CN105377855B - 合成双氢青蒿素及青蒿素衍生物的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于通过使用青蒿素或双氢青蒿酸(DHAA)作为起始材料连续制造双氢青蒿素和衍生自双氢青蒿素的青蒿素衍生物的方法，以及涉及用于制造双氢青蒿素以及青蒿素衍生物的连续流动反应器。结果发现，在连续过程中将青蒿素还原为双氢青蒿素，需要特定种类的反应器和试剂的特殊组合，试剂包括氢化物还原剂，至少一种活化剂，如无机活化剂，至少一种固体碱，至少一种非质子溶剂和至少一种C1‑C5醇。

Description

合成双氢青蒿素及青蒿素衍生物的方法和装置
本发明涉及用于通过使用青蒿素或双氢青蒿酸(DHAA)作为起始材料连续制造双氢青蒿素和衍生自双氢青蒿素的青蒿素衍生物的方法，并且涉及用于制造双氢青蒿素的连续流动反应器，并且涉及青蒿素衍生物。结果发现，在连续过程中将青蒿素还原为双氢青蒿素，需要特殊类型的反应器和试剂的特殊组合，如在本文中详细公开的。
本发明的背景
由原生动物寄生虫恶性疟原虫造成的疟疾，仍然是每年导致近100万人死亡的重大的全球性健康问题。青蒿素及其衍生物是目前对多重耐药疟原虫物种的最有效的治疗，并且青蒿素联合疗法(ACTs)现在是一线药物(2010年世界疟疾报告，世卫组织日内瓦，2010年)。青蒿素属于倍半萜烯的家族，并具有一种罕见的三烷环结构和过氧化物桥。
青蒿素有差的生物利用度。因此，如蒿甲醚，蒿乙醚，对羧基苯甲醚(artelinicacid)和青蒿琥酯的青蒿素衍生物已被开发出来。双氢青蒿素(DHA或arteminol)也用作抗疟疾药物。双氢青蒿素可作为与哌喹的固定药物组合而被获得。蒿甲醚，蒿乙醚(蒿乙醚)和对羧基苯甲醚是青蒿素的醚衍生物。与青蒿素相比，蒿甲醚和蒿乙醚有更多的潜力，是理想的抗疟疾药物，特别是用于治疗恶性疟原虫多药耐药和复杂株。
青蒿琥酯是青蒿素的酯衍生物，是水溶性的，因此，可以通过注射给药。根据世界卫生组织，在低速传输的情况下，静脉内的青蒿琥酯是针对儿童和成人严重的疟疾的药物选择。
青蒿琥酯在数分钟内水解成其活性代谢物，双氢青蒿素，其被认为负责抗疟活性。体外数据为CYP2A6作为青蒿琥酯的主要代谢酶提供证据。蒿甲醚由CYP3A4和CYP3A5迅速去甲基化以生成活性代谢物双氢青蒿素(DHA)。在使用人重组细胞色素P450酶的体外研究表明，CYP3A4主要涉及蒿乙醚至其活性代谢物，双氢青蒿素(DHA)的代谢。
青蒿素的醚衍生物的一些合成方法是已知的。US 6750356公布将青蒿素单锅转化为蒿乙醚。青蒿素是在多羟基催化剂的存在下由硼氢化钠还原成双氢青蒿素，并在酸催化剂存在下转化成蒿乙醚。但这种方法费时且使人厌烦，因为它涉及通过柱色谱法的纯化步骤。
WO 2008087666 A1公开用于合成青蒿素的醚衍生物的另一合成方法。在该方法中，青蒿素是由硼氢化钠和二羟基化合物的混合物还原成双氢青蒿素。醚化反应在酸催化剂和醇的存在下进行。分离α和β的化合物后，再结晶将在水醇溶液中进行，以获得纯β醚化合物。
WO 2008087667 A1公开用于在一锅中从青蒿素合成青蒿琥酯的方法。此方法包括采用硼氢化钠和二羟基化合物的混合物还原青蒿素为双氢青蒿素；在非质子溶剂中在琥珀酸酐和咪唑或它的衍生物作为催化剂的存在下酯化双氢青蒿素和通过结晶分离青蒿琥酯。
为了利用连续流动化学作为按比例放大光化学转化的手段，发明人研究青蒿酸(1)或双氢青蒿酸(2)至青蒿素(3)的转变，认识到有必要创建一个简单的，规模可变的和廉价的方法。
在现有技术中的从青蒿素到青蒿素衍生物的上述转化反应采用分批方法进行。如已经提到的，分批方法具有缺点，如按比例放大，高成本和复杂的纯化步骤。最重要的是在现有技术中，为了制造每个青蒿素衍生物，各自分批过程和相应的分批设备是必要的。
在现有技术中，迄今为止只有分批方法已知用于青蒿素的酯和醚衍生物的合成。然而，已经发现，当达到一定规模时，将青蒿素还原成双氢青蒿素和将双氢青蒿素进一步转化为醚或酯衍生物是相当有问题的。
因此，本发明的目的是提供一种用于青蒿素的还原以及用于青蒿素衍生物的合成的更有效的方法。本发明的目的通过独立权利要求的教导而解决。根据从属权利要求，说明书，附图，和本申请的实施例，明确本发明的进一步的有利特征，方面和细节。
本发明的描述
已发现的是，通过连续方法可容易地按比例放大青蒿素的还原和青蒿素衍生物的制备，所述连续方法使用一个柱或使用两个柱的组合，所述一个柱含有氢化物还原剂，至少一种活化剂，尤其是至少一种无机活化剂和至少一种固体碱，在所述两个柱中，所述第一柱含有至少一种固体碱，所述第二柱含有氢化物还原剂和至少一种活化剂。
因此，本发明涉及一种方法，其用于以连续的方式还原青蒿素或者换言之，本发明涉及用于还原青蒿素的连续方法，其包括以下步骤：
1)提供含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的一个柱或提供含有至少一种固体碱的第一柱和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱，
2)提供在含有至少一种C1-C5醇的至少一种非质子溶剂中的青蒿素溶液的连续流，所述连续流通过含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的一个柱，或通过含有至少一种固体碱的第一柱和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱，
3)由此以连续方式将青蒿素还原为下式的双氢青蒿素
由于使用一个单一的柱，而不是两个柱的实施方案是优选的，本发明涉及用于连续还原青蒿素的方法，其包括以下步骤：
1)提供含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的一个柱，
2)提供青蒿素在含有至少一种C1-C5醇的至少一种非质子溶剂的溶液中的连续流，所述连续流通过含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的所述柱，
