CN105503725B - 一种叔丁基1‑羟基‑8‑氮杂螺烷[4,5]葵烷‑8‑羧酸酯的制备方法 - Google Patents

一种叔丁基1‑羟基‑8‑氮杂螺烷[4,5]葵烷‑8‑羧酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种叔丁基1‑羟基‑8‑氮杂螺烷[4,5]葵烷‑8‑羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分三步：首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：

Description

一种叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备 方法
技术领域
本发明涉及叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯(CAS: 1357352-29-4)的合成方法。
背景技术
叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分三步，首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：
。
第一步回流反应，反应时间为10-20小时；第二步反应反应温度在10-20℃，反应时间10-20小时；第三步反应回流48小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率可高达74.2%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(40 g, 0.12 mol)加入6M盐酸(500 mL)中，反应液加热至回流，并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束。将反应体系冷却到室温，并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(23.3 g),收率99.8%。
b、将化合物2(23.3 g, 0.12 mol)和碳酸钠(19.5 g, 0.18 mol)溶解在二氧六环和水的混合溶液中(1/1,500 mL)。控制反应温度在10-20℃,缓慢分批次加入碳酸二叔丁酯(28 g, 0.13 mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比= 2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯(100 mL x3)萃取。合并有机相,经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(30 g),收率96.6%。
δ(CDCl3)= 3.722-3.689 (d, J = 13.2, 2H), 2.942 (m, 2H), 2.247-2.211(t, J = 14.4, 2H), 1.879-1.780 (m, 4H), 1.378 (s, 9H), 1,345-1.309 (m, 4H)。
c、将化合物3(30 g, 0.12 mol)溶解于四氢呋喃中(500 L)，缓慢分批加入硼氢化钠(9 g, 0.24 mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。将反应体系冷却至10℃加入水(500 mL)。反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 = 50/1到10/1)得到无色油状的目标产品化合物4(24.5 g),收率80%。
δ(CDCl3)= 3.772-3.748 (m, 2H), 3.066-2.997 (m, 2H), 2.010-1.950 (m,1H), 1.832-1.749 (m, 1H), 1.682-1.545 (m, 4H), 1.545-1.344 (m, 12H), 1.152-1.251 (m, 1H)。
实施例2：a、将化合物1(400 g, 1.23 mol)加入6M盐酸(1.5 L)中，反应液加热至回流，并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束。将反应体系冷却到室温,并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(233 g)，收率99.8%。
b、将化合物2(233 g, 1.23 mol)和碳酸钠(195 g, 1.84 mol)溶解在二氧六环和水的混合溶液中(1/1,1 L)。控制反应温度在10-20℃,缓慢分批次加入二碳酸二叔丁酯(281 g, 1.29 mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯 体积比= 2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯(400 mL x3)萃取。合并有机相,经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(301g),收率96.6%。
δ(CDCl3)= 3.722-3.689 (d, J = 13.2, 2H), 2.942 (m, 2H), 2.247-2.211(t, J = 14.4, 2H), 1.879-1.780 (m, 4H), 1.378 (s, 9H), 1,345-1.309 (m, 4H)。
c、将化合物3(301 g, 1.19 mol)溶解于四氢呋喃中(1 L)，缓慢分批加入硼氢化钠(89.9 g, 2.38 mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。将反应体系冷却至10℃，加入水(1 L)。反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(300 mL x 3)萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 50/1到10/1)得到无色油状的目标产品化合物4(245 g),收率80%。
δ(CDCl3)= 3.772-3.748 (m, 2H), 3.066-2.997 (m, 2H), 2.010-1.950 (m,1H), 1.832-1.749 (m, 1H), 1.682-1.545 (m, 4H), 1.545-1.344 (m, 12H), 1.152-1.251 (m, 1H)。

Claims (4)

1.一种叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后在四氢呋喃溶剂中经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是第一步回流反应10-20小时。
3.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是第二步反应反应温度在10-20℃，反应时间10-20小时。
4.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是第三步反应回流48小时。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102388052A (zh) * 2009-04-01 2012-03-21 诺瓦提斯公司 调节硬脂酰基-CoA去饱和酶的螺环衍生物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091211B2 (en) * 2003-07-31 2006-08-15 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2012077655A1 (ja) * 2010-12-07 2012-06-14 塩野義製薬株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト活性を有するスピロ誘導体
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102388052A (zh) * 2009-04-01 2012-03-21 诺瓦提斯公司 调节硬脂酰基-CoA去饱和酶的螺环衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1-(2-氰乙基)-2-氧代环戊基甲酸甲酯的选择性水解脱羧;赵广乐等;《有机化学》;20091231;第29卷(第9期);第1440-1444页 *

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