CN105572071B - 利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，包括蒙花苷含量测定和/或绿原酸含量测定和/或固含量测定的步骤。本发明建立了感冒灵颗粒提取过程中蒙花苷含量、绿原酸含量和固含量的近红外在线分析方法，并将其应用于在线检测，实现了感冒灵颗粒提取过程的自动化检测和各指标含量的实时预测；所建立的模型预测精度高，准确度高，满足实际生产中定量分析的要求；该方法可以快速、高效地对提取过程的质量进行实时监测和控制，从而有利于保证最终产品质量的安全性、稳定性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于药材检测技术领域，具体涉及一种利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法及应用。
背景技术
感冒灵颗粒收载于中华人民共和国药品标准中药成方制剂第八册，由三叉苦、金盏银盘、野菊花、岗梅、咖啡因、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、薄荷素油共八味原料药组成，具有解热、镇痛的功效，用于感冒引起的头痛、发热、鼻塞流涕、咽痛等。处方中，四味中药均有清热解毒功效，广泛应用于感冒等热病的治疗与预防，临床疗效显著；其中，野菊花清热解毒、疏风平肝、消肿，主治风热、咽喉肿痛等，具有明显的抗菌抗病毒作用；金盏银盘疏表清热、解毒、散瘀，主治流感、乙脑、咽喉肿痛等，有明显的抗菌作用；岗梅清热解毒、生津止渴，主治感冒、高热烦渴、扁桃体炎、咽喉炎等，具有明显的抗链球菌等抗菌作用，其抗链球菌感染在预防链球菌及其代谢产物引起机体免疫反应上有特殊意义；三叉苦清热解毒、祛风除湿，主治咽喉肿痛等。处方中，对乙酰氨基酚解热镇痛，扑尔敏治疗卡它症状，咖啡因增强退热效果，同时缓解发热时注意力下降以及扑尔敏所致嗜睡副作用。
水提过程是感冒灵颗粒生产过程的首个环节，提取效率直接影响到感冒灵颗粒的质量与疗效。现有的感冒灵颗粒的生产过程中，一般通过高效液相色谱法对检测蒙花苷或绿原酸的含量来控制感冒灵颗粒的提取过程的质量。然而，一方面，该检测方法费时、费力，难以广泛地应用于生产实践，不能适应中药制剂的现代化发展的需要；另一方面，采用单一指标成分-蒙花苷或绿原酸来控制感冒灵颗粒的提取过程的质量，不能体现感冒灵颗粒成分的复杂性。
因此，建立一种能够快速地、全面地检测感冒灵颗粒的提取液的方法，对感冒灵颗粒的大批量生产和全面质量控制具有重要意义。
发明内容
为此，本发明提供一种利用近红外光谱快速检测感冒灵颗粒的提取液中蒙花苷含量、绿原酸含量和固含量的方法，进而提供上述方法在感冒灵颗粒的提取液的质量检测及控制中的用途。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供一种利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，包括如下蒙花苷含量测定和/或绿原酸含量测定和/或固含量测定的步骤：
A、蒙花苷含量测定包括以下步骤：
(1)取已知蒙花苷含量的感冒灵颗粒的提取液，备用；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱；
(3)选取5392.27～5453.98cm-1和6094.3～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知蒙花苷含量的感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5392.27～5453.98cm-1和6094.3～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的蒙花苷含量值；
B、绿原酸含量测定包括以下步骤：
(1)取已知绿原酸含量的感冒灵颗粒的提取液，备用；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱；
(3)选取5423.2～5453.4cm-1和6294.8～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知绿原酸含量的感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5423.2～5453.4cm-1和6294.8～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的绿原酸含量值；
C、固含量测定包括以下步骤：
(1)选取已知固含量的感冒灵颗粒的提取液，备用；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱；
(3)选取5392.3～9403.7cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知固含量的感冒灵颗粒的提取液的固含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5392.3～9403.7cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的固含量值。