3)由此以连续方式将青蒿素还原为下式的双氢青蒿素
由于该活化剂优选为无机活化剂，本发明涉及用于还原青蒿素的下列连续方法，其包括下列步骤：
1)提供含有氢化物还原剂，至少一种无机活化剂和至少一种固体碱的一个柱，或提供含有至少一种固体碱的第一柱和含有氢化物还原剂和至少一种无机活化剂的第二柱，
2)提供在含有至少一种C1-C5醇的至少一种非质子溶剂中的青蒿素溶液的连续流，所述连续流通过含有氢化物还原剂，至少一种无机活化剂和至少一种固体碱的所述柱，或通过含有至少一种固体碱的第一柱和含有氢化物还原剂和至少一种无机活化剂的第二柱，
3)由此以连续方式将青蒿素还原为下式的双氢青蒿素
由于使用一个单一的柱，而不是两个柱的实施例是优选的，本发明涉及用于连续还原青蒿素的方法，其包括以下步骤：
1)提供含有氢化物还原剂，至少一种无机活化剂和至少一种固体碱的一个柱，
2)提供在包含至少一种C1-C5醇的至少一种非质子溶剂中的青蒿素溶液的连续流，所述连续流通过含有氢化物还原剂，至少一种无机活化剂和至少一种固体碱的所述柱，
3)由此以连续方式将青蒿素还原为下式的双氢青蒿素
在本方法中使用的青蒿素可以从双氢青蒿酸按照已知的程序获得，所述程序是，例如，在WO2013030247A1(这是本发明人的早期申请)中公开的。
因此，从双氢青蒿酸制备青蒿素可以在青蒿素至双氢青蒿素的还原步骤之前进行。因此本发明还涉及一种上述方法，其用于连续还原青蒿素，还包括在步骤1之前的以下步骤A)及B))：
A)提供由下式表示的双氢青蒿酸
B)进行以下反应
ⅰ)用单线态氧的双氢青蒿酸的光氧化，
ⅱ)随后是通过酸介导的裂解，和
iii)采用三线态氧的随后氧化
以获得下式的青蒿素：
此外，优选的是所获得的双氢青蒿素被进一步转化为青蒿素衍生物(5)，其最优选是醚或酯衍生物。因此包括步骤1)，2)和3)或A)，B)，1)，2)和3)的上述的方法优选包括步骤3)之后的下列的步骤4)：
4)将从步骤3)中获得的双氢青蒿素转化为下式的青蒿素衍生物
其中X是O或S并且
R是–R1，–COR1，–CONHR1，–CSNHR1，或–SO2R1；并且R1表示C1–C10烷基，C1–C10卤代烷基，C1–C10羟基烷基，C2–C10烷氧基烷基，C2–C10羧基烷基，C6–C14芳基，C7–C16烷基芳基，C7–C16烷氧基芳基，C7–C16芳基烷基，C8–C16芳基烷氧基烷基，C8–C16烷基芳基烷基，C8–C16烷基芳基烷氧基烷基，C2–C10烯基，C2–C10炔基，C3–C8环烷基，C4–C10烷基环烷基，C4–C10烷氧基烷基环烷基，C4–C12环烷基烷基，C4–C16环烷基烷氧基烷基，C1–C5杂环基，C3–C10烷氧基羰基烷基，C2–C10酰氧基烷基，C3–C12杂环基烷基，C3–C10烷基羰基氨基烷基，C3–C10烷氧基羰基氨基烷基，C1–C10氨基烷基，C2–C10烷基氨基烷基，C3–C10二烷基氨基烷基，C3–C10烷基氨基羰基烷基，或C4–C10二烷基氨基羰基烷基。
在步骤4)通过使双氢青蒿素4与如下的适当的前体化合物进行反应，将从步骤3得到的双氢青蒿素4转化为式(5)的青蒿素衍生物：
-如果R是–R1，那么前体化合物是R1–X–H或R1–L1；
-如果R是–COR1和R1不是C2-C10羧基烷基，那么前体化合物是R1–CO2H，或R1–CO–O–OC–R1；
-如果R是–COR1和R1是C2-C10羧基烷基，那么前体化合物是式的C3-C11环酸酐，或C3-C11烷基羧酸C1-C4烷基酯；
-如果R是–CONHR1，那么前体化合物是R1–N＝C＝O；
-如果R是–CSNHR1，那么前体化合物是R1–N＝C＝S；
-如果R是–SO2R1，那么前体化合物是R1SO3H，R1SO2–O–SO2R1，或R1SO2Cl；
其中R1具有与本文所定义的相同的含义；和L1是选自以下列表的离去基团：–F，–Cl，–Br，–I，–OSO2Me，–OSO3Me，–OSO2CF3，–OSO2CF2CF3，–OSO2(p-Tol)。
任选地，在步骤4)中使用之前，前体化合物“R1–CO2H”的羧酸(–CO2H)和“C3-C11烷基羧酸C1-C4烷基酯”可以被转化为活化形式(–CO–A1)。合适的活化基团“A1”优选选自以下：–F，–Cl，–Br，–I，
优选的是不仅以连续的方式进行步骤1)，2)和3)，而且以连续的方式进行步骤4)。因此，优选的是以连续的方式进行所有的步骤1)至4)。此外，可以以连续方式进行青蒿素衍生物(5)的纯化步骤。仍然更优选的是如果以连续的方式进行步骤A)，B)，1)，2)和3)，并且最优选的是，如果以连续的方式、任选连同青蒿素衍生物(5)的连续纯化步骤一起进行步骤A)，B)，1)，2)，3)和4)。
如本文所用的术语“连续的”是指，例如，将含有反应组分如双氢青蒿酸(2)或青蒿素(3)的溶液或混合物的流提供至反应器，当所述流以从入口到出口的方向通过该反应器系统时，所述流被连续变换，使得在没有将反应混合物分成部分的情况下，反应产物在反应器的出口可连续地被生产。对于青蒿素(3)的合成的术语“连续的(continuous或continonously)”可以被定义为，当被光源(11)的光照射时或当暴露于光源(11)的光时，含有双氢青蒿酸(2)的溶液或混合物通过光化学反应器(7)的运动。这种运动应仅在一个方向，即从光化学反应器(7)的入口到出口或换言之从从含有起始材料(例如含有双氢青蒿酸(2)的溶液并且可选地还含有光敏剂)的储存器或混合装置至酸性溶液的进料(机)，或至反应器(8)的方向。在光氧化的时间的一部分期间内，运动也可以暂时停止(运动速度为零)。从而在光氧化的时间内，必须有一定时间的在上述方向上的运动。
涉及青蒿素(3)至双氢青蒿素(4)的还原反应的术语“连续的(continuous或continonously)可以定义为，含有青蒿素(3)的溶液或混合物在还原反应发生时通过柱(9)或通过多个柱(10A和10B)的运动。这种运动应仅在一个方向，即从柱(9)的入口到出口或从(10A)柱的入口到(10A)柱的出口到柱(10B)的入口并且到柱(10B)的出口的方向。在还原反应的时间的一部分期间内，运动也可以暂时停止(运动速度为零)。因而在还原期间的时间内，必须有一定时间的在上述方向上的运动。
