CN1055874A - 眼药水溶液和使该溶液防腐的方法 - Google Patents

眼药水溶液和使该溶液防腐的方法 Download PDF

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Abstract

稳定二氧化氯是眼科组合物的防腐成分，将其用 作眼药水生理盐水的防腐剂时，其含量占大约 0.0002％至0.02％(重量/体积)。该眼药水生理盐 水除了含稳定二氧化氯和作为载体的水之外，还包含 0.5％至0.9％(重量/体积)眼科学上可接受的无机 盐和有效低剂量的用于将眼药水稳定在可接受的生 理pH值的缓冲剂。本发明还公开了一种利用稳定 二氧化氯对眼药水盐水液进行防腐的方法。

Description

本发明涉及具有防腐作用的眼药水，具体涉及采用稳定二氧化氯对眼药水进行防腐。本发明还涉及用于眼科器械消毒的组合物，这类组合物至少包含0.02%（重量/体积）的稳定二氧化氯。
鉴于佩带者要改善视力，或由于美观等因此，接触眼镜已越来越广泛地代替了传统的眼镜。接触眼镜会积聚来自眼睛的微生物和细胞碎屑。因此，必须定期地取下眼镜进行清洗，以防止眼睛发炎或受感染，必须通过某些措施对保护眼镜用的溶液进行防腐，以阻止微生物杂质夹带在接触眼镜或眼睛上。消毒制剂是保护接触眼镜措施的一个组成部分。
迄今为止，已有众多的眼药水可用于眼镜的保护。眼药水组合物通常由用于制造接触眼镜的聚合材料决定。由于大多数眼药水中存在化学成份，必须对曾在这类溶液中清洗和浸泡过的接触眼镜进行冲洗，然后才能将其安放于眼内，这样可避免眼睛受刺激。
美国专利第4，696，811号和4，689，215号公开了将稳定二氧化氯用于治疗和预防口腔疾病，（例如，降低口臭），用作抗菌斑剂、抗龈炎和抗牙周炎以及用作假牙浸泡液和接触眼镜浸泡液。也就是说，前述两篇对照专利公开了将0.005%至0.02%稳定二氧化氯作为接触眼镜浸泡液成分溶解在无菌水中。然而，上述文献未提及可将稳定二氧化氯加到眼药水生理盐水溶液中作为这类溶液的防腐剂。
因此，虽然先有技术组合物（包括美国专利第4，696，811号和4，689，215号中公开的组合物）具有一定可取之处，但这类先有技术组合物清洗或浸泡接触眼镜的效果通常是有限的，或这类组合物仅限于用来清洗或浸泡由特殊聚合成分制造的接触眼镜。
将先有技术的眼药水用于清洗和浸泡接触眼镜时所遇到的其它问题是：当暴露在大气下时，含这类溶液的容器的密封性遭到破坏，因而溶液常常受到污染或变质。微生物或其它杂质通常污染溶液，必须将这类被污染的溶液废弃。于是，需要一种具有持久使用寿命的眼药水，即：将具有防腐或消毒作用的成分掺合到上述眼药水中所得的眼药水。本发明正是针对这样一种溶液以及对眼药水生理盐水溶液进行防腐的方法。
广义地说，本发明涉及含有可对眼药水进行有效防腐的低剂量稳定二氧化氯的眼药水。
本发明的一个方面涉及如下眼药水，它包含作为载体的净化水，0.0002%至0.02%（重量/体积）稳定二氧化氯以及有效低剂量眼科上可接受的无机盐，这类盐可使眼药水基本上与眼内流体等渗。为使眼药水的PH稳定，还可在眼药水中掺入有效低剂量的缓冲剂。为使眼药水的PH基本上相当于眼流体的PH，并省去在将接触眼镜放入眼睛前漂洗眼镜，必要时可通过加酸或加碱调整眼药水的PH，这样就使眼药水具有理想的生理PH值（即：PH值大约在6.8至8之间）。
本发明的第二个方面涉及用于眼科器械的消毒剂组合物，该组合物包含至少0.02%（重量/体积）稳定二氧化氯。
本发明的目的之一是提供眼药水防腐剂。
本发明的目的之二是：在实现前述目的的同时，提供一种眼药水，其中溶液的PH值和渗透压基本上相当于人眼流体的PH值和渗透压。