优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，所述蒙花苷含量测定、绿原酸含量测定和固含量测定的步骤(2)中，采用静态光谱采集法进行所述感冒灵颗粒的提取液样品的近红外光谱采集，具体条件为：光谱采集时间间隔为10min，以空气为参比，扫描次数为32次，分辨率为8cm-1，扫描光谱范围为4000～12000cm-1。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，所述蒙花苷含量测定、绿原酸含量测定和固含量测定的步骤(2)中，还包括对采集到的所述近红外光谱采用一阶导数法进行预处理的步骤。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述感冒灵颗粒的原料药组成为：三叉苦442-540重量份、金盏银盘295-349重量份、野菊花221-270重量份、岗梅720-750重量份、咖啡因0.36-0.44重量份、对乙酰氨基酚18-22重量份、马来酸氯苯那敏0.36-0.44重量份、薄荷素油0.18-0.22体积份；
所述重量份与体积份的关系为g/mL。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述感冒灵颗粒的原料药组成为：三叉苦491重量份、金盏银盘322重量份、野菊花245重量份、岗梅735重量份、咖啡因0.40重量份、对乙酰氨基酚20重量份、马来酸氯苯那敏0.40重量份、薄荷素油0.20体积份。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述感冒灵颗粒的提取液的制备方法包括以下步骤：
取选定重量份的三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅，加水回流提取1-3次，以三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅的总重量为基准，每次加入3-7重量倍量的水提取1-3h，合并提取液，浓缩，即得。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述感冒灵颗粒的提取液的制备方法包括以下步骤：
取选定重量份的三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅，加水回流提取2次，以三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅的总重量为基准，每次加入5重量倍量的水提取2h，合并提取液，浓缩，即得。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述蒙花苷含量测定、绿原酸含量测定和固含量测定的步骤(3)中，还包括对建立的所述定量校准模型的预测性能进行评价的步骤，所述评价指标包括相关系数R、校正集均方差RMSEC、验证集均方根RMSEP、交叉验证均方根RMSECV和预测相对偏差RSEP，当R值越接近于1，RMSEC和RMSEP值越小且越接近时，评价模型稳定性越佳、预测精准度越高，则能够满足感冒灵颗粒的提取液直接分析的预测精度要求；反之，则不适用。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述蒙花苷含量测定的步骤(1)中，采用高效液相色谱法测定所述已知蒙花苷含量感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量作为标准含量；
所述绿原酸含量测定的步骤(1)中，采用高效液相色谱法测定所述已知绿原酸含量感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量作为标准含量；
所述固含量测定的步骤(1)中，采用烘干法测定所述已知固含量感冒灵颗粒的提取液的固含量作为标准含量。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述采用高效液相色谱法测定所述已知蒙花苷含量感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量的具体步骤为：
(1)取所述感冒灵颗粒的提取液4～6mL，在转速12000-14000r/min条件下离心8～12min，取上清液，作为供试品溶液；
(2)精密称取1-3mg蒙花苷对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.05-0.15mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；
(3)色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；
(4)精密吸取所述供试品溶液和对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
所述采用高效液相色谱法测定所述已知绿原酸含量感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量的具体步骤为：
(1)取所述感冒灵颗粒的提取液4～6mL，在转速12000-14000r/min条件下离心8～12min，取上清液，作为供试品溶液；
(2)精密称取1-3mg绿原酸对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.05-0.15mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；
(3)色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；
(4)精密吸取所述供试品溶液和对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
所述采用烘干法测定所述已知固含量感冒灵颗粒的提取液的固含量的具体步骤为：
取4～6mL所述感冒灵颗粒的提取液至于烘干至恒重的称量瓶，于105℃烘干5～7h，移至干燥器中冷却20～40min，称重；再于105℃下干燥0.5～1.5小时，冷却，称重；至连续两次称重差不超过5mg为止，计算固含量。
进一步优选地，本发明上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，
所述采用高效液相色谱法测定所述已知蒙花苷含量感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量的具体步骤为：
(1)取所述感冒灵颗粒的提取液5mL，在转速13000r/min条件下离心10min，取上清液，作为供试品溶液；
(2)精密称取2mg蒙花苷对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；
(3)色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；
(4)精密吸取所述对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
所述采用高效液相色谱法测定所述已知绿原酸含量感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量的具体步骤为：
(1)取所述感冒灵颗粒的提取液5mL，在转速13000r/min条件下离心10min，取上清液，作为供试品溶液；
(2)精密称取2mg绿原酸对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；
(3)色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；
(4)精密吸取所述对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
所述采用烘干法测定所述已知固含量感冒灵颗粒的提取液的固含量的具体步骤为：
取5mL所述感冒灵颗粒的提取液至于烘干至恒重的称量瓶，于105℃烘干6h，移至干燥器中冷却30min，称重；再于105℃下干燥1.0小时，冷却，称重；至连续两次称重差不超过5mg为止，计算固含量。
本发明还提供上述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法在感冒灵颗粒质量检测及控制中的用途。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明所述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，将近红外光谱法应用于感冒灵颗粒的提取液的质量快速检测中，能够对感冒灵颗粒的提取液各质控指标(蒙花苷含量、绿原酸含量和固含量)的快速测定，实现了对感冒灵颗粒的提取液快速的、全面的检测，并且具有操作简单、准确性高、精确度高等优点，能快速判断感冒灵颗粒的提取液是否合格，缩短检测时间，节约生产成本，提高生产效率和经济效益，保证了感冒灵颗粒质量的安全、有效；
(2)本发明所述利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，通过选择感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱中的各质控指标的光谱波段，提取有效的特征光谱波段，该特征光谱波段与按照现有常规方法测定的各质控指标具有良好的相关性，可有效监控感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量、绿原酸含量和固含量；
(3)本发明所述的利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，采用一阶导数法对剔除了光谱异常值的感冒灵颗粒的提取液的近红外原始光谱进行预处理，以筛选信息，减少噪音，提高了该方法检测感冒灵颗粒的提取液的准确性和精确度；
(4)本发明建立了感冒灵颗粒提取过程中蒙花苷含量、绿原酸含量和固含量的近红外在线分析方法，并将其应用于在线检测，实现了感冒灵颗粒提取过程的自动化检测和各指标含量的实时预测；所建立的模型预测精度高，准确度高，满足实际生产中定量分析的要求；该方法与传统药典方法相比，在保证准确度的基础上，大大提高了分析效率，可以快速、高效地对提取过程的质量进行实时监测和控制，从而有利于保证最终产品质量的安全性、稳定性和有效性。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1是本发明实施例2中感冒灵颗粒的提取液中蒙花苷含量的近红外预测值与实际测得值的相关图；
图2是本发明实施例2中提取过程中蒙花苷含量的近红外预测值与高效液相色谱法的测定结果的比较图；