优选的是青蒿素(3)以连续方式转化为青蒿素衍生物(5)。因此，对于青蒿素衍生物(5)术语“连续的”是指含有青蒿素(3)的溶液或混合物通过柱(9)或通过多个柱(10A和10B)的运动，其中还原反应发生在反应器(12)，以用于将双氢青蒿素(4)转化为青蒿素衍生物(5)。这种运动应仅在一个方向，即从柱(9)的入口到柱(9)的出口并且然后到反应器(12)的入口，或从柱(10A)的入口到柱(10A)的出口到柱(10B)的入口和到柱(10B)的出口和然后到反应器(12)的入口。在还原和/或衍生化反应的时间的一部分期间内，运动也可以暂时停止(运动速度为零)。因而在还原和/或衍生化反应期间内，必须有一定时间的在上述方向上的运动。
有关双氢青蒿酸(2)转化为青蒿素衍生物(5)的整个过程中的术语“连续的”或“连续地”可以被定义为，含有双氢青蒿酸(2)的溶液或混合物通过连续流动反应器(6)的运动，其用于得到双氢青蒿素(4)或优选直接得到青蒿素衍生物(5)。在完全反应序列的时间的一部分期间内，运动可能会暂时停止(运动速度为零)。然而尽管反应混合物的流动可能会暂时停止，以在处理的批次之间没有反应混合物的部分的方式，通过连续流动反应器(6)，处理反应混合物。因此存在通过连续流动反应器(6)的连续流，其可能采用不同的速度被处理，并也可能会停止，但是没有被分成单个批次，所述单个批次被分别处理和以后可能被再次合并。因此如果连续流在理论上分为后续的体积单位，只要这些理论体积单元的顺序不被改变，它仍是一个连续的流。
因此，在此描述的连续流可能会以稳定的或波动的流速而存在。在波动流的情况下，反应混合物也可能中间地或周期性地停止，因此流速可以下降到零。但是，如果一旦停止，连续流动必须在从相应反应器的入口到出口的方向上连续。本文所用的“连续的”也意味着如双氢青蒿素(4)或青蒿素衍生物(5)的所需产物可以被稳定地提供，而无需启动新的实验或批次，所述新的实验或批次用于在反应发生后增加所需产物的量。反应设置和反应器的设计允许，在起始材料被提供时，稳定增加产物的量，无需扩大该反应器的尺寸。“连续的”进一步意味着，如果起始材料被不断提供和转化，一致地制造转化化合物。
因此如果步骤1)，2)和3)和任选的4)被连续进行，术语“连续的”是指，含有青蒿素(3)的溶液或混合物通过柱(9)或通过多个柱(10A和10B)的不停的流。
如果步骤A)，B)，1)，2)和3)和任选的4)被连续进行，术语“连续的”是指，含双氢青蒿酸(2)的溶液或混合物通过连续流动反应器(6)的无尽的流。
当然通过柱(9)或多个柱(10A)和(10B)或连续流动反应器(6)中的流在理论上是无尽的，并且，在实践中，在以下情况下在一定时间后会停止：例如在光源必须更换时，在氧罐是空的时，在含有氢化物还原剂的柱或含固体的碱的柱或连续流动反应器(6)任何部分必须被修复或替换时，或当双氢青蒿酸起始材料的储存器(2)是空的时。
优选取代基R衍生自琥珀酸单酯，伯醇，仲醇，叔醇，烷氧基醇，羧酸，烷氧基羰基羧酸，酰氧基羧酸，环状酸酐，琥珀酸酐，或羧基烷基酯。
残基-XR优选是醚残基或酯残基，其中R是任何基团，所述任何基团含有至多10个碳原子，所述R是通过这些碳原子中的一个与氧键合(醚残基)，或R是任何酰基，其含有2，3，4，5，6，7，8，9，10或11个碳原子，所述R是通过羰基与氧键合(酯残基)。基团R可进一步含有选自O，N，S，F，Cl，Br和I的至多5个杂原子。
如本文所用的所述术语“C1–C10烷基”指饱和直链或支链碳链，包括由1至10个碳原子。实例是-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)–C3H7，–CH2–CH(CH3)–C2H5，–CH(CH3)–CH(CH3)2，–C(CH3)2–C2H5，–CH2–C(CH3)3，–CH(C2H5)2，–C2H4–CH(CH3)2，-C6H13，–C3H6–CH(CH3)2，–C2H4–CH(CH3)–C2H5，–CH(CH3)–C4H9，–CH2–CH(CH3)–C3H7，–CH(CH3)–CH2–CH(CH3)2，–CH(CH3)–CH(CH3)–C2H5，–CH2–CH(CH3)–CH(CH3)2，–CH2–C(CH3)2–C2H5，–C(CH3)2–C3H7，–C(CH3)2–CH(CH3)2，–CH(CH3)–C(CH3)3，-C7H15，–C3H6–C(CH3)3，–C4H8–CH(CH3)2，-C8H17，–C4H8–C(CH3)3，–C5H10–CH(CH3)2，-C9H19，–C5H10–C(CH3)3，–C6H12–CH(CH3)2，-C10H21，–C6H12–C(CH3)3和–C7H14–CH(CH3)2。
如本文所用的术语“–C1–C9烷基–”指饱和直链或支链碳链，包括1至9个碳原子。实例是-CH2-，-C2H4-，-C3H6-，–C(CH3)2–，-C4H8-，–CH2–C(CH3)2–，–CH(CH3)-C2H4–，–C5H10–，–CH(CH3)–C3H6–，–CH(CH2CH3)–C2H4–，–CH2–CH(CH3)–C2H4–，–CH2–CH(CH3)–CH(CH3)–，–CH2–CH(CH3)2–CH2–，–C(CH3)2–C2H4–，–CH(CH3)–C(CH3)2–，–C(C2H5)2–，-C6H12–，–CH(CH3)–C4H8–，–C2H4–CH(CH3)–C2H4–，–CH2–CH(CH3)–C3H6–，–CH(CH3)–CH(CH3)–C2H4–，–CH(CH3)–CH2–CH(CH3)–CH2–，–CH(CH3)–CH2–CH2–CH(CH3)–，–CH(CH3)–CH2–C(CH3)2–，–C3H6–C(CH3)2–，–CH2–CH(CH3)–C(CH3)2–，–CH2–C(CH3)2–C2H4–，–C(CH3)2–C(CH3)2–，–C7H14–，–C3H6–CH(CH3)–C2H4–，–C2H4–C(CH3)2–C2H4–，–C4H8–C(CH3)2–，–C8H16–，–C4H8–C(CH3)3，–C5H10–C(CH3)2–，和-C9H18–。
如本文所用的术语“C1–C10卤代烷基”指饱和直链或支链C1-C10烷基，其含有至少一个卤素原子。实例是:-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2-CH2F，-CH2-CHF2，-CH2-CF3，-CH2-CH2Cl，-CH2-CH2Br，-CH2-CH2I，和-CH2-CF2-CF3。
如本文所用的术语“C1–C10羟基烷基”指饱和直链或支链的C1-C10烷基基团，其被至少一个羟基取代。本领域技术人员清楚的是，术语“取代的”是指氢原子被取代基之一置换。实例是-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2CH2OH，-CH(CH3)CH2OH，-CH(CH3)CH2CH2OH，-CH(CH2CH3)CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH(CH2OH)CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH(OH)CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH，-C(CH2OH)3，和-CH2C(CH2OH)3。
如本文所用的术语“C2–C10烷氧基烷基”指饱和直链或支链C1-C10的链，包括1至9个碳原子和至少一个–O–键。实例是-CH2OCH3，-CH2CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH3，-CH2OCH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH2OCH3，-CH2CH2CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH2CH2CH3，-CH2OCH2CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH2CH2OCH3，-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3，-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3，-CH2CH2OCH2CH2CH2CH3，-CH2OCH2CH2CH2CH2CH3，-CH2OCH2OCH3，-CH2CH2OCH2OCH3，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3，-CH2OCH(CH3)2，-CH2CH2OCH(CH3)2，-CH2CH2OC(CH3)3，-CH2OCH(CH2CH3)2，-CH(OCH3)2，-CH2CH(OCH3)2，-CH2CH(OCH3)CH2OCH3，-CH(OCH2CH3)2，和-CH2CH(OCH2CH3)2。
如本文所用的术语“C2–C10羧基烷基”是指被至少一个羧基取代的直链或支链C1-C9碳链。C2-C10的碳原子数指碳链和羧基中的碳原子。实例是-CH2CO2H，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CH2CO2H，-CH2CH2CH2CH2CO2H，-CH2CH2CH2CH2CH2CO2H，-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2H，-CH(CO2H)2，-CH2CH(CO2H)CH2CO2H，-CH(CO2H)CH2CH2CO2H，和-CH2CH(CO2H)CH2CH2CO2H。
如本文所用的术语“C3-C11烷基羧酸C1-C4烷基酯”是指被一个羧酸基团和至少一个C1-C4烷基酯基团取代的由1至9个碳原子组成的直链或支链。C3-C11的碳原子数是指碳链的碳原子，羧酸的碳原子和至少一个C1-C4烷基酯的-CO2-碳原子(一个或多个)，并且因此，至少一种C1-C6烷基酯的C1-C4烷基(一个或多个)的碳原子不计算在内。“C3-C11烷基羧酸C1-C4烷基酯”由下式表示：HOOC-C1-C9烷基-CO-O-C1-C4烷基。本文中C1-C4烷基酯选自以下：-CO2CH3，-CO2C2H5，-CO2C3H7，-CO2CH(CH3)2，-CO2CH2CH＝CH2，-CO2CH2CH≡CH，-CO2C4H9，-CO2CH2CH(CH3)2，和-CO2C(CH3)3。
C3-C11烷基羧酸C1-C6烷基酯或HOOC-C1-C9烷基-CO-O-C1-C4烷基的实例是HO2C-CH2-CO2CH3，HO2C-CH2-CO2C2H5，HO2C-CH2CH2-CO2CH3，HO2C-CH2CH2-CO2C2H5，HO2C-CH2CH2-CO2C3H7，HO2C-CH2CH2-CO2CH(CH3)2，HO2C-CH2CH2-CO2CH2CH＝CH2，HO2C-CH2CH2-CO2CH2CH≡CH，HO2C-CH2CH2-CO2C4H9，HO2C-CH2CH2-CO2CH2CH(CH3)2，HO2C-CH2CH2-CO2C(CH3)3，HO2C-CH2CH2CH2-CO2CH3，HO2C-CH2CH2CH2-CO2C2H5，HO2C-CH2CH2CH2CH2-CO2CH3，HO2C-CH2CH2CH2CH2CH2-CO2C2H5，HO2C-CH2CH(CH2-CO2CH3)2，HO2C-CH2CH(CO2CH3)CH2-CO2CH3，HO2C-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CO2C2H5，HO2C-CH2CH2CH(CH2-CO2CH3)2，HO2C-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CO2C2H5，HO2C-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CO2C2H5，和HO2C-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CO2C2H5。
