CN105561370B - 一种止血材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种止血材料及其制备方法。该止血材料是以经提纯、酸洗精制及高温活化预处理后的矿物质粘土为主要原料，经与丙烯酸盐通过共聚交联以及表面交联处理后生成的聚合物。本发明的止血材料克服了现有常用止血产品，特别是中重度创伤止血材料的不足，适用于中重度创伤的出血控制和急救。

Description

一种止血材料及其制备方法

技术领域

本发明属于医用生物材料领域，特别是涉及一种实现中重度创伤快速止血的止血材料及其制备方法。

背景技术

大出血是指因创伤而引起的动物或人体的较大的动动脉或较大静破裂所致的大量、突发出血。中重度创伤所引起大出血的止血急救一直是医学界的难题，是引起各种创伤死亡的主要原因，尤其是战争、自然灾害、交通事故、突发事件等院前急救领域，快速止血更是重要环节。一般来说，小伤口的出血可由血液自身的凝血功能以及外加的一些护理措施而得以抑制。但是对于中重度创伤出血，尤其是静动脉创伤引起的大出血，当常规止血措施无效或无法实施时，将会导致较大失血量，若失血量达到总量的20％时，则出现脉搏加快，血压下降等症状；如果在短时间内丧失的血液达全身血液的30％或更多，就可能危及生命。据相关报导，在上世纪爆发的战争中，战场上死亡的人约30-60％是在抵达医疗点之前因失血过多而阵亡，而送达救治机构的伤员在受伤后24小时内最主要的死亡原因也是失血过多所造成。因此，若能及时对伤员的出血进行有效控制，则将极大降低战场的伤亡率，提高战伤救治水平。另据卫生部的统计，每年各类伤害发生约2亿人次，其中伤害人数约占死亡总人数的9％左右，位居死亡原因前列，而失血过多是导致创伤死亡的最大因素，约67％的人死于无法控制的失血。因此，不仅在战场上，还是在日常生活紧急救护中均需要能有效控制创伤出血的止血材料。

目前为止，国内用于中重度创伤的紧急救生止血材料产品极少，且对中重度出血的快速止血作用有限。因此研究适用于中重度创伤的快速止血材料，可以广泛用于军队、警察、消防人员、急救人员以及家庭止血急救，以及战场急救，也能在重大突发事件如地震、台风、车祸、爆炸等发挥重要作用。本发明所开发的止血材料将有助于减少上述各类战争、地质灾害的伤亡状况。

暂时性局部止血材料由于在对战时或突发性事故的急救治疗中有着简便、迅速等特点，是院前急救止血的首选措施。对局部止血材料的研发一直是国内外关注的热点。该领域相关技术，国外研究的较多，以沸石为主要原料制备止血技术，如us4822349、PCT/US2005/0074505等国外专利，现已由美国z-medica公司生产Quikclot止血产品。该止血材料使用沸石分子筛材料为主体材料，并获得了美国FDA批准上市，其在实验室及实践中的止血效果和提高存活率方面都优于之前的传统止血材料，其主要机理是依赖分子筛材料超强的吸附能力，可在短时间内吸干创伤口流出血液中的水分，因而使凝血因子浓缩并立刻发挥止血作用，同时Quikclot在在血液中其表面带有负电荷，可激发内源性凝血通道，从而加速凝血过程，达到快速止血的目的。Quikclot虽然具有无任何过敏反应、伤口无感染等优点，但是其在与血液接触时会释放出大量的热量，以至于烧伤肌肉组织，会给伤者带来较大的副作用，对止血后的进一步治疗很不方便。后期的研究也有通过交换银离子而降低热量，同时提高抗菌能力，但是Quikclot通过交换银离子之后其止血的基本性能却有较大幅度的降低。