本发明的目的之三是：在实现前述目的的同时，提供眼药水生理盐水溶液，其中含有防腐剂，因此可维持该生理盐水溶液的完整性。
本发明的目的之四是：在实现前述目的的同时，提供可用作眼科器械消毒剂的改良组合物。
通过以下详细描述，并结合权利要求书，可清楚地理解本发明的其它目的、优点和特征。
已发现，加到眼药水组合物中的防腐有效量的稳定二氧化氯是一种有效的眼药水防腐剂。该稳定二氧化氯的用量（即：防止该组合物中微生物生长的防腐有效量）可在较宽范围内变化，但通常为足以保持组合物完整性的量。
将防腐有效量的稳定二氧化氯加到眼药水中后，使镜片与溶液接触，而根本不会损伤镜片。可将清洗和浸泡过的镜片直接放入眼睛，无需另外冲洗除去镜片上的残余液。这样，在放入眼睛前，镜片上的污物基本上被除去了。
此外，可形成有效的消毒剂，借以有效地杀死存在于眼科器械上的微生物。该消毒剂包含至少0.02%（重量/体积）作为消毒剂成分的稳定二氧化氯。
“稳定二氧化氯”是专业上公知的。美国专利第2，271，242号公开了一种稳定二氧化氯及其生产方法。这种稳定二氧化氯可用作眼药水的防腐剂，或用作眼科器械消毒剂。可用于本发明的市售稳定二氧化氯是Bio-Cide  International，Inc.of  Norman，OKlahoma独家出品的稳定二氧化氯。
本文中所用“眼药水水溶液”一词应理解为以灭菌水为载体、并含至少一种其它成分（例如眼科上可接受的无机盐）的溶液，这种溶液可用于或置于眼内，且不具毒性或不对眼组织产生有害影响。也就是说，在正常使用情况下，这类溶液不对眼睛造成刺痛或不适，充血或其它有害反应。
本文中所用“眼科上可接受的无机盐”应理解为具有下述性质的盐，即这种盐能够提供具有理想等渗值的眼药水，并且不会使眼睛发炎，或不会对眼组织造成损害。
如上所述，本发明的一个方面在于：将防腐有效量的稳定二氧化氯用于眼药水制剂，特别是用于生理盐水溶液;或将其作为活性成分用于眼药水配方，特别是用于生理盐水。已发现，在上述两种情况下，与含防腐有效量稳定二氧化氯的眼药水接触过的眼科器械无需在使用前冲洗除去残余液。同样，将这类溶液用于接触眼镜后，可在不冲洗的情况下将接触眼镜放入眼睛，而不致使眼组织发炎或对其产生有害影响，并且没有不适的感觉。
作为防腐剂加到眼药水组合物中的稳定二氧化氯的用量可在较宽范围内变化，只要该用量能有效抑止组合物中微生物生长即可。一般而言，当加到组合物中的稳定二氧化氯量大约占溶液的0.0002至0.02%（重量/体积）、更理想的是大约0.004%至0.01%（重量/体积）时，就能阻止微生物在眼药水组合物中的生长。
为确保该含有防腐有效量稳定二氧化氯的眼药水水溶液不刺激眼睛，较理想的做法是使眼药水的PH值约达6.8至8，从而使眼药水的PH值基本上相当于眼内流体的PH值，或使该眼药水能够被眼睛所耐受，而不致造成任何不适或刺激。
为使眼药水稳定在理想的PH值，可将有效低剂量的缓冲剂加到眼药水中。用于缓冲该溶液（使其PH值约达6.8至8.0）的缓冲剂的有效低剂量可在较宽范围内变化，很大程度上取决于所用特定缓冲剂和眼药水的化学成分。然而，当加到眼药水溶液中的缓冲剂的量大约占溶液的0.05%至1%（重量/体积）时，就能使溶液稳定在理想的生理PH值，从而得到令人满意的效果。
可采用任何适宜的缓冲剂，只要它能与眼药水的其它成分配伍、且不具损伤眼睛的有害或有毒性质即可。适宜缓冲剂的例子是：硼酸、硼酸钠、磷酸钠（包括单、二和三碱基磷酸盐，例如磷酸二氢钠单水合物、磷酸氢二钠七水合物以及它们的混合物）。应该注意的是，可采用其它任何适宜缓冲剂，使眼药水的PH值稳定，从而使眼药水具有理想的生理上可接受的PH值，上述缓冲剂仅是这类缓冲剂的例子而已。此外，由于缓冲剂是专业上公知的，因此无需进一步列举可用于本发明眼药水的这类缓冲剂。
