CN105456198B - 一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法 - Google Patents

一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法。本发明的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒，其含有恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒。本发明的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒提高了恩替卡韦的生物利用度，并可在体内缓慢释放，并且本发明的制备方法大大提高了其载药量。

Description

一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)，化学名：2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下：
美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途；WO9809964中公开了新的恩替卡韦合成方法；WO0164421公开了低剂量恩替卡韦固体制剂。
恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发，具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：⑴HBV多聚酶的启动；⑵前基因组mRNA逆转录负链的形成；⑶HBV DNA正链的合成。
目前国内外上市的恩替卡韦的药物制剂均为口服剂型，不能用于急症病人以及不能口服给药的病人，同时也没有静脉缓控注射液及其相关的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法，本发明的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒提高了恩替卡韦的生物利用度，并可在体内缓慢释放，并且本发明的制备方法大大提高了其载药量。
本发明一方面提供一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒，其含有恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒。作为本发明的一种实施方式，本发明所述的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒载药量不低于20.0％。
本发明提供一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
a)恩替卡韦溶解于DMSO和非亚砜类有机溶剂的混合溶剂中，加入介孔二氧化硅纳米粒，依次进行超声、搅拌；
b)将步骤a的溶液离心并收集得到荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒。
作为本发明的一种实施方式，上述非亚砜类有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、DMF、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优选自二氯甲烷、乙醇、DMF中的一种或多种的混合物，特别优选为二氯甲烷或乙醇。
作为本发明的一种实施方式，上述非亚砜类有机溶剂和DMSO的体积比为1:0.05～2，优选1:0.1～1，进一步优选1:0.25～0.5。
作为本发明的一种实施方式，上述步骤a中恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒的质量比1:0.5～5，优选比例为1:1～3，更优选比例为1:2。
作为本发明的一种实施方式，上述步骤a中超声的时间为5～40min，优选10～30min，更优选15～20min。上述搅拌的速度为50～500rpm，优选为50～300rpm，更优选为100～150rpm。
作为本发明的一种实施方式，上述步骤a中搅拌的时间为4～48h，优选为12～36h，更优选为20～24h。
作为本发明的一种实施方式，上述离心的转速为6000～20000rpm，优选离心机转速为8000～16000rpm，更优选离心机转速为10000～15000rpm，最优选为12000rpm。
作为本发明的一种实施方式，上述离心的时间为5～30min，优选离心时间为8～20min，更优选时间为10min。
可选的，对上述步骤b的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒进行真空干燥。真空干燥时间为10～48h，优选为24h。
作为本发明的一种实施方式，上述制备方法中，所述介孔二氧化硅纳米粒平均孔径大小为2～10nm，优选孔径大小为3～10nm，更优选孔径大小为3～6nm，最优选孔径大小为3.5nm。其粒径大小为50～250nm，优选50～200nm，更优选80～150nm，最优选为100nm。
本发明的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒注射制剂大大提高了生物利用度，还具有缓释特性，所用制备方法中创造性的使用混合溶剂的方法有效提高了其载药量。
具体实施例
以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。
实施例1 介孔二氧化硅纳米粒(MSNs)的制备
取十六烷基三甲基溴化铵1.0g，氢氧化钠0.28g，加入蒸馏水480ml，80℃水浴搅拌溶解，稳定0.5h后，缓慢滴加正硅酸乙酯2mL，继续搅拌2h后自然冷却。离心收集纳米粒，加入甲醇与浓盐酸(3ml，37.4％)的混合溶液，回流加热24h，离心收集纳米粒，用水和甲醇洗涤7遍，真空干燥，制得MSNs。
采用高分辨电镜测得MSNs平均粒径为100nm，平均孔径3.52nm。
实施例2
称取恩替卡韦0.5g，加入DMSO和二氯甲烷的混合溶液4ml(DMSO 0.8ml，二氯甲烷3.2ml)使其溶解，加入实施例1制得的MSNs1.0g，超声15min，分散均匀，再在25℃下搅拌24h，搅拌速度为100rpm。上述溶液12000rpm离心10min，弃上清液，保留沉淀物。将沉淀置于真空干燥箱中，真空干燥24h，即得荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒粉末。
按实施例4方法计算其载药量为25.11％。
实施例3
称取恩替卡韦0.5g，加入DMSO和乙醇的混合溶液4ml(DMSO 1ml，乙醇3ml)使其溶解，加入实施例1制得的MSNs1.0g，超声20min，分散均匀，再在25℃下搅拌20h，搅拌速度为150rpm。上述溶液12000rpm离心10min，弃上清液，保留沉淀物。将沉淀物置于真空干燥箱中，真空干燥24h，即得荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒粉末。
按实施例4方法计算其载药量为23.61％。
实施例4.荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒载药量的测定
精密称取荷载恩替卡韦MSNs0.01g，加二氯甲烷10mL，超声30min后离心(14000rpm)10min收集上清液，重复两次后合并上清。使用HPLC测定上清中恩替卡韦的含量(A)，按以下公式计算载药量(DL)。
比较实施例1
称取恩替卡韦0.5g，加入乙醇4ml使其溶解，加入实施例1制得的MSNs1.0g，超声20min，分散均匀，再在25℃下搅拌24h，搅拌速度为130rpm。上述溶液12000rpm离心10min，弃上清液，保留沉淀物。将沉淀物置于真空干燥箱中，真空干燥24h，即得荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒粉末。
按实施例4方法计算其载药量为15.74％。
比较实施例2
精密称取恩替卡韦0.5g，加入DMSO 4ml使其溶解，加入实施例1制得的MSNs1.0g，超声15min，分散均匀，再在25℃条件下搅拌24h，搅拌速度为150rpm。使用高速离心机，15000rpm离心10min收集载药纳米粒，吸弃上清液，保留沉淀物。上述溶液12000rpm离心10min，弃上清液，保留沉淀物。将沉淀物置于真空干燥箱中，真空干燥24h，即得荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒粉末。
按实施例4方法计算其载药量为16.26％。