另外一种重要的止血材料是以壳聚糖，壳聚糖(chitosan)是由几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。如美国HemCon公司和MEDTRADE公司以及英国COLEXMEDICAL公司生产的止血材料，上述产品可应用控制中、重度外伤出血，但也存在着诸如放热或可能致敏等副作用，而且价格昂贵，以英国CELOXMEDICAL公司的CELOX止血王为例，在中国市场价15g/包达约2000元人民币、35g/包达4000元人民币。另外，以壳聚糖制备的止血材料，保质期有限。

国内该类材料还多处于基础研究上，批准上市仅一家，是专利CN200710074086.2涉及技术“血盾”止血粉，该产品主要原料为钙型沸石；该领域技术现已公开的专利包括CN03153260.8、CN201110064359.1等技术，但目前并没产业化，而上述专利CN201110064359.1是选用CN200710074086.2和CN03153260.8Z中涉及技术以简单的加和方式得到的技术，但并没对涉及技术中吸水树脂的相关指标进行限定，若使用不当可能会导致创伤组织因脱水坏死等不足，其他相关研究主要涉及壳聚糖、纤维蛋白原等为原料方面的研究，但来源受限且价格较高，不利于技术产业化和推广。

矿物质粘土是由硅酸盐矿物在地球表面风化和地质的作用而形成的，在自然界中分成广泛，种类繁多，藏量丰富，是一种宝贵的天然资源。矿物质粘土的颗粒细、可塑性强、结合性好，且比表面积大，颗粒上带有负电性，有很好的物理吸附性和表面化学活性，且具备安全、无毒等优点，这类矿质粘土主要包括高岭土、斑脱土、蒙脱石等物质。中国是矿物质粘土(尤其是高岭土)的生产大国，比如茂名高岭土、龙岩高岭土、苏州阳山高岭土就是代表，其用途也相对广泛，原料充足且价格低廉。矿物质粘土在医学领域已被证实具有较好的凝血功能，尤其是高岭土已被应用到APTT(活化部分凝血活酶时间)的检测，如医药产品《活化部分凝血活酶时间(APTT)测定试剂盒》等。还有美国Z-MEDICA公司生产的内含高岭土的止血纱布(产品名：quikclotgauze)，是前期产品(QUIKCLOT，以沸石为原料，具有放热导致灼烧等副作用)的升级技术，其中高岭土就是沸石的前体主要原料，涉及专利技术PCT/US2008/003082和CN101687056A是将高岭土和粘结剂等通过物理沉积方式，将毫米级的高岭土颗粒附着在无纺布的表面，制备出止血纱布，其促进凝血的机理和沸石类似，通过瞬间吸收血液中的水分使血小板浓缩而达到促进凝血的目的。与沸石不同的是，在凝血过程中无大量的放热，因此不会引起肌肉灼伤。但此种材料仍存在着一些不足，如粘附的高岭土颗粒有限，负载量只有作为基底的无纺布质量的40-50％，且粘附在无纺布基底上的颗粒易脱落，这些都导致了其止血能力的降低和后续处理的困难。同时由于该产品为纱布形式，其使用范围受到一定的限制，尤其伤口形状、深度等复杂创口。该产品目前已装备至美国军队，但由于技术壁垒和冷战思维，该产品目前并没进入国内市场。

基于以上现有技术和产品分析，寻求新型的、止血速度快、效果好、安全性高且副作用小的止血材料，特别是用于中重度创伤出血急救的止血材料是十分必要的。

发明内容

本发明是为了克服现有技术及现有常用止血材料(特别是中重度创伤止血材料)的不足，提供一种适用于中重度创伤出血急救的止血材料及其制备方法。

本发明的目的之一是提供一种止血材料，该材料是以矿物质粘土为主要原料，与丙烯酸盐通过共聚交联以及表面交联处理后生成的聚合物。所述的止血材料的粒径为0.1-1.0mm，优选0.15-0.5mm。

该止血材料与血液或出血组织接触后发生凝血和止血，其凝血机制由止血材料本身的结构性质决定，即快速吸收血液中液体组分，即时形成机械性凝血块和利用材料自身凝血功能促进血液凝结形成凝血块，减小失血量，实现快速止血。同时，对于患有凝血机制障碍患者以及抗凝化血液仍有效。

丙烯酸盐对悬浮在水中的阴离子、阳离子、非离子型的细小粒子都有凝聚作用，故在工业中作为絮凝剂、分散剂、增稠剂等得到广泛使用，并且日益受到重视，聚丙烯酸盐具有这些用途与其吸附性能是分不开的。未经交联的聚丙烯酸盐是水溶性的聚电解质类聚合物，通过交联可赋予其高吸液能力。聚丙烯酸与各种粘土发生反应，可生成缔合络合物，吸液速度快，吸液率高，用于止血效果显著。

本发明所述的矿物质粘土是指含有硅铝酸盐的矿物质，具有颗粒细、可塑性强、结合性好、比表面积大等特点，且颗粒上带有负电性，有很好的物理吸附性和表面化学活性。包括但不限于硅藻土、埃洛石、海泡石、斑脱土、高岭土、膨润土、蒙脱石土、坡缕石、凹凸棒石、蛭石、伊利石、绿泥石的一种或几种。

本发明所述的矿物质粘土优选高岭土，具体是指有八面体结构、质软的硅铝酸盐粘土，分子式为[Al₂Si₂O₅(OH)₄]。进一步优选水洗高岭土，如中国境内的苏州阳山、茂名和龙岩的高岭土，尤其是苏州阳山高岭土，该矿床为热液蚀变型高岭土，其化学成分十分接近高岭石的理论成分，Al₂O₃含量可高达39.0％左右，颜色洁白、质地纯净、颗粒细腻。

本发明所述的丙烯酸盐，包括但不限于丙烯酸钠、丙烯酸钾、相对分子量小于2500的丙烯酸聚合物的一种或几种。

本发明所述矿物质粘土是经过提纯、酸化精制和高温活化预处理后的粘土微粒，粒径为0.01-1mm，优选0.05-0.5mm。预处理方法为：

(1)将矿物质粘土原矿在105℃烘干后，破碎至2mm以下，用水配成4g/L的料浆，加入原矿质量0.6％的(NaPO₃)₆，搅拌分散45min，自然陈化6h，抽取上清液，控制精矿产率40-45％，精矿料架进一步放置分出多余的清水后，将料装干燥得到精矿；

(2)选用盐酸或硫酸，质量百分浓度为5-30％，酸洗温度为55-105℃，时间为4-24h，酸洗后洗涤至pH5.5-7.5，于105℃干燥系统中干燥；

(3)将酸化后矿物质粘土置于温度为450-850℃、时间为1.5-4.5h实施高温活化处理，得到矿物质粘土微粒。

本发明所述的止血材料中可加入具有药物功效的物质，包括但不限于抗菌剂、消炎剂、止痛剂、抗生素、抗感染药、抗组胺药、凝血酶、壳聚糖、海藻酸及其盐等中的一种或几种。

本发明的目的之二在于提供一种止血材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)将质量百分浓度为18-65％丙烯酸盐溶液置于配料釜中，使用pH调节剂将pH控制在4.5-7.5；

(2)加入计量的交联剂，搅拌状态下使其充分溶解；

(3)按计量加入已预处理的矿物质粘土，搅拌状态下使其充分混合均匀；

(4)按计量加入致孔剂，搅拌状态下使其充分混合均匀；

(5)按计量加入引发剂，搅拌状态下并搅拌均匀；

(6)将配料釜中料液转移至聚合釜中，实施引发聚合反应，反应完毕后将聚合物粉碎，置于125-185℃环境中干燥2h，得到一级产品；

(7)将表面处理液喷洒一级产品表面，实施表面交联处理，然后置于65-120℃环境中干燥和制粒，得到二级产品；

(8)二级产品经包装、灭菌后得到最终产品，即止血材料。

在上述止血材料的制备方法中，所述步骤(1)中的pH调节剂，包括但不限于盐酸、丙烯酸、氢氧化钠、氨水的一种或几种，调节pH于4.5-7.5。所述步骤(2)中的交联剂，包括但不限于N,N-亚甲基双丙烯酰胺、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、季戊四醇、山梨醇的一种或几种，优选丙三醇、聚乙二醇、山梨醇的一种或几种；交联剂使用量为丙烯酸盐摩尔数的0.001-2％，优选为0.005-0.5％，尤其优选为0.01-0.35％。所述步骤(3)中矿物质粘土的使用量为丙烯酸盐溶液质量的1-45％，优选5-40％，尤其优选10-35％。所述步骤(4)中的致孔剂，包括但不限于碳酸氢铵、碳酸氢钠、氯化铵、碳酸钠、尿素中的一种或几种，使用量为丙烯酸盐溶液质量的0.1-15％。所述步骤(5)中的引发剂，包括但不限于过硫酸钾、过硫酸铵、过碳酸钾、过碳酸钠、过氧化氢、叔丁基过氧化氢中的一种或几种，使用量为丙烯酸盐摩尔数的0.001-2％，优选0.01-0.5％。所述步骤(7)中的表面处理液为含钙离子溶液，包括但不限于氯化钙、海藻酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或几种，质量百分浓度为0.1-5％，使用量为一级产品质量的0.1-0.8％；表面交联处理采用氧化-还原引发体系进行，还原性引发剂为亚硫酸盐，使用量为丙烯酸盐摩尔数的0.01-0.25％。

在上述止血材料的制备方法中，所述步骤(8)中灭菌方式为Co60辐照、强脉冲激光照射、高压脉冲氙灯照射、高温干热灭菌中的一种；所述止血材料的粒径为0.1-1.0mm，优选0.15-0.5mm；可盛装在亲水性的纱布、医用非织造布、聚合物薄膜、止血绷带或海绵等中，也可制成创可贴、自粘敷料、片剂、手术包、急救包等。

本发明公开的技术生产制备的止血材料，经包装、灭菌后使用，使用后生物安全性高，无致热源、无细胞毒性、无致敏反应、无皮肤刺激性、溶血指数＜5。适用于中重度创伤出血急救。

具体实施方式

本发明公开的是一种适用于中重度创伤出血急救的止血材料及其制备方法。该止血材料是以矿物质粘土为主要原料，与丙烯酸盐通过共聚交联以及表面交联处理后生成的聚合物，其与血液或出血组织接触后发生凝血和止血。

本发明一个优选的具体实施例中，所述矿物质粘土是指高岭土，优选水洗高岭土，并进一步优选酸洗活化高岭土。但本发明不限于高岭土，其它包括硅藻土、埃洛石、海泡石、斑脱土、膨润土(蒙脱石土)、坡缕石(凹凸棒石)、蛭石、伊利石、绿泥石的一种或几种矿物质，也在本发明范围之内。

本发明一个优选的具体实施例中，所述丙烯酸盐选用丙烯酸钠，但本发明不限于丙烯酸钠(CASNO：7446-81-3)，其它包括丙烯酸钠、丙烯酸钾、相对分子量小于2500的丙烯酸聚合物的一种或几种，也在本发明范围之内。

本发明公开的技术涉及一种止血材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)将一定量的水洗高岭土原矿在105℃烘干后，破碎至2mm以下，用水配成4g/L的料浆，加入原矿质量0.6％的(NaPO₃)₆，搅拌分散45min，自然陈化6h，抽取上清液，控制精矿产率40-45％，精矿料架进一步放置分出多余的清水后，将料装干燥得到精矿。将水洗高岭土精矿加入到质量比为5-30％的盐酸溶液中，搅拌状态下升温至55-105℃，酸洗精制4-24h。固液分离后，反应产物洗涤至pH5.5-7.5，并烘干、粉碎。将粉碎后的产品转移至焙烧炉中，在温度为450-850℃焙烧1.5-4.5h，即得活化高岭土；

