(数目) 注射材料(ug/g) 肿瘤尺寸mm×mm
1 食盐水 20×30
2 食盐水 18×28
3 食盐水 22×32
4 GMD-1630(3.0) 4×8
5 GMD-1630(3.0) 5×7
6 GMD-1630(2.0) 8×11
7 GMD-1630(1.5) 7×10
8 GMD-1630(0.5) 15×18
9 GMD-1630(0.5) 18×20
10 GMD-1630(0.2) 20×25
将100万个A431(人类子宫颈癌表皮型)细胞以皮下注射方式注射入一只成年裸鼠之一处。自注射肿瘤细胞之日起以上述剂量之GMD1630每星期二次用肌内注射方式注入。在三个星期后量测肿瘤之尺寸。
进而连同血压,心跳率,EKG(如图9所示),凝血及过敏试验进行毒性试验,测试结果显示出在对照组及实验组间并无任何显著的差异。生化学的数据显示经处理以GMD1630之动物与未处理者之间并无不同(其结果如表3所示)。
表3:经处理与未处理之动物的生化学的分析
对照组者 已处理者
蛋白素 0.4mg% 0.4mg%
球蛋白 3.7mg% 3.6mg%
全蛋白 4.1mg% 4.0mg%
SGOT 7mu/ml 8.0mu/ml
SGPT 4mu/ml 5mu/ml
碱性磷酸盐酵素 14mu/ml 18mu/ml
全胆红素 0mg% 0mg%
BUN(血中尿素氮) 12mg% 13mg%
肌胺酸酐(creatinine) 0.5mg% 0.3mg%
钙 6.5mg% 6.5mg%
磷酸盐 3.6mg% 3.5mg%
尿酸 0.5mg% 1.0mg%
全胆固醇 75u/ml 61u/ml
钠 138mM 140mM
钾 6.8mM 7.6mM
氯 98mM 95mM
在有处理之动物组中,Balb/c老鼠以如表1所述之2.0ug/gm剂量每隔1日持续注射两个月。而生化学的数据系以日本日立自动分析器(Hitachi Automatic Analyzer)736-740型检测而得。
Claims (7)
1、一种由藤黄属龙葵植物(G.M.D)树脂精制化可溶解细胞的化合物GMD-1630之方法,其中精制纯化系GMD树脂经以萃取,溶化,沉淀,浓缩等步骤反覆操作而成者。
2、按权利要求1所述之方法,其中GMD 1630有效成分系用酒精溶化过程予以萃取并由稀释此酒精溶液入水中之快速沉淀过程予以浓缩而得。
3、按权利要求1所述之方法,其中GMD 1630有效成分系以氯仿-水分离系统予以萃取而得。
4、按权利要求1所述之方法,其中有效成分GMD 1630中之不具可溶解细胞的活性之其他成分系被去除。
5、按权利要求1所述之方法,其中有效成分系被化学的鉴识成在红外线(IR)光谱之波数(1/cm)1630,1590,1430及1140处有波峰的物质;且在快速的化学鉴识方法中,于波长290及360nm处亦有特性的可见光-紫外线(UV)吸收波峰(在波长315nm处有一深的波谷,而吸收值之比例A290∶315∶360为2∶1∶2)。
6、一种供对由权利要求1所述方法而得之有效成分GMD 1630作溶解细胞之药力侦测方法,其中所引用之哺乳动物类细胞系供作生物学的直接鉴定用;所引用之细胞在原位上被以胺黑固定及染色;细胞之溶解度则以在加有毒素之板上的所减少之染色的细胞予以量测。
7、一种于等渗溶液或高渗溶液中加入由权利要求1所述方法而得之有效成分GMD 1630以使细胞溶解的方法,此方法系与有效成分GMD 1630结合至可能为细胞结构之细胞内结构而引起严重的形态变化有关。
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CN 90102321 CN1055932A (zh) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | 一种由藤黄属龙葵植物(g.m.d.)树脂精制纯化可溶解细胞的化合物(gmd1630)之方法 |
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Publications (1)
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CN1055932A true CN1055932A (zh) | 1991-11-06 |
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ID=4877461
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Cited By (2)
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CN1039380C (zh) * | 1994-04-25 | 1998-08-05 | 刘良 | 龙葵浓缩果汁的生产方法 |
CN1039775C (zh) * | 1993-04-29 | 1998-09-16 | 王海泉 | 天然龙葵饮料及其制备方法 |
-
1990
- 1990-04-19 CN CN 90102321 patent/CN1055932A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C03 | Withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |