CN105541960A - 17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法 - Google Patents

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石成灿
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Abstract

本发明公开了一种17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法，首先，使溶于溶剂的化合物I与甲烷磺酰氯在缚酸剂的作用下进行11位羟基的磺酰化反应，得到化合物II；然后，在溶剂中加入化合物II、无机碱，反应得到目标化合物17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯内酯；最后，经过重结晶和柱层析得到高纯度的目标物。本发明能够制备出17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯作为对照品，从而更好地控制依普利酮的质量。

Description

17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种依普利酮7，9位内酯化副产物的制备方法，尤其涉及一种17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法。
背景技术
依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗药，它只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体。依普利酮在治疗高血压和其他心血管疾病等领域应用很广泛，特别用于治疗高血压。17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯是依普利酮7，9位内酯化的副产物，其化学结构式如下：
。
欧洲药典（EP8.0）中将该物质作为依普利酮杂质收载，但是，该物质在依普利酮反应过程中的含量为1~4%，分离纯化比较困难。公布号为EP1223174的欧洲专利中描述了一个从反应液中分离该物质的方法，需要经过两次制备液相的分离才能得到纯度较高的该物质，总收率为3.24%。可见，该方法从反应液中分离该物质效率很低。通过文献检索，没有发现该物质的合成工艺的报道。因此，有必要对该物质的合成工艺进行研究。
发明内容
本发明的目的是为解决目前用于制备17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的方法工艺复杂，效率低的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法，包括如下步骤：
（1）合成化合物II：
使溶于溶剂的化合物I和甲烷磺酰氯在缚酸剂的作用下进行11位羟基的磺酰化反应，得到化合物II，化学反应式为：
；
上述反应方程式中，I为化合物I的结构式，II为化合物II的结构式；
（2）合成目标化合物：
在溶剂中加入所述化合物II和无机碱，反应得到目标化合物17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯，反应方程式为：
；
上述反应方程式中，II为化合物II的结构式，A为目标化合物17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的结构式；
（3）纯化目标化合物：
依次通过以下两个对所述目标化合物进行纯化：
工序1：对所述目标化合物进行重结晶；
工序2：对重结晶后的所述目标化合物进行柱层析。
进一步地，步骤（1）中所述磺酰化反应的反应温度为-10℃～25℃，反应时间为0.5～2小时。。
进一步地，步骤（1）中所述化合物I与甲烷磺酰氯、缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0~1.8:1.4~2.0。
进一步地，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙酸乙酯中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤（1）中所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
进一步地，步骤（2）中所述反应的温度为80℃～120℃，反应时间为2～6小时。
进一步地，步骤（2）中所述化合物II与无机碱的摩尔比为1.0:2.8~3.2。
进一步地，步骤（2）中所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠和乙酸钾中的一种。
进一步地，步骤（2）中所述无机碱为乙酸钠。
进一步地，步骤（2）中所述溶剂为乙酸、甲酸、乙酸/水（体积比1:3～5）和甲酸/水（体积比1:3～5）中的一种。
进一步地，步骤（2）中所述溶剂为乙酸/水（体积比1:3～5）。
进一步地，步骤（3）中所述工序1中，用甲醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种进行重结晶纯化。
进一步地，步骤（3）中所述工序2中，固定相采用200-300目的中性硅胶，流动相采用石油醚-乙酸乙酯，所述柱层析的梯度洗脱条件如下：
。
本发明的制备方法工艺简单，仅通过两步合成及纯化即可制得目标产物，制备效率高；通过本发明所述方法制备得到的17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的纯度＞96%，可以作为依普利酮质量控制的对照品，从而更好地控制依普利酮的质量，并适合规模化工业生产。
附图说明
图1为对本发明实施例1制得的目标产物进行质谱检测的谱图。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
下述实施例中，第一步的反应式均为：
；
第二步的反应式均为：
。
实施例1
第一步，化合物II的合成；
在三口瓶中加入化合物I（10g，0.024mol）、三乙胺（6mL，0.0432mol)和二氯甲烷（60ml）,搅拌溶解后，降温到-10℃~-5℃后，维持该温度下缓慢滴加甲烷磺酰氯（3mL，0.0388mol），加毕后，保温反应0.5~1h，并用薄层色谱法（TLC）确保原料反应完全后，进行减压浓缩近干，得油状黄色的化合物II，重量约为11.6g，收率为97.7%。
第二步，17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的合成；
在三口烧瓶中加入50mL的醋酸/水(1:4）和醋酸钠（5g，0.0609mol），升温到40℃～50℃，搅拌30min，再往里面加入化合物II（10g，0.0202mol），升温到110℃，在110℃下保温反应5h，并用TLC方法确保原料反应完全后，冷却到25℃后，加入30mL的二氯甲烷和30mL的水搅拌静置分层，水相用二氯甲烷（30mL×2）萃取，合并有机相后，用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机相至中性，分出有机相后浓缩近干得油状化合物，即得17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯粗品，重量约为6.8g，收率为85.6%。
第三步，纯化：
工序一，重结晶
向17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯粗品（6g）中加入甲醇（60mL），加热回流溶清后，减压浓缩至约20mL体积，冷却结晶，滤去析出物，母液浓缩至干得油状物2.5g；
工序二，柱层析
用50g200-300目的中性硅胶干法装柱，先用石油醚-乙酸乙酯（5:1）300mL淋洗一遍，再以下表中的流动相比例进行梯度洗脱。用TLC确定接收的组分5中含有目标产物，将该组分减压浓缩至近干，加入少量的石油醚，搅拌，过滤，得到17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯1.4g，HPLC（HighPerformanceLiquidChromatography,高效液相色谱法）含量为96.8%。
对制得的17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯进行质谱检测，结果如下：
MS(m/z):385[m+H]；
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)0.98(3H,s,H-18);1.32(1H,m,H-14);1.39(3H,s,H-19);1.48-1.84(5H,m,H-11,12,15);1.89-2.35(8H,m,H-1,2,11,16,20);2.45-2.49(2H,m,H-2,8);2.54(2H,m,H-21);2.64-2.78(3H,m,H-6,7);5.86(1H,s,H-4)。质谱图如图1所示。
根据上述检测结果，与17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯标准物进行对照，完全符合17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的特性。
实施例2
第一步，化合物II的合成：
在三口瓶中加入化合物I（10g，0.024mol）、三乙胺（6mL，0.0432mol)和氯仿（60ml）,搅拌溶解后，降温到-10℃~-5℃后，维持该温度下缓慢滴加甲烷磺酰氯（3mL，0.0388mol），加毕后，保温反应0.5~1h，并用TLC方法确保原料反应完全后，进行减压浓缩近干，得油状黄色的化合物II10.64g，收率为93.8%。
第二步，化合物A的合成：
在三口烧瓶中加入40mL的醋酸/水（1:3）和氢氧化钠（4g，0.099mol），升温至40~50℃，搅拌30min，再加入化合物II（10g，0.0202mol），升温到110~120℃，保温反应6h，并用TLC方法确保原料反应完全后，冷却到25℃后，加入30mL的二氯甲烷和30mL的水搅拌静置分层，水相用二氯甲烷（30mL×2）萃取，合并有机相后，用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机相至中性，分出有机相后减压浓缩近干得油状化合物6.5g，收率为84.9%。
第三步同实施例1。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (14)