(2)于配料釜配制浓度为18-45％丙烯酸钠溶液，并使用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH为4.5-7.5间。加入交联剂，使用量为丙烯酸钠摩尔数的0.001-2％，搅拌使其充分溶解。按丙烯酸钠溶液质量的0.1-15％加入致孔剂于配料釜中。按1:4-6:1的比例缓缓加入(1)中活化高岭土，搅拌至分散均匀成浆状溶液。加入丙烯酸钠摩尔数的0.001-2％的引发剂，搅匀后转移至聚合釜中，实施引发聚合。完毕后，经粗碎后于125-185℃干燥环境烘干，经制粒后得到一级产品；

(3)将质量百分浓度为0.5-2％的氯化钙溶液按照一级产品质量的0.1-0.8％比例均匀喷洒于一级产品表面。再置于65-120℃环境中反应并干燥，根据剂型要求精细制粒得到粒径为0.1-1.0mm二级产品。再经包装、灭菌即可得到止血材料。

需要说明的是：

本技术领域人员也可根据产品的预期用途，按照本发明公开技术在制备过程中也可加入具有药物功效的物质，生产制备具有指定功能的止血材料，这些药物功效的物质包括但不限于抗菌剂、消炎剂、止痛剂、抗生素、抗感染药、抗组胺药、凝血酶、壳聚糖、海藻酸及其盐等中的一种或几种。

本技术领域的工程人员对产品的剂型进行改变或与其他药学上可接受的载体一起来使用，其中载体包括并不限于亲水性的纱布、医用非织造布、聚合物薄膜、止血绷带或海绵等中，也可制成创可贴、自粘敷料、片剂、手术包、急救包等，也属于本发明范围之内。

以下将通过实施例对本发明作出进一步的说明，但注意本发明并不限于此。

实施例1

(1)称取高岭土2.5kg(由茂名高岭土科技有限公司提供)，在105℃烘干后，破碎至2mm，用水配成4g/L的料浆，加入15g的(NaPO₃)₆，搅拌分散45min，自然陈化6h，抽取上清液，控制精矿产率45％，精矿料架进一步放置分出多余的清水后，将料装干燥。再缓缓加入质量百分浓度为5％的盐酸溶液中，在温度为55℃条件下搅拌酸洗24h。固液分离后，使用纯水洗涤产物至洗液为pH为7.5，烘干后经粉碎。将酸洗后的高岭土转移至450℃焙烧炉中焙烧4.5h，备用；

(2)称取质量百分浓度为18％的丙烯酸钠溶液10kg，用盐酸溶液调节pH到4.5-7.5，加入丙烯酸钠摩尔数的0.001％的N,N-亚甲基双丙烯酰胺，搅拌使其充分溶解均匀。加入(1)中预处理后的高岭土，搅拌至分散均匀成浆状溶液。加入丙烯酸钠摩尔数的0.001％过硫酸铵，搅匀后转移至聚合釜中，实施引发聚合反应。反应完毕后将聚合物经粗碎后于125-185℃干燥环境烘干，经制粒后得到一级产品；

(3)根据剂型要求精细制粒得到粒径为0.1-1.0mm二级产品。再经包装、灭菌得到止血材料。

实施例2

(1)称取质量百分浓度为18％的丙烯酸钠溶液10kg，用盐酸溶液调节pH到4.5-7.5，加入丙烯酸钠摩尔数的2％的丙三醇，搅拌使其充分溶解均匀。按照丙烯酸钠溶液质量的5％的计量加入碳酸氢铵，和6:1计量加入实施例1步骤(1)中制备的高岭土，搅拌至分散均匀成浆状溶液。加入丙烯酸钠摩尔数5mol％的过硫酸钾，搅匀后转移至聚合釜中，实施引发聚合反应。反应完毕后将聚合物经粗碎后于125-185℃干燥环境烘干，经制粒后得到一级产品；

