CN106349326A - 依普利酮杂质a的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明以11‑a‑对甲苯磺酸酯基坎利酮丙烯酸甲酯为原料进行酯交换反应得到纯的(7α,17α) ‑17‑羟基‑3‑氧代‑孕甾‑4‑烯‑7,21‑二羧酸,γ‑内酯,9‑内酯（依普利酮杂质A），从而为依普利酮成品检测提供定性及定量分析的对照品，来提高依普利酮的质量标准，为依普利酮安全用药提供保证。

Description

依普利酮杂质A的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及依普利酮杂质A的制备方法。

背景技术

依普利酮 (eplerenone) 化学名为 (7α,11α,17α)-9,11-环氧-17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯，是一种选择性醛固酮拮抗剂(Aldosteroneantagonist)，它具有对醛固酮受体选择性强，降压效果好；而且对雄激素和孕酮受体的亲和力比内螺酯低，对睾丸功能、排卵等没有明显作用，因而有较少的不良反应。依普利酮是由辉瑞/法玛西亚公司开发的一种选择性醛固酮拮抗剂，2002年首次在美国上市，商品名为Inspra。临床主要用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。目前国内已经有多家获得注册批文，还有多家正在申报中。生产厂家的增多对依普利酮的质量提出了更高的要求，国内生产质量标准想要完全代替进口还需要达到或符合EP的标准，而如果达到EP的标准就需要对化学合成过程中产生的杂质进行定性定量研究，本发明就是对依普利酮合成过程中产生的杂质A，进行定性分析后，进一步对其合成进行了研究，得到了纯度较高的杂质对照品，从而为依普利酮建立了有效的质控标准。

发明内容

本发明内容旨在得到较纯的依普利酮杂质A，从而为依普利酮成品检测提供定性及定量分析的对照品，来提高依普利酮的质量标准，为依普利酮安全用药提供保证。

(7α,17α) -17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,γ-内酯, 9-内酯是在制备依普利酮的过程中发现的一种杂质，本发明提供了有效的制备该杂质的方法。依普利酮杂质A结构式如下所示：

依普利酮杂质A的合成过程如下：将11-a-对甲苯磺酸酯基坎利酮丙烯酸甲酯溶于酸和水的混合溶剂中，加入共轭碱，于一定温度下反应3h，液相检测依普利酮杂质A峰面积百分比不低于55%；二氯甲烷萃取除去酸、水和共轭碱，向所得有机相中加入双氧水，三氯乙酰胺和磷酸氢二钾，于25℃下反应24h；二氯甲烷萃取，减压蒸掉二氯甲烷，得到的固体用有机溶剂溶解，过滤，除去不溶物。减压蒸掉有机溶剂，液相检测依普利酮杂质A峰面积百分比不低于90%。

本发明经过分离得到该化合物，并测定其纯度和相关谱图。

说明书附图1：依普利酮杂质A的MS图谱。

说明书附图2：依普利酮杂质A的¹H NMR图谱。

说明书附图3：依普利酮杂质A的HPLC图谱。

具体实施案例

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，但不对不发明进行限制。

实施例1

在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100ml三口烧瓶中，加入 5.0g的11-a-对甲苯磺酸酯基坎利酮丙烯酸甲酯和7.2g的乙酸钠， 15ml乙酸和5ml水的混合溶剂，加热升温至70℃并保持该温度反应3h。反应液旋蒸除去大部分乙酸，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，旋蒸得到类白色固体，收率80.3%，经HPLC鉴定其纯度为63.07%。

实施例2

向装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100ml三口烧瓶中加入上述所得类白色固体3.0g，加入20ml二氯甲烷溶解，再加入1.3g的三氯乙酰胺和1.0g的磷酸氢二钾（溶于5ml的去离子水中）和3.5g的30%的双氧水，室温反应24h。反应结束后向体系中加入水，分液，有机相旋蒸得到类白色固体。将类白色固体加入20ml的无水THF溶液中，加热搅拌2h，过滤除去不溶物，得到的液体经减压旋蒸，得到白色固体，经HPLC鉴定其纯度为100%。

Claims (4)

1.一种依普利酮杂质A的制备方法，操作如下：

第一步：将11-a-对甲苯磺酸酯基坎利酮丙烯酸甲酯溶于酸和水的混合溶剂中，加入共轭碱，于一定温度下反应3h；

第二步：二氯甲烷萃取除去酸、水和共轭碱，向有机相中加入双氧水，三氯乙酰胺和磷酸氢二钾，于25℃下反应24h；

第三步：反应液经二氯甲烷萃取，减压蒸除二氯甲烷，所得固体用有机溶剂溶解，过滤，减压蒸除有机溶剂。

2.根据权利要求书1所述方法，第一步所用酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸。

3.根据权利要求书1所述方法，第一步所用共轭碱包括甲酸钠、乙酸钠、三氟乙酸钠。

4.根据权利要求书1所述方法，第三步有机溶剂包括甲醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种。