图3是本发明实施例3中感冒灵颗粒的提取液中绿原酸含量的近红外预测值与实际测得值的相关图；
图4是本发明实施例3中提取过程中绿原酸含量的近红外预测值与高效液相色谱法的测定结果的比较图；
图5是本发明实施例4中感冒灵颗粒的提取液中固含量的近红外预测值与实际测得值的相关图；
图6是本发明实施例4中提取过程中固含量的近红外预测值与高效液相色谱法的测定结果的比较图。
具体实施方式
本发明以下实施例和实验例中：
1、实验仪器
Bruker MATRIX-F近红外光谱仪(德国布鲁克)，配有透射检测器和采样系统；GZX-9140MBE干燥箱(上海博讯有限公司)。
2、实验试剂
野菊花、三叉苦、金盏银盘和岗梅药材均由华润三九医药公司提供，并由浙江大学药学院徐娟华副教授鉴定，分别为菊科植物野菊的干燥头状花序、芸香科植物三叉苦的干燥茎和枝、菊科植物金盏银盘的干燥全草、冬青科植物梅叶冬青的干燥根及茎；
乙腈(色谱纯，默克公司)；甲酸(分析纯，阿拉丁公司)；蒙花苷对照品(成都曼斯特生物科技有限公司，MUST-15101207)，绿原酸对照品(成都曼斯特生物科技有限公司，MUST-15041814)，纯度均为99.5％。
实施例1
本实施例感冒灵颗粒的原料药组成为：三叉苦491g、金盏银盘322g、野菊花245g、岗梅735g、咖啡因0.40g、对乙酰氨基酚20g、马来酸氯苯那敏0.40g、薄荷素油0.20mL；
所述感冒灵颗粒的提取液的制备方法包括以下步骤：取选定重量的三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅，加水回流提取2次，以三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅的总重量为基准，每次加入5重量倍量的水提取2h，合并提取液，浓缩，即得。
实施例2
本实施例利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，包括如下蒙花苷含量测定的步骤：
(1)选取已知蒙花苷含量的感冒灵颗粒的提取液，采用高效液相色谱法测定蒙花苷含量，具体步骤为：取所述感冒灵颗粒的提取液5mL，在转速13000r/min条件下离心10min，取上清液，作为供试品溶液；精密称取2mg蒙花苷对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；精密吸取所述对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱，采用静态光谱采集法进行所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱采集，具体条件为：光谱采集时间间隔为10min，以空气为参比，扫描次数为32次，分辨率为8cm-1，扫描光谱范围为4000～12000cm-1，对采集到的近红外光谱采用一阶导数法进行预处理；
(3)选取5392.27～5453.98cm-1和6094.3～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知蒙花苷含量的感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型，对建立的定量校准模型的预测性能进行评价，评价指标包括相关系数R、校正集均方差RMSEC、验证集均方根RMSEP、交叉验证均方根RMSECV和预测相对偏差RSEP，当R值越接近于1，RMSEC和RMSEP值越小且越接近时，评价模型稳定性越佳、预测精准度越高，则能够满足感冒灵颗粒的提取液直接分析的预测精度要求；反之，则不适用；
以下为相关系数、校正集均方差、预测均方差的具体计算公式：
式中，Ci—传统分析方法测定的参比值；
—通过近红外测量及定量模型预测得到的结果；
Cm—Ci平均值；
n—建立模型所用的校正集样本数；
m—用于检验模型的验证集样本数；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5392.27～5453.98cm-1和6094.3～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的蒙花苷含量值。
感冒灵颗粒的提取液样品共213个，选取183个样品作为校正集样品，选取30个样品作为验证集样品。将验证集数据导入已建立的校正模型，验证模型的稳定性和预测性能。蒙花苷模型验证集样品近红外预测值与实际测得值的相关图，如图1所示。由图1可知，校正集相关系数大于0.93，RMSEC值均较小，这表明模型性能良好，所建立的蒙花苷测定模型可用于快速测定感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量。
为进一步验证预测结果的准确性，将提取过程中蒙花苷的近红外预测值与高效液相色谱法的测定结果比较，结果如图2所示。由图1和图2可知，蒙花苷的RMSEC和RMSEP值分别为0.0104和0.00947，其预测相对偏差RSEP为8.14％，可满足感冒灵颗粒的提取液提取过程对蒙花苷实时分析的精度要求。
实施例3
本实施例利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，包括如下绿原酸含量测定的步骤：