(2)将质量百分浓度1％的氯化钙溶液按照一级产品质量的0.8％比例，均匀喷洒于一级产品表面。完毕后分别喷洒引发剂过硫酸钾和亚硫酸氢钠溶液，使用量均为一级产品质量的0.5％。润湿后于65-120℃环境下反应并干燥，根据剂型要求精细制粒得到粒径为0.1-1.0mm二级产品。再经包装、灭菌得到止血材料。

实施例3

(1)称取高岭土2.5kg(由茂名高岭土科技有限公司提供)，在105℃烘干后，破碎至2mm，用水配成4g/L的料浆，加入15g的(NaP0₃₎₆，搅拌分散45min，自然陈化6h，抽取上清液，控制精矿产率45％，精矿料架进一步放置分出多余的清水后，将料装干燥。再缓缓加入质量百分浓度为30％的盐酸溶液，在温度为105℃条件下搅拌酸洗4h。固液分离后，使用纯水洗涤产物至洗液为pH为4.5，烘干后经粉碎。将酸洗后的高岭土转移至850℃焙烧炉中焙烧1.5h，备用；

(2)称取质量百分浓度为45％丙烯酸钠溶液10kg，用盐酸溶液调节pH到4.5-7.5，加入丙烯酸钠摩尔数的1.0l％的丙三醇，搅拌使其充分溶解均匀。按照丙烯酸钠质量5％的计量加入碳酸氢铵，和1:4比例的计量加入(1)中高岭土，搅拌至分散均匀成浆状溶液。加入丙烯酸钠摩尔数的2％的过硫酸钾，搅匀后转移至聚合釜中，实施引发聚合反应。后经粗碎后于125-185℃干燥环境烘干，经制粒后得到一级产品；

(3)将质量百分浓度2％的氯化钙溶液按照一级产品质量0.5％比例，均匀喷洒于一级产品表面。完毕后分别喷洒引发剂过硫酸钾和亚硫酸氢钠溶液，使用量均为一级产品质量的0.25％。润湿后于65-120℃环境下反应并干燥，根据剂型要求精细制粒得到粒径为0.1-1.0mm二级产品。再经包装、灭菌得到止血材料。

实施例4

(1)称取质量百分浓度45％的丙烯酸钠溶液10kg，用盐酸溶液调节pH到4.5-7.5，加入丙烯酸钠摩尔数的2％的丙三醇，搅拌使其充分溶解均匀。按照丙烯酸钠质量10％的计量加入碳酸氢铵，和1:4比例的计量加入实施例3步骤(1)中制备的高岭土，搅拌至分散均匀成浆状溶液。加入丙烯酸钠摩尔数的2％的过硫酸钾，搅匀后转移至聚合釜中，实施引发聚合反应。后经粗碎后于125-185℃干燥环境烘干，经制粒后得到一级产品；

(2)将质量百分浓度2％的氯化钙溶液按照一级产品质量0.5％比例均匀喷洒于一级产品表面。完毕后分别喷洒引发剂过硫酸钾和亚硫酸氢钠溶液，使用量均为一级产品质量的0.25％。润湿后于65-120℃环境下反应并干燥，根据剂型要求精细制粒得到粒径为0.1-1.0mm二级产品。再经包装、灭菌得到止血材料。

止血效果实验

1、体外凝血实验

采集家兔新鲜血液5ml于试管中，将上述制备止血材料加入上实验试管中，观察凝血情况，并记录凝血时间。结果如下表1：

表1止血材料对家兔血液凝血时间的影响

凝血实验表明，本发明公开实施技术制备止血材料对兔子新鲜血液以及加入具有抗凝剂的血液均具有加速血液凝结的功能。

2、兔子颈总动脉损伤出血实验

选用本发明公开技术制备的止血材料(记为：受试止血材料)、境外上市同类产品(壳聚糖源CELOX止血粉，记为：阳性对照组)以及纱布组对比验证本技术制备止血材料的止血效果。