如本文所用的术语“C3–C10烷氧基羰基烷基”指饱和直链或支链，包括2至9个碳原子和至少一个–O2C–键。C3–C10的碳原子数指碳链和–O2C–键的碳原子。
实例是CH3CH2O2CCH2-，CH3CH2CH2O2CCH2-，CH3CH2CH2CH2O2CCH2-，(CH3)2CHO2CCH2-，(CH3)2CHO2CCH2-，(CH3)2CH2CH2O2CCH2-，(CH3)3CO2CCH2-，CH3O2CCH2CH2-，(CH3)2CH2CHO2CCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2O2CCH2CH2-，(CH3)2CHO2CCH2CH2-，CH3CH2CH2CH2O2CCH2CH2-，(CH3)2CH2CH2O2CCH2CH2-，(CH3)3CO2CCH2CH2-，CH3O2CCH2CH(CO2CH3)CH2-，CH3CH2O2CCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2O2CCH2CH2CH2-，(CH3)3CO2CCH2CH2CH2-，(CH3)2CHO2CCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2O2CCH2CH2CH2-，CH3O2CCH2O2CCH2-，CH3CH2O2CCH2O2CCH2-，CH3CH2CH2O2CCH2O2CCH2-，CH3CH2O2CCH2CH2-，(CH3)2CHO2CCH2O2CCH2-，CH3CH2CH2CH2O2CCH2O2CCH2-，CH3O2CCH2-，(CH3)2CH2CH2O2CCH2O2CCH2-，(CH3)3CO2CCH2O2CCH2-，CH3O2CCH2CH2O2CCH2-，CH3CH2O2CCH2CH2O2CCH2-，CH3CH2CH2O2CCH2CH2O2CCH2-，CH3CH2CH2CH2O2CCH2CH2O2CCH2-，(CH3)2CH2CHO2CCH2CH2O2CCH2-，(CH3)3CO2CCH2CH2O2CCH2-，(CH3CH2O2C)2CH-，(CH3O2C)2CH-，(CH3O2C)2CHCH2-，(CH3O2C)2CHCH2CH2-和CH3O2CCH2CH2CH2-。
如本文所用的术语“C2–C10酰氧基烷基”指饱和直链或支链，包含1至9个碳原子和至少一个–CO2–键。C3–C10的碳原子数指碳链和–CO2–键的碳原子。
实例是CH3CO2CH2-，CH3CH2CO2CH2-，CH3CH2CH2CO2CH2-，(CH3)2CHCO2CH2-，CH3CH2CH2CH2CO2CH2-，(CH3)2CH2CH2CO2CH2-，(CH3)3CCO2CH2-，CH3CO2CH2CH2-，CH3CH2CO2CH2CH2-，CH3CH2CH2CO2CH2CH2-，(CH3)2CHCO2CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2CO2CH2CH2-，(CH3)2CH2CH2CO2CH2CH2-，(CH3)3CCO2CH2CH2-，(CH3)2CHCO2CH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2CO2CH2CH2CH2-，CH3CO2CH2CH2CH2-，CH3CH2CO2CH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CO2CH2CH2CH2-，(CH3)2CH2CH2CO2CH2CH2CH2-，(CH3)3CCO2CH2CH2CH2-，CH3CO2CH2CO2CH2-，CH3CH2CO2CH2CO2CH2-，CH3CH2CH2CO2CH2CO2CH2-，(CH3)2CHCO2CH2CO2CH2-，CH3CH2CH2CH2CO2CH2CO2CH2-，(CH3CO2)2CHCH2-，(CH3)2CH2CH2CO2CH2CO2CH2-，(CH3)3CCO2CH2CO2CH2-，CH3CO2CH2CH2CO2CH2-，CH3CH2CO2CH2CH2CO2CH2-，CH3CH2CH2CO2CH2CH2CO2CH2-，(CH3CO2)2CH-，(CH3)2CHCO2CH2CH2CO2CH2-，CH3CH2CH2CH2CO2CH2CH2CO2CH2-，CH3CO2CH2CH(O2CCH3)CH(O2CCH3)CH2-，(CH3)2CH2CHCO2CH2CH2CO2CH2-，(CH3)3CCO2CH2CH2CO2CH2-，(CH3CO2)2CHCH2CH2-，和CH3CO2CH2CH(O2CCH3)CH2-。
如本文所用的术语“C3–C10烷基羰基氨基烷基”指饱和直链或支链，包含1至9个碳原子和至少一个–CONH–键。C3–C10的碳原子数指碳链和–CONH–键的碳原子。