当确定经过缓冲的眼药水的PH值不在约6.8至8时，可根据具体情况，通过加有效量的碱或酸，调整眼药水缓冲水溶液的PH值。可采用任何适宜的碱或酸调节缓冲眼药水水溶液的PH值。所用的碱或酸应不使眼药水带有损害眼科器械或眼睛的毒性或有害性质。可用来调节眼药水缓冲水溶液PH值的碱的例子是1N氢氧化钠;可用来调节眼药水缓冲水溶液PH值的酸的例子是1N盐酸。
如上所述，可通过加大约0.0002%至0.02%（重量/体积）稳定二氧化氯来增强眼药水的完整性。这就是说，在眼药水中加入稳定二氧化氯可大大增强眼药水的效力或搁置寿命。
按本发明方法配制眼药水水溶液时，将稳定二氧化氯和眼科学上可接受的无机盐或其它适宜的等渗剂与无菌水混合，形成与眼流体等渗的眼药水。眼药水中用作载体的水的用量取决于组合物中稳定二氯化氯、眼科学上可接受的无机盐和/或其它适宜等渗剂的用量。
所述眼科学上可接受的无机盐的用量可在较宽范围内变化，只要该无机盐的用量足以形成具理想等渗值的眼药水即可。一般而言，当眼药水组合物中所用的眼科学上可接受的无机盐的量占大约0.5%至0.9%（重量/体积）时，眼药水就具有理想的等渗值。
这类眼科学上可接受的无机盐的例子是碱金属氯化物和碱土金属氯化物，例如氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。由于如下要求，即：接触镜经过浸泡和清洗之后，使用时无需除去其上的眼药水残余液，因此应使眼药水的PH基本上相当于眼内流体的PH。当断定眼药水的PH不在可接受的生理PH范围（即：PH6.8至8）时，可通过加碱或加酸（例如1N盐酸或1N氢氧化钠），调节眼药水的PH，使溶液具有生理可接受的PH。
如上所述，还可将稳定二氧化氯用作消毒剂组合物中的消毒剂成分。在配制这类消毒剂组合物时，可采用诸如无菌水之类的适宜载体，并且掺入至少0.02%（重量/体积）稳定二氧化氯作为消毒剂。虽然，作为消毒剂成分的稳定二氧化氯的用量可在较宽范围内变化，但当该用量占消毒剂组合物的大约0.02%至2%（重量/体积）、理想的是大约0.04%至0.1%（重量/体积）、更理想的是大约0.05%至0.08%（重量/体积）时，才可取得令人满意的效果。
当利用含稳定二氧化氯的眼药水水溶液清洗接触眼镜时，建议按下述方法进行。将接触眼镜置于含眼药水生理盐水的适宜容器中，使所述生理盐水基本上覆盖接触眼镜。接触眼镜与溶液保持接触至少十五分钟，以便该眼镜充分浸泡于溶液中。由于稳定二氧化氯的独特性质，接触镜可在溶液中维持较长时间，甚至数天，而不致使制成接触透镜的聚合材料降解。此外，当消毒剂组合物含上述量的稳定二氧化氯时，该稳定二氧化氯还可作为其它眼科器械的消毒剂，这些眼科器械包括透镜盒和容器、仪器（即用于手术操作的器械）、植入物等。
通过下述实施例来更全面地描述本发明。当然，这些实施例仅用以说明，而不是限定权利要求书所述的发明构思。
实施例1
进行一系列实验，以确定用稳定二氧化氯防腐的硼酸盐缓冲生理盐水的抗微生物性质。所用稳定二氧化氯为Bio-Cide  International，Inc.of  Norman，OKlahoma独家生产的稳定二氧化氯。加到硼酸盐缓冲生理盐水中的稳定二氧化氯浓度是可变的。
该硼酸盐缓冲生理盐水溶液具有下列成分：
成分  百分比（重量/体积）
氯化钠USP  0.85
硼酸NF  0.10
净化水USP  至100ml
＊加至形成100ml的溶液
通过加盐酸NF或氢氧化钠NF调节缓冲液的PH，使该生理盐水的PH在大约7.7至7.9的范围内。
按下列浓度将稳定二氧化氯加到硼酸盐缓冲生理盐水溶液中。
百分比（重量/体积）
0.005
0.004
0.003
0.002