实验方法：健康家兔18只，分为3个组，每组6只：即分为普通医用纱布对照组、阳性止血粉组和受试止血材料组。各组家兔用3％戊巴比妥钠注射液(1ml/kg)兔耳缘静脉麻醉动物，在实验台上固定后，颈部剪毛、75％乙醇消毒，分离右侧颈总动脉，结扎远心端，使用血管夹夹闭颈总动脉近心端，使用注射针头(直径2mm)刺破血管，打开血管夹，自由喷血20s，收集流出的血液，使用上述止血材料(15g)进行止血，止血材料作用后压迫止血2min，观察止血情况，后3min每30s观察止血情况。5min仍无法止血时即刻清除上述止血材料和凝血块并重新使用止血材料止血，重复上述动作。止血完毕后，观察3小时。并分别记录伤口止血时间、处理前后失血量、动物存活情况。其中，2min止血成功的即作为立即止血并记录立止血数量。用体温计动态监测动物直肠体温。

实验结果：止血材料对家兔颈总动脉出血止血实验前后家兔体温没有明显影响(见表2)。止血材料对家兔颈总动脉出血止血实验家兔死亡情况显示，纱布组、阳性止血粉组各有1只家兔死亡，受试止血材料组无家兔死亡(见表3)。止血材料对家兔颈总动脉出血止血效果显示，纱布组止血时间为330.00±122.61，止血过程出血量为12.28±5.67。与纱布组比较，阳性止血粉组和受试止血材料组止血时间和止血过程出血量均明显减少(见表4)。表明阳性止血粉和受试止血材料均具有明显的止血效果。

表2止血材料对家兔颈总动脉出血止血前后体温(℃)的影响(n＝6)

与实验前比较，P>0.05，与纱布组比较，P>0.05

表3止血材料粉对家兔颈总动脉出血死亡情况的影响

与纱布组比较，P>0.05

表4止血材料对家兔颈总动脉出血止血效果的影响(n＝6)

与纱布组比较，P<0.05

结论：家兔颈总动脉在体止血实验结果显示，受试止血材料对体外血液具有明显的促凝作用，对家兔颈总动脉出血具有明显的止血效果。

止血材料生物安全性评价

本发明公开技术制备的止血材料，根据其预期用途和生物学评价原则，以ISO10993/GBT16886系列标准要求及其方法为依据，对该技术涉及的止血材料进行了体外细胞毒性试验、刺激与超敏性皮内反应试验、与血液相互作用试验以及急性毒性试验。试验方法依据与结果见表5。

表5止血材料生物安全性试验方法依据与结果

上述结果表明，本发明公开的技术制备的止血材料符合生物学安全要求。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优良特点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种止血材料，其特征在于，本材料是以矿物质粘土为主要原料，与丙烯酸盐通过共聚交联以及表面交联处理后生成的聚合物；

所述的矿物质粘土是经过提纯、酸化精制和高温活化预处理后的粘土微粒，预处理方法为：

(1)将矿物质粘土原矿在105℃烘干后，破碎至2mm以下，用水配成4g/L的料浆，加入原矿质量0.6％的(NaPO₃)₆，搅拌分散45min，自然陈化6h，抽取上清液，控制精矿产率40-45％，精矿料架进一步放置分出多余的清水后，将料装干燥得到精矿；