(1)选取已知绿原酸含量的感冒灵颗粒的提取液，采用高效液相色谱法测定绿原酸含量，具体步骤为：取所述感冒灵颗粒的提取液5mL，在转速13000r/min条件下离心8～12min，取上清液，作为供试品溶液；精密称取2mg绿原酸对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；精密吸取所述对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱，采用静态光谱采集法进行所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱采集，具体条件为：光谱采集时间间隔为10min，以空气为参比，扫描次数为32次，分辨率为8cm-1，扫描光谱范围为4000～12000cm-1，对采集到的近红外光谱采用一阶导数法进行预处理；
(3)选取5423.2～5453.4cm-1和6294.8～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知绿原酸含量的感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型，对建立的定量校准模型的预测性能进行评价，评价指标包括相关系数R、校正集均方差RMSEC、验证集均方根RMSEP、交叉验证均方根RMSECV和预测相对偏差RSEP，当R值越接近于1，RMSEC和RMSEP值越小且越接近时，评价模型稳定性越佳、预测精准度越高，则能够满足感冒灵颗粒的提取液直接分析的预测精度要求；反之，则不适用；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5423.2～5453.4cm-1和6294.8～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的绿原酸含量值。
感冒灵颗粒的提取液样品共213个，选取183个样品作为校正集样品，选取30个样品作为验证集样品。将验证集数据导入已建立的校正模型，验证模型的稳定性和预测性能。绿原酸模型验证集样品近红外预测值与实际测得值的相关图，如图3所示。由图3可知，校正集相关系数大于0.93，RMSEC值均较小，这表明模型性能良好，所建立的绿原酸测定模型可用于快速测定感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量。
为进一步验证预测结果的准确性，将提取过程中绿原酸的近红外预测值与高效液相色谱法的测定结果比较，结果如图4所示。由图3和图4可知，绿原酸的RMSEC和RMSEP值分别为0.00934和0.142，其预测相对偏差RSEP为8.17％，可满足感冒灵颗粒的提取液提取过程对绿原酸实时分析的精度要求。
实施例4
本实施例利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，包括如下固含量测定包括以下的步骤：
(1)选取已知固含量的感冒灵颗粒的提取液，采用烘干法测定已知固含量感冒灵颗粒的提取液的固含量，具体步骤为：取5mL所述感冒灵颗粒的提取液至于烘干至恒重的称量瓶，于105℃烘干6h，移至干燥器中冷却30min，称重；再于105℃下干燥1.0小时，冷却，称重；至连续两次称重差不超过5mg为止，计算固含量；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱，采用静态光谱采集法进行所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱采集，具体条件为：光谱采集时间间隔为10min，以空气为参比，扫描次数为32次，分辨率为8cm-1，扫描光谱范围为4000～12000cm-1，对采集到的近红外光谱采用一阶导数法进行预处理；
(3)选取5392.3～9403.7cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知固含量的感冒灵颗粒的提取液的固含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型，对建立的定量校准模型的预测性能进行评价，评价指标包括相关系数R、校正集均方差RMSEC、验证集均方根RMSEP、交叉验证均方根RMSECV和预测相对偏差RSEP，当R值越接近于1，RMSEC和RMSEP值越小且越接近时，评价模型稳定性越佳、预测精准度越高，则能够满足感冒灵颗粒的提取液直接分析的预测精度要求；反之，则不适用；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5392.3～9403.7cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的固含量值。
感冒灵颗粒的提取液样品共213个，选取183个样品作为校正集样品，选取30个样品作为验证集样品。将验证集数据导入已建立的校正模型，验证模型的稳定性和预测性能。
固含量模型验证集样品近红外预测值与实际测得值的相关图，如图5所示。由图5可知，校正集相关系数大于0.93，RMSEC值均较小，这表明模型性能良好，所建立的固含量测定模型可用于快速测定感冒灵颗粒的提取液的固含量。
为进一步验证预测结果的准确性，将提取过程中固含量的近红外预测值与高效液相色谱法的测定结果比较，结果如图6所示。由图5和图6可知，固含量的RMSEC和RMSEP值分别为0.0555和0.00842，其预测相对偏差RSEP为9.86％，可满足感冒灵颗粒的提取液提取过程对固含量实时分析的精度要求。