实例是CH3CONHCH2-，CH3CH2CONHCH2-，CH3CH2CH2CONHCH2-，(CH3)2CHCONHCH2-，CH3CH2CH2CH2CONHCH2-，(CH3)2CH2CH2CONHCH2-，(CH3)3CCONHCH2-，CH3CH2CH2CH2CONHCH2CH2-，(CH3)2CH2CH2CONHCH2CH2-，CH3CONHCH2CH2-，CH3CH2CONHCH2CONHCH2-，CH3CH2CH2CONHCH2CONHCH2-，CH3CH2CONHCH2CH2-，CH3CH2CH2CONHCH2CH2-，(CH3)2CHCONHCH2CH2-，(CH3)3CCONHCH2CH2-，CH3CONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CONHCH2CH2CH2-，(CH3)2CHCONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2CONHCH2CH2CH2-，(CH3)2CH2CH2CONHCH2CH2CH2-，(CH3)3CCONHCH2CH2CH2-，CH3CONHCH2CONHCH2-，(CH3)2CHCONHCH2CNHCH2-，CH3CONHCH2CH(NHOCCH3)CH(NHOCCH3)CH2-，CH3CONHCH(CH3)CONHCH2-，CH3CONHCH(CH(CH3)2)CONHCH2-，CH3CONHCH(CH2CH3)CONHCH2-，和CH3CONHCH2CH(NHOCCH3)CH2-。
如本文所用的术语“C3–C10烷氧基羰基氨基烷基”指饱和直链或支链，包含1至9个碳原子和至少一个–OCONH–键。C3–C10的碳原子数指碳链和–OCONH–键的碳原子。
实例是CH3OCONHCH2-，CH3CH2OCONHCH2-，CH3CH2CH2OCONHCH2-，(CH3)2CHOCONHCH2-，CH3CH2CH2CH2OCONHCH2-，(CH3)2CH2CH2OCONHCH2-，(CH3)3COCONHCH2-，CH3CH2CH2CH2OCONHCH2CH2-，(CH3)2CH2CH2OCONHCH2CH2-，CH3OCONHCH2CH2-，CH3CH2OCONHCH2CONHCH2-，CH3CH2CH2CONHCH2OCONHCH2-，CH3CH2OCONHCH2CH2-，CH3CH2CH2OCONHCH2CH2-，(CH3)2CHOCONHCH2CH2-，(CH3)3COCONHCH2CH2-，CH3OCONHCH2CH2CH2-，CH3CH2OCONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2OCONHCH2CH2CH2-，(CH3)2CHOCONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2OCONHCH2CH2CH2-，(CH3)2CH2CH2OCONHCH2CH2CH2-，(CH3)3COCONHCH2CH2CH2-，CH3OCONHCH2OCONHCH2-，(CH3)2CHOCONHCH2OCONHCH2-，CH3OCONHCH(CH3)OCONHCH2-，CH3OCONHCH(CH(CH3)2)OCONHCH2-，CH3OCONHCH(CH2CH3)OCONHCH2-，CH3OCONHCH2CH(NHOCOCH3)CH2-，和CH3OCONHCH2CH(NHOCOCH3)CH(NHOCOCH3)CH2-。
如本文所用的术语“C1–C10氨基烷基”指被至少一个氨基取代的饱和直链或支链C1–C10烷基。本领域技术人员清楚的是，术语”取代的”是指氢原子被取代基之一置换。实例是-CH2NH2，-CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2CH2CH2NH2，-CH(CH3)CH2NH2-CH(CH3)CH2CH2NH2，-CH(CH2CH3)CH2CH2NH2，-CH2CH(NH2)CH2NH2，-CH(CH2NH2)CH2CH2NH2，-CH2CH(NH2)CH2CH2NH2，-CH2CH(NH2)CH(NH2)CH2NH2，-CH2CH2CH2CH(NH2)CH2NH2，-CH2CH2CH(NH2)CH2CH2NH2，-CH2CH(NH2)CH(NH2)CH2CH2NH2，和-CH2C(CH2NH2)3。
如本文所用的术语“C2–C10烷基氨基烷基”指饱和直链或支链链，包括2至10个碳原子和至少一个–NH–键。
实例是-CH2NHCH3，-CH2NHCH2CH3，-CH2NHCH(CH3)2，-CH2NHCH2CH2CH2CH3，-CH2NHCH2CH(CH3)2，-CH2NHC(CH3)3，-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2CH2NHCH2CH3，-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3，-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2NHCH3，-CH2NHCH2CH2NHCH3，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH3，-CH2NHCH2CH2NHCH2CH3，-CH2CH(NHCH3)CH2NHCH3，和-CH2CH(NHCH2CH3)2。
如本文所用的术语“C3–C10二烷基氨基烷基”是指直链或支链的C1–C10碳链，其被至少一个仲氨基取代，所述仲氨基被C1-C4烷基双取代。本领域技术人员清楚的是，术语”取代的”是指氢原子被取代基之一置换。C1–C10的碳原子数仅指碳链的碳原子。
实例是-CH2N(CH3)2，-CH2CH2N(CH3)2，-CH2CH2CH2N(CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2CH2N(CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH(CH3)2)2，-CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2，-CH2N(CH2CH2CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH2CH2CH3)2，-CH2CH2N(CH2CH(CH3)2)2，-CH2CH(N(CH3)2)CH3，-CH2CH(N(CH3)2)CH2CH3，和-CH2CH(N(CH3)2)CH2CH2(N(CH3)2)。