(2)选用盐酸或硫酸，质量百分浓度为5-30％，酸洗温度为55-105℃，时间为4-24h，酸洗后洗涤至pH5.5-7.5，于105℃干燥系统中干燥；

(3)将酸化后矿物质粘土置于温度为450-850℃、时间为1.5-4.5h实施高温活化处理，得到矿物质粘土微粒；

所述矿物质粘土为微粒形式，粒径为0.05-0.5mm；

所述止血材料的粒径为0.15-0.5mm；

所述的止血材料体外凝血时间为28s；

所述的止血材料溶血指数＜5；

所述止血材料盛装在亲水性的纱布，或医用非织造布，或聚合物薄膜，或止血绷带，或海绵中，或者将止血材料制成创可贴、自粘敷料、片剂、手术包、急救包；

该止血材料的制备方法为：

(1)将质量百分浓度为18-65％丙烯酸盐溶液置于配料釜中，使用pH调节剂将pH控制在4.5-7.5；

(2)加入计量的交联剂，搅拌状态下使其充分溶解；所述的交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、季戊四醇、山梨醇的一种或几种；交联剂使用量为丙烯酸盐摩尔数的0.01-0.35％；

(3)按计量加入已预处理的矿物质粘土，搅拌状态下使其充分混合均匀；

(4)按计量加入致孔剂，搅拌状态下使其充分混合均匀；所述的致孔剂为碳酸氢铵、碳酸氢钠、氯化铵、碳酸钠、尿素中的一种或几种，使用量为丙烯酸盐溶液质量的0.1-15％；

(5)按计量加入引发剂，搅拌状态下并搅拌均匀；

(6)将配料釜中料液转移至聚合釜中，实施引发聚合反应，反应完毕后将聚合物粉碎，置于125-185℃环境中干燥2h，得到一级产品；

(7)将表面处理液喷洒一级产品表面，实施表面交联处理，然后置于65-120℃环境中干燥和制粒，得到二级产品；所述的表面处理液为含钙离子溶液，包含氯化钙、海藻酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或几种；质量百分浓度为0.1-5％，使用量为一级产品质量的0.1-0.8％；

(8)二级产品经包装、灭菌后得到最终产品，即止血材料。

2.根据权利要求1所述的一种止血材料，其特征在于，所述矿物质粘土包含硅藻土、埃洛石、海泡石、斑脱土、高岭土、膨润土、坡缕石、蛭石、伊利石、绿泥石的一种或几种；所述丙烯酸盐为丙烯酸钠、丙烯酸钾、相对分子量小于2500的丙烯酸聚合物的一种或几种。

3.一种权利要求1所述止血材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)将质量百分浓度为18-65％丙烯酸盐溶液置于配料釜中，使用pH调节剂将pH控制在4.5-7.5；

(2)加入计量的交联剂，搅拌状态下使其充分溶解；

(3)按计量加入已预处理的矿物质粘土，搅拌状态下使其充分混合均匀；

(4)按计量加入致孔剂，搅拌状态下使其充分混合均匀；

(5)按计量加入引发剂，搅拌状态下并搅拌均匀；

(6)将配料釜中料液转移至聚合釜中，实施引发聚合反应，反应完毕后将聚合物粉碎，置于125-185℃环境中干燥2h，得到一级产品；

(7)将表面处理液喷洒一级产品表面，实施表面交联处理，然后置于65-120℃环境中干燥和制粒，得到二级产品；

(8)二级产品经包装、灭菌后得到最终产品，即止血材料。

4.根据权利要求3所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的pH调节剂包含盐酸、丙烯酸、氢氧化钠、氨水的一种或几种。

5.根据权利要求3所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中矿物质粘土的使用量为丙烯酸盐溶液质量的1-45％。

6.根据权利要求3所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过碳酸钾、过碳酸钠、过氧化氢、叔丁基过氧化氢中的一种或几种，使用量为丙烯酸盐摩尔数的0.001-2％。

7.根据权利要求3所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中的灭菌方式为Co60辐照、强脉冲激光照射、高压脉冲氙灯照射、高温干热灭菌中的一种。

8.根据权利要求3-7任一所述的一种止血材料的制备方法，所述止血材料的粒径为0.1-1.0mm。