Claims (26)

1.一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒，其特征在于含有恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒，载药量不低于20.0％，所述荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒以如下方法制得：a)恩替卡韦溶解于DMSO和非亚砜类有机溶剂的混合溶剂中，加入介孔二氧化硅纳米粒，依次进行超声、搅拌；b)将步骤a的溶液离心并收集得到荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒，所述非亚砜类有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、DMF、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。
2.权利要求1所述荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a)恩替卡韦溶解于DMSO和非亚砜类有机溶剂的混合溶剂中，加入介孔二氧化硅纳米粒，依次进行超声、搅拌；
b)将步骤a的溶液离心并收集得到荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒；
所述非亚砜类有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、DMF、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，非亚砜类有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、DMF中的一种或多种的混合物。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，非亚砜类有机溶剂为二氯甲烷或乙醇。
5.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，非亚砜类有机溶剂和DMSO的体积比为1:0.05～2。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，非亚砜类有机溶剂和DMSO的体积比为1:0.1～1。
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，非亚砜类有机溶剂和DMSO的体积比为1:0.25～0.5。
8.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒的质量比1:0.5～5。
9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤a中恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒的质量比为1:1～3。
10.权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤a中恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒的质量比为1:2。
11.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，超声的时间为5～40min。
12.权利要求11所述的制备方法，其特征在于，超声的时间为10～30min。
13.权利要求12所述的制备方法，其特征在于，超声的时间为15～20min。
14.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，离心的转速为6000～20000rpm。
15.权利要求14所述的制备方法，其特征在于，离心机转速为8000～16000rpm。
16.权利要求15所述的制备方法，其特征在于，离心机转速为10000～15000rpm。
17.权利要求16所述的制备方法，其特征在于，离心的转速为12000rpm。
18.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒平均孔径大小为2～10nm。
19.权利要求18所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒平均孔径大小为3～10nm。
20.权利要求19所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒平均孔径大小为3～6nm。
21.权利要求20所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒平均孔径大小为3.5nm。
22.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒其粒径大小为50～250nm。
23.权利要求22所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒其粒径大小为50～200nm。
24.权利要求23所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒其粒径大小为80～150nm。
25.权利要求24所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒其粒径大小为100nm。
26.权利要求1所述的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。
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