具有以上各浓度的稳定二氧化氯均使硼酸盐缓冲生理盐水溶液显示出理想的防腐性质。此外，在上述四种浓度下，稳定二氧化氯均显示良好的抗微生物活性，其中三种最高浓度的稳定二氧化氯在24小时后可将全部细菌杀死。试验表明，采用含0.002%（重量/体积）稳定二氧化氯的溶液，可在七天后将细菌全部杀死。
实施例2
为比较稳定二氧化氯对硼酸盐缓冲眼药水的防腐效力，将防腐量的、原料寿命为54个月的稳定二氯化氯用于第一个试样;将相同防腐量的、原料寿命为2个月的稳定二氧化氯用于第二个试样。所用稳定二氧化氯试样均为Bio-Cide  International，Inc  of  Norman，OKlahoma以商标Purogene独家销售的稳定二氧化氯。这两个试样用作硼酸盐缓冲生理盐水的防腐剂时，未检测到其老化作用。然而，寿命较长的稳定二氧化氯（寿命为54个月）抗C.albicans酵母菌的活性略优。
实施例3
就硼酸盐缓冲生理盐水进行防腐效力试验。该试验溶液所含成分与实施例1的相同。将0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯加到硼酸盐缓冲液中，将所得混合物于45℃下保藏90天。保藏期结束时，检查试样，确定稳定二氧化氯是硼酸盐缓冲生理盐水的有效防腐剂。
实施例4
进行试验，以确定含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水溶液是否符合美国药典（USPXXI，1985）规定的用于眼药水的效力标准。所用的稳定二氧化氯是Bio-Cide  International，InC.of  Norman，OKlahoma独家销售的稳定二氧化氯。防腐剂标准要求：在该防腐剂与受试产物接触的14天内，应减少99.9%的微生物;且不生长酵母菌和真菌。
所述含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水溶液符合上述防腐剂标准，而不含稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲盐水溶液对照液不符合上述用于眼药水的美国药典效力标准。
实施例5
采用硼酸盐缓冲生理盐水溶液〔含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯〕，对患亚急性眼中毒的兔子进行21天试验。所述含稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水溶液含有以下成分：
成分  百分比（重量/体积）
稳定二氧化氯  0.005
氯化钠USP  0.85
硼酸NF  0.10
净化水USP＊至100ml
＊加至形成100ml的溶液。
调节上述缓冲生理盐水溶液的PH，使溶液的PH为7.7至7.9。
在戴有Permalens软性接触镜的兔眼中评估含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的缓冲生理盐水溶液的视觉效果。每天清洗，冲洗试验眼镜，并用含有稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水浸泡过夜。采用防腐的标准生理盐水，按相同步骤处理对照眼镜。将镜片直接放入眼睛，连续21天每天至少戴八小时。
每天观察眼睛，即：观察镜片放入眼睛时的不适性和取下眼镜后的总体视觉反应。每周进行裂隙灯活组织显微镜检查。在试验结束时，进行厚度测量和四碘四氯荧光素染色。就三只动物的眼睛进行病理组织学评估。未发现显著的视觉反应。
下面归纳了上述试验的结果：
A.不适性：在整个试验期间，未发现在放入镜片的眼睛有不适现象。
B.肉眼观察：于第17天，取下镜片时，在其中一个对照眼睛上观察到+1充血。
