CN105503725A - 一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法 - Google Patents

一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分三步：首先化合物<b>1</b>在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：

Description

一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯(CAS:1357352-29-4)的合成方法。
背景技术
叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分三步，首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：
。
第一步回流反应，反应时间为10-20小时；第二步反应反应温度在10-20℃，反应时间10-20小时；第三步反应回流48小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率可高达74.2%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(40g,0.12mol)加入6M盐酸(500mL)中，反应液加热至回流，并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。将反应体系冷却到室温，并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(23.3g),收率99.8%。
b、将化合物2(23.3g,0.12mol)和碳酸钠(19.5g,0.18mol)溶解在二氧六环和水的混合溶液中(1/1,500mL)。控制反应温度在10-20℃,缓慢分批次加入碳酸二叔丁酯(28g,0.13mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并有机相,经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(30g),收率96.6%。
δ(CDCl3)=3.722-3.689(d,J=13.2,2H),2.942(m,2H),2.247-2.211(t,J=14.4,2H),1.879-1.780(m,4H),1.378(s,9H),1,345-1.309(m,4H)。
c、将化合物3(30g,0.12mol)溶解于四氢呋喃中(500L)，缓慢分批加入硼氢化钠(9g,0.24mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将反应体系冷却至10℃加入水(500mL)。反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=50/1到10/1)得到无色油状的目标产品化合物4(24.5g),收率80%。
δ(CDCl3)=3.772-3.748(m,2H),3.066-2.997(m,2H),2.010-1.950(m,1H),1.832-1.749(m,1H),1.682-1.545(m,4H),1.545-1.344(m,12H),1.152-1.251(m,1H)。
实施例2：a、将化合物1(400g,1.23mol)加入6M盐酸(1.5L)中，反应液加热至回流，并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。将反应体系冷却到室温,并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(233g)，收率99.8%。
b、将化合物2(233g,1.23mol)和碳酸钠(195g,1.84mol)溶解在二氧六环和水的混合溶液中(1/1,1L)。控制反应温度在10-20℃,缓慢分批次加入二碳酸二叔丁酯(281g,1.29mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯(400mLx3)萃取。合并有机相,经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(301g),收率96.6%。
δ(CDCl3)=3.722-3.689(d,J=13.2,2H),2.942(m,2H),2.247-2.211(t,J=14.4,2H),1.879-1.780(m,4H),1.378(s,9H),1,345-1.309(m,4H)。
c、将化合物3(301g,1.19mol)溶解于四氢呋喃中(1L)，缓慢分批加入硼氢化钠(89.9g,2.38mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将反应体系冷却至10℃，加入水(1L)。反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(300mLx3)萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=50/1到10/1)得到无色油状的目标产品化合物4(245g),收率80%。
δ(CDCl3)=3.772-3.748(m,2H),3.066-2.997(m,2H),2.010-1.950(m,1H),1.832-1.749(m,1H),1.682-1.545(m,4H),1.545-1.344(m,12H),1.152-1.251(m,1H)。

Claims (4)

1.一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是第一步回流反应10-20小时。
3.根据权利要求1所述的一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是第二步反应反应温度在10-20℃，反应时间10-20小时。
4.根据权利要求1所述的一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，其特征是第三步反应回流48小时。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070609A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-31 Finke Paul E. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
CN102388052A (zh) * 2009-04-01 2012-03-21 诺瓦提斯公司 调节硬脂酰基-CoA去饱和酶的螺环衍生物
WO2012077655A1 (ja) * 2010-12-07 2012-06-14 塩野義製薬株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト活性を有するスピロ誘導体
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070609A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-31 Finke Paul E. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
CN102388052A (zh) * 2009-04-01 2012-03-21 诺瓦提斯公司 调节硬脂酰基-CoA去饱和酶的螺环衍生物
WO2012077655A1 (ja) * 2010-12-07 2012-06-14 塩野義製薬株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト活性を有するスピロ誘導体
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵广乐等: "1-(2-氰乙基)-2-氧代环戊基甲酸甲酯的选择性水解脱羧", 《有机化学》 *

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