如本文所用的术语“C3–C10烷基氨基羰基烷基”指饱和直链或支链，包含1至9个碳原子和至少一个–NHCO–键。C3–C10的碳原子数指碳链和–NHCO–键的碳原子。
实例是CH3NHCOCH2-，CH3CH2NHCOCH2-，CH3CH2CH2NHCOCH2-，(CH3)2CHNHCOCH2-，CH3CH2CH2CH2NHCOCH2-，(CH3)2CH2CH2NHCOCH2-，(CH3)3CNHCOCH2-，CH3CH2CH2CH2NHCOCH2CH2-，(CH3)2CH2CH2NHCOCH2CH2-，CH3CONHCH2CH2-，CH3CH2CONHCH2CONHCH2-，CH3CH2CH2CONHCH2CONHCH2-，CH3CH2CONHCH2CH2-，CH3CH2CH2CONHCH2CH2-，(CH3)2CHCONHCH2CH2-，(CH3)3CCONHCH2CH2-，CH3CONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CONHCH2CH2CH2-，(CH3)2CHCONHCH2CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2CONHCH2CH2CH2-，(CH3)2CH2CH2CONHCH2CH2CH2-，(CH3)3CCONHCH2CH2CH2-，CH3CONHCH2CONHCH2-，(CH3)2CHCONHCH2CNHCH2-，CH3CONHCH(CH3)CONHCH2-，CH3CONHCH(CH(CH3)2)CONHCH2-，CH3CONHCH(CH2CH3)CONHCH2-，CH3CONHCH2CH(NHOCCH3)CH2-，和CH3CONHCH2CH(NHOCCH3)CH(NHOCCH3)CH2-。
如本文所用的术语“C4–C10二烷基氨基羰基烷基”是指直链或支链的C1–C10碳链，其被至少一个仲氨基羰基取代，所述仲氨基羰基被C1-C4烷基双取代。本领域技术人员清楚的是，术语”取代的”是指氢原子被取代基之一置换。C1–C10的碳原子数仅指碳链的碳原子。
实例是-CH2CON(CH3)2，-CH2CH2CON(CH3)2，-CH2CH2CH2CON(CH3)2，-CH2CH2CON(CH2CH3)2，-CH2CH2CH2CON(CH2CH3)2，-CH2CH2CON(CH(CH3)2)2，-CH2CH2CH2CON(CH(CH3)2)2，-CH2CON(CH2CH2CH2CH3)2，-CH2CH2CON(CH2CH2CH2CH3)2，-CH2CH2CON(CH2CH(CH3)2)2，-CH2CH(CON(CH3)2)CH3，-CH2CH(CON(CH3)2)CH2CH3，和-CH2CH(CON(CH3)2)CH2CH2(CON(CH3)2)。
如本文所用的术语“C6–C14芳基”是指芳族残基或更具体的芳族碳环残基，其具有一个，两个或三个芳族环，优选指的是苯基和萘基，其中，这些苯基和萘基残基可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-OH，-CO2H，-CO2CH3，-CO2C2H5，-COCH3，-COCF3，-SO3H，-SO2CH3，-SO2CF3，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-NHSO2CF3，-NHCH3，-N(CH3)2，-CH2NH2，-CH2OH，-OCH3，-OCHF2，-OCF3和-CF3。然而本领域技术人员清楚的是，所述术语“可以被取代”是指氢原子被取代基之一置换。C6–C14的碳原子数仅指芳族环系统(芳基)的碳原子，不包括所述取代基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C2–C10烯基”是指直链或支链的包含至少一个双键的碳链。实例是:-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，–C2H4–CH＝CH2，–CH2–CH＝CH–CH3，–CH＝CH–C2H5，–CH2–C(CH3)＝CH2，–CH(CH3)–CH＝CH，–CH＝C(CH3)2，–C(CH3)＝CH–CH3，–CH＝CH–CH＝CH2，-C3H6–CH＝CH2，–C2H4–CH＝CH–CH3，–CH2–CH＝CH–C2H5，–CH＝CH–C3H7，–CH2–CH＝CH–CH＝CH2，–CH＝CH–CH＝CH–CH3，–CH＝CH–CH2–CH＝CH2，–C(CH3)＝CH–CH＝CH2，–CH＝C(CH3)–CH＝CH2，–CH＝CH–C(CH3)＝CH2，–C2H4–C(CH3)＝CH2，–CH2–CH(CH3)–CH＝CH2，–CH(CH3)–CH2–CH＝CH2，–CH2–CH＝C(CH3)2，–CH2–C(CH3)＝CH–CH3，–CH(CH3)–CH＝CH–CH3，–CH＝CH–CH(CH3)2，–CH＝C(CH3)–C2H5，–C(CH3)＝CH–C2H5，–C(CH3)＝C(CH3)2，–C(CH3)2–CH＝CH2，–CH(CH3)–C(CH3)＝CH2，–C(CH3)＝CH–CH＝CH2，–CH＝C(CH3)–CH＝CH2，–CH＝CH–C(CH3)＝CH2，–C4H8–CH＝CH2，–C3H6–CH＝CH–CH3，–C2H4–CH＝CH–C2H5，–CH2–CH＝CH–C3H7，–CH＝CH–C4H9，–C2H4–CH＝CH–CH＝CH2，–CH2–CH＝CH–CH2–CH＝CH2，–CH＝CH–C2H4–CH＝CH2，–CH2–CH＝CH–CH＝CH–CH3，–CH＝CH–CH2–CH＝CH–CH3，–CH＝CH–CH＝CH–C2H5，–CH＝CH–CH＝C(CH3)2，和–CH＝CH–CH＝CH–CH＝CH2。