C.裂隙灯检查（第7天，第14天和第21天）：在任何一只兔上均未发现视觉反应。
D.角膜代谢（第7天，第14天和第21天）：在整个试验期间，未观察到与试验有关的角膜代谢的变化（通过角膜厚度测定）。
E.细胞毒性（第21天）：对所有兔子两眼进行的四碘四氯荧光素染色均显示正常，表明角膜上皮细胞生命力未受试验溶液影响。
F.病理组织学评估：在所检查的眼睛和眼外组织中，与试验方案特别相关的显微变化不明显。当将试验眼睛和眼外组织与对照眼睛和眼外组织比较时，未发现可预测的显微差异。
上述资料表明，经过连续21天试验，用于Permalen软性接触眼镜时，含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水溶液没有对兔子眼睛造成不适、刺激、中毒或细胞中毒。
实施例6
采用含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水溶液，对兔子进行1天急性眼毒性和细胞毒性试验。所述含稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲盐水溶液具有以下成分：
成分  百分比（重量/体积）
稳定二氧化氯  0.005
氯化钠USP  0.85
硼酸NF  0.10
净化水USP＊至100ml
＊加至形成100ml的溶液。
调节上述缓冲生理盐水溶液的PH，使溶液的PH达7.7至7.9。
给兔子戴上Permalens软性接触眼镜并进行多倍位局部滴注，就此评估所述含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的缓冲生理盐水溶液的视觉效果。使试验镜片在含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水中浸泡过夜，随后直接将其放在眼睛上，以每半小时一滴的速率局部滴注试验液。观察眼睛的不适性和/或放入透镜、每次滴注和取下透镜时的总体视觉反应观察眼睛。取下透镜后，进行裂隙灯活组织显微镜检查。采用防腐标准生理盐水，按相同的方法观察对照眼睛，未在任何兔子上观察到视觉反应。
上述试验结果归纳如下：
A.不适性：在整个试验期间，未发现放入镜片或滴注后眼睛有不适现象。
B.肉眼观察：在滴注期间或取下透镜后，未发现其它视觉反应。
C.裂隙灯检查：未在任何兔子上发现视觉反应。
D.细胞毒性：对所有兔子两眼进行的四碘四氯荧光素染色均显示正常，表明角膜上皮细胞生命力未受试验溶液影响。
上述资料表明，利用Permalens软性接触眼镜，按这种超常方法试验时，所述含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水不对兔子眼睛造成不适、刺激、中毒或细胞中毒。
实施例7
采用含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水，对兔子进行1天急性眼毒性和细胞毒性试验。所述含稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水溶液具有以下成分：
成分  百分比（重量/体积）
稳定二氧化氯  0.005
氯化钠USP  0.85
硼酸NF  0.10
净化水USP＊至100ml
＊加至形成100ml的溶液
调节上述缓冲生理盐水溶液的PH，使溶液的PH达7.7至7.9。
以每半小时1滴的速率进行多倍局部滴注8小时后，就兔子眼睛评估所述含0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的缓冲生理盐水溶液的视觉效果。用含有0.005%（重量/体积）稳定二氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水溶液处理试验眼睛，用防腐的标准生理盐水液处理对照眼睛。