实验例 高效液相色谱法测定绿原酸含量和蒙花苷含量的方法学考察
1.3.1色谱条件
色谱柱：Waters X Bridge Shield RP18(4.6×250mm，5μm)，进样量：10μL，柱温：30℃，流速：1.0mL/min，检测波长：334nm，流动相：0.5％甲酸(A)-乙腈(B)，洗脱梯度：0-7min：13％B，7-27min：13-30％B，27-35min：30-40％B，35-50min：40％B。
1.3.2供试品制备
取5mL提取液样品溶液于离心管中，在转速13000r/min条件下离心10min，取上清液，即得。
1.3.3标准品制备
精密称取2mg蒙花苷对照品置于20mL量瓶中，用甲醇溶解定容，备用。精确称取2mg绿原酸对照品于20mL容量瓶中，以甲醇溶解定容，备用。
1.3.4线性、精密度和重复性考察
取蒙花苷储备液，按梯度进行稀释，配成9个不同浓度的工作液，进样分析。以色谱峰面积(Y)对进样浓度(X)进行线性回归。线性范围为0～1.202mg/mL，R＝0.9995。
取绿原酸储备液，按梯度进行稀释，配成9个不同浓度的工作液，进样分析。以色谱峰面积(Y)对进样浓度(X)进行线性回归。结果显示，线性范围为0～0.3241mg/mL，R＝0.9999。
取批次一提取终点样品，按1.3.2方法处理后，按1.3.1色谱条件连续进样6次，测得绿原酸和蒙花苷的含量。结果显示，绿原酸和蒙花苷的峰面积RSD分别为0.52％和0.50％。这表明，仪器精密度良好。
取相同提取液，按照1.3.2方法制备6份样品溶液，以1.3.1色谱条件，测得6份样品中绿原酸和蒙花苷的含量。结果显示，绿原酸和蒙花苷的峰面积RSD分别为0.29％和0.35％。这表明，该方法重复性良好。
1.3.5稳定性考察
取批次一提取终点样品，按照1.3.2方法制备样品溶液，以1.3.1色谱条件，分别于0h、4h、8h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h进样分析。
结果显示，绿原酸和蒙花苷峰面积的RSD分别为0.67％和0.41％。这表明，样品溶液在36h内稳定。
1.3.6加样回收率考察
取已知含量的批次一提取终点样品，分别设置供试品样品量的80％、100％、120％为低、中、高三个浓度，每个浓度3个样品，共9个样品，精密量取。分别精密加入相应的低、中、高浓度的对照品，每份均按1.3.2方法处理后，按1.3.1色谱条件进样，分别计算绿原酸与蒙花苷的含量。
结果显示，绿原酸的回收率范围为99％-100％，RSD值为0.39％，蒙花苷回收率在98％-100％之间，RSD值为0.73％。这表明，该方法准确可靠，符合定量测定要求。
综上，本发明建立了感冒灵颗粒提取过程中固含量、绿原酸和蒙花苷含量的近红外在线分析方法，并将其应用于在线检测，实现了感冒灵颗粒提取过程的自动化检测和各指标含量的实时预测；所建立的模型预测精度高，准确度高，满足实际生产中定量分析的要求；该方法与传统药典方法相比，在保证准确度的基础上，大大提高了分析效率，可以快速、高效地对提取过程的质量进行实时监测和控制，从而有利于保证最终产品质量的安全性、稳定性和有效性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (2)
1.一种利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法，其特征在于，包括如下蒙花苷含量测定和绿原酸含量测定和固含量测定的步骤：
A、蒙花苷含量测定包括以下步骤：
(1)取已知蒙花苷含量的感冒灵颗粒的提取液，备用；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱；
(3)选取5392.27～5453.98cm-1和6094.3～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知蒙花苷含量的感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5392.27～5453.98cm-1和6094.3～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的蒙花苷含量值；
B、绿原酸含量测定包括以下步骤：
(1)取已知绿原酸含量的感冒灵颗粒的提取液，备用；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱；
(3)选取5423.2～5453.4cm-1和6294.8～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知绿原酸含量的感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5423.2～5453.4cm-1和6294.8～6503.1cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的绿原酸含量值；
C、固含量测定包括以下步骤：
(1)取已知固含量的感冒灵颗粒的提取液，备用；
(2)将所述感冒灵颗粒的提取液进行近红外光谱扫描，采集所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱；