1.17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）合成化合物II：
使溶于溶剂的化合物I和甲烷磺酰氯在缚酸剂的作用下进行11位羟基的磺酰化反应，得到化合物II，化学反应式为：
；
上述反应方程式中，I为化合物I的结构式，II为化合物II的结构式；
（2）合成目标化合物：
在溶剂中加入所述化合物II和无机碱，反应得到目标化合物17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯，反应方程式为：
；
上述反应方程式中，II为化合物II的结构式，A为目标化合物17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的结构式；
（3）纯化目标化合物：
依次通过以下两个对所述目标化合物进行纯化：
工序1：对所述目标化合物进行重结晶；
工序2：对重结晶后的所述目标化合物进行柱层析。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述磺酰化反应的反应温度为-10℃～25℃，反应时间为0.5～2小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述化合物I与甲烷磺酰氯、缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0~1.8:1.4~2.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述反应的温度为80℃～120℃，反应时间为2～6小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述化合物II与无机碱的摩尔比为1.0:2.8~3.2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠和乙酸钾中的一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述无机碱为乙酸钠。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂为乙酸、甲酸、乙酸/水（体积比1:3～5）和甲酸/水（体积比1:3～5）中的一种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂为乙酸/水（体积比1:3～5）。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述工序1中，用甲醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种进行重结晶纯化。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述工序2中，固定相采用200-300目的中性硅胶，流动相采用石油醚-乙酸乙酯，所述柱层析的梯度洗脱条件如下：
。
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CN106349326A (zh) * 2016-07-29 2017-01-25 北京万全德众医药生物技术有限公司 依普利酮杂质a的制备方法

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CN1253564A (zh) * 1996-12-11 2000-05-17 G·D·瑟尔公司 9,11－环氧甾族化合物和其中有用的中间体的制备方法

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