每次滴注后，观察眼睛的不适性和/或总体视觉反应。完成滴注后，进行裂隙灯活组织显微镜检查。未在试验眼睛上发现视觉反应。
上述试验结果归纳如下：
A.不适性：48次滴注中有3次在三只兔子的其中两只的对照眼睛上发现持续多达30秒钟的+1不适。
B.肉眼观察：在任何滴注期间，均未发现视觉反应。
C.裂隙灯检查：未在任何兔上发现视觉反应。
D.细胞毒性：对所有兔子两眼进行的四碘四氯荧光素染色均
显示正常，表明角膜上皮细胞生命力未受试验溶液影响。
上述资料表明，在按这种超常方法试验时，含0.005%（重量/体积）稳定三氧化氯的硼酸盐缓冲生理盐水液不对兔子眼睛造成不适、刺激、中毒或细胞中毒。
从以上的说明和实施例可清楚地看出，本发明适于实施，其发明目的和优点可以达到。虽然，为便于公开，说明了本发明的优选实施例，但对专业人员来说，可对此作出众多变换，而不脱离说明书和权利要求书的精神。

Claims (18)

1、一种眼药水水溶液，其特征在于含有0.002%至0.02%(重量/体积)作为防腐剂的稳定二氧化氯。
2、按权利要求1的眼药水水溶液，其特征在于：溶液为眼药水生理盐水，溶液的载体为无菌水，该眼药水生理盐水还包含：
0.5%至0.9%（重量/体积）眼科学上可接受的无机盐;和有效低剂量的用来将眼药水稳定在可接受的生理PH值的缓冲剂。
3、按权利要求2的眼药水水溶液，其特征在于溶液的可接受的生理PH值为6.8至8。
4、按权利要求3的眼药水水溶液，其特征在于所述有效低剂量的用来将溶液稳定在6.8至8的可接受的生理PH值的缓冲剂的量占0.05%至1%。
5、按权利要求3的眼药水水溶液，其特征在于所述眼科学上可接受的无机盐选自碱金属氯化物和碱土金属氯化物。
6、按权利要求4的眼药水水溶液，其特征在于所述眼科学上可接受的无机盐是碱金属氯化物，即，氯化钠。
7、按权利要求4的眼药水水溶液，其特征在于其中无机盐是碱土金属盐，即，氯化钙和氯化镁。
8、按权利要求3的眼药水水溶液，其特征在于其中所述眼科学上可接受的无机盐是氯化钠，所述缓冲剂选自磷酸钾、硼酸、硼酸钠、磷酸钠以及这些物质的混合物。
9、按权利要求8的眼药水水溶液，其特征在于所述稳定二氧化氯的含量占0.004%至0.05%（重量/体积）。
10、按权利要求8的眼药水水溶液，其特征在于所述稳定二氧化氯的含量占0.005%至0.02%（重量/体积）。
11、一种眼药水组合物防腐剂，其特征在于基本上由0.002%至0.02%（重量/体积）的稳定二氧化氯组成。
12、按权利要求11的防腐剂，其中该眼科制剂是一种眼科生理盐水。
13、一种对眼药水进行防腐的方法，其特征在于：将0.0002%至0.02%（重量/体积）的稳定二氧化氯掺入到眼药水生理盐水中。
14、一种眼药水水溶液包括：
0.0002至0.02%（重量/体积）稳定二氧化氯;和有效低剂量的眼科学上可接受的无机盐，以形成渗透压基本上与眼流体等渗的眼药水。
15、按权利要求14的眼药水，它还包括有效低剂量的缓冲剂，用以将眼药水水溶液的PH值稳定在6.8至8的范围内。
16、按权利要求15的眼药水，其中用于形成具理想渗透压的眼科学上可接受的无机盐的有效低剂量为0.5%至0.9%（重量/体积）。
17、按权利要求16的眼药水，其中缓冲剂的有效低剂量为0.05%至1%（重量/体积）。
18、按权利要求17的眼药水，其中眼科学上可接受的无机盐是氯化钠，缓冲剂选自硼酸、硼酸钠+水合物、磷酸氢二钠七水合物、磷酸二氢钠单水合物以及它们的混合物。
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