(3)选取5392.3～9403.7cm-1特征波段下的光谱信息，应用化学计量学软件与所述已知固含量的感冒灵颗粒的提取液的固含量进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校准模型；
(4)按照所述步骤(2)的方法对未知感冒灵颗粒的提取液样品进行近红外光谱扫描，并选取5392.3～9403.7cm-1特征波段下的光谱信息，导入建立的定量校准模型获得所述未知感冒灵颗粒的提取液样品的固含量值；
所述蒙花苷含量测定、绿原酸含量测定和固含量测定的步骤(2)中，采用静态光谱采集法进行所述感冒灵颗粒的提取液的近红外光谱采集，具体条件为：光谱采集时间间隔为10min，以空气为参比，扫描次数为32次，分辨率为8cm-1，扫描光谱范围为4000～12000cm-1；
所述蒙花苷含量测定、绿原酸含量测定和固含量测定的步骤(2)中，还包括对采集到的所述近红外光谱采用一阶导数法进行预处理的步骤；
所述感冒灵颗粒的原料药组成为：三叉苦442-540重量份、金盏银盘295-349重量份、野菊花221-270重量份、岗梅720-750重量份、咖啡因0.36-0.44重量份、对乙酰氨基酚18-22重量份、马来酸氯苯那敏0.36-0.44重量份、薄荷素油0.18-0.22体积份；
所述重量份与体积份的关系为g/mL；
所述感冒灵颗粒的提取液的制备方法包括以下步骤：
取选定重量份的三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅，加水回流提取1-3次，以三叉苦、金盏银盘、野菊花和岗梅的总重量为基准，每次加入3-7重量倍量的水提取1-3h，合并提取液，浓缩，即得；
所述蒙花苷含量测定、绿原酸含量测定和固含量测定的步骤(3)中，还包括对建立的所述定量校准模型的预测性能进行评价的步骤，所述评价指标包括相关系数R、校正集均方差RMSEC、验证集均方根RMSEP、交叉验证均方根RMSECV和预测相对偏差RSEP，当R值越接近于1，RMSEC和RMSEP值越小且越接近时，评价模型稳定性越佳、预测精准度越高，则能够满足感冒灵颗粒的提取液直接分析的预测精度要求；反之，则不适用；
所述蒙花苷含量测定的步骤(1)中，采用高效液相色谱法测定所述已知蒙花苷含量感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量作为标准含量；
所述绿原酸含量测定的步骤(1)中，采用高效液相色谱法测定所述已知绿原酸含量感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量作为标准含量；
所述固含量测定的步骤(1)中，采用烘干法测定所述已知固含量感冒灵颗粒的提取液的固含量作为标准含量；
所述采用高效液相色谱法测定所述已知蒙花苷含量感冒灵颗粒的提取液的蒙花苷含量的具体步骤为：
(1)取所述感冒灵颗粒的提取液4～6mL，在转速12000-14000r/min条件下离心8～12min，取上清液，作为供试品溶液；
(2)精密称取1-3mg蒙花苷对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.05～0.15mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；
(3)色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；
(4)精密吸取所述供试品溶液和对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
所述采用高效液相色谱法测定所述已知绿原酸含量感冒灵颗粒的提取液的绿原酸含量的具体步骤为：
(1)取所述感冒灵颗粒的提取液4～6mL，在转速12000-14000r/min条件下离心8～12min，取上清液，作为供试品溶液；
(2)精密称取1-3mg绿原酸对照品置于20mL量瓶中，加甲醇制成每mL含0.05-0.15mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；
(3)色谱条件：以0.5％甲酸为流动相A、以乙腈为流动相B按照如下程序进行梯度洗脱：0-7min，A：B为87％：13％；7-27min，A：B为87％：13％→70％：30％；27-35min，A：B为70％：30％→60％：40％；35-50min，A：B为60％：40％；流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长334nm；
(4)精密吸取所述供试品溶液和对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定；
所述采用烘干法测定所述已知固含量感冒灵颗粒的提取液的固含量的具体步骤为：
取4～6mL所述感冒灵颗粒的提取液至于烘干至恒重的称量瓶，于105℃烘干5～7h，移至干燥器中冷却20～40min，称重；再于105℃下干燥0.5～1.5小时，冷却，称重；至连续两次称重差不超过5mg为止，计算固含量。
2.权利要求1所述的利用近红外光谱法快速检测感冒灵颗粒的提取液的方法在感冒灵颗粒质量检测及控制中的用途。
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