如本文所用的术语“C2–C10炔基”是指直链或支链的含有至少一个三键的碳链。实例是:-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，–C2H4–C≡CH，–CH2–C≡C–CH3，–C≡C–C2H5，–C3H6–C≡CH，–C2H4–C≡C–CH3，–CH2–C≡C–C2H5，–C≡C–C3H7，–C4H8–C≡CH，–C3H6–C≡C–CH3，–C2H4–C≡C–C2H5，–CH2–C≡C–C3H7，–C≡C–C4H9，–C≡C–C≡CH，–CH2–C≡C–C≡CH，–C≡C–C≡C–CH3，–CH(C≡CH)2。
如本文所用的术语“C3–C8环烷基”是指环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环-C6H11，环-C7H13，和环-C8H15，其中这些环残基可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-OH，-CO2H，-CO2CH3，-CO2C2H5，-COCH3，-SO2CH3，-SO2CF3，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-NHSO2CF3，-NHCH3，-N(CH3)2，-CH2OH，-OCH3，-OCHF2，-OCF3和-CF3。然而本领域技术人员清楚的是，术语“可以被取代”是指氢原子被取代基之一置换。C3–C8的碳原子数仅指环状残基的碳原子数，且不包括所述取代基的碳原子。
优选碳环残基的实例是:
如本文所用的术语“C4–C10烷基环烷基”是指环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环-C6H11，环-C7H13，和环-C8H15，其被1至5个取代基取代，所述取代基选自所述C1-C10烷基团。然而本领域技术人员清楚的是，术语“被取代”是指氢原子被上述取代基之一置换。C4–C18的碳原子数指的是环烷基残基的碳原子和取代基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C4–C10烷氧基烷基环烷基”是指环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环-C6H11，环-C7H13，和环-C8H15，其被1至5个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷氧基烷基。然而本领域技术人员清楚的是，术语“被取代”是指氢原子被上述取代基之一置换。C4–C10的碳原子数指的是环烷基残基的碳原子数和取代的烷氧基烷基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C4–C12环烷基烷基”是指所述C1-C10烷基残基，其进一步被1至5个取代基取代，所述取代基选自所述C3–C8环烷基，C4–C10烷基环烷基或C4–C10烷氧基烷基环烷基基团。本领域技术人员清楚的是，所述术语“被取代”是指氢原子被上述取代基之一置换。C4–C10的碳原子数指的是C1-C10烷基残基的碳原子和取代基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C4–C16环烷基烷氧基烷基”是指所述C1-C10烷氧基烷基残基进一步被1至5个取代基取代，所述取代基选自C3-C8环烷基，C4-C10烷基环烷基或C4-C10烷氧基烷基环烷基基团。本领域技术人员清楚的是，术语“被取代”是指氢原子被上述取代基之一置换。C4–C10的碳原子数指的是C1-C10烷基残基的碳原子和取代基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C7–C16烷基芳基”是指所述C6-C14-芳基，其被1至5个取代基取代，所述取代基选自所述C1-C10烷基，所述C1-C10卤代烷基，所述C1-C10羟基烷基，所述C2-C10羧基烷基，所述C3–C8环烷基或所述C4–C10环烷基烷基基团。本领域技术人员清楚的是，术语”取代的”是指氢原子被取代基之一置换。C7–C16的碳原子数指的是芳族环系统(芳基)的碳原子和所述取代基的碳原子。
实例是
如本文所用的术语“C8–C16烷氧基芳基”是指所述C6-C14-芳基，其被1至5个取代基取代，所述取代基选自所述C1-C10烷氧基烷基，或所述C4–C10环烷氧基烷基基团。本领域技术人员清楚的是，术语”取代的”是指氢原子被取代基之一置换。C7–C16的碳原子数指的是芳族环系统(芳基)的碳原子和所述取代基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C7–C20芳基烷基”是指所述C1-C10烷基残基，其被1至5个取代基取代，所述取代基选自所述C6–C14芳基，所述C7–C16烷基芳基或所述C7–C16烷氧基芳基取代基。本领域技术人员清楚的是，术语“被取代”是指氢原子被所述取代基之一置换。C7–C16的碳原子数指的是芳族环系统(芳基)的碳原子和所述取代基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C7–C16芳基烷氧基烷基”是指所述C1-C10烷氧基烷基残基，其被1至5个取代基取代，所述取代基选自所述C6–C14芳基，所述C7–C16烷基芳基或所述C7–C16烷氧基芳基取代基。本领域技术人员清楚的是，术语“被取代”是指氢原子被所述取代基之一置换。C7–C16的碳原子数指的是芳族环系统(芳基)的碳原子和所述取代基的碳原子。实例是
如本文所用的术语“C1–C5杂环基”指饱和/单饱和/不饱和3-元，4元，5元，6元，双环杂环残基，其中这些杂环残基可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-OH，-CO2H，-CO2CH3，-CO2C2H5，-COCH3，-SO2CH3，-SO2CF3，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-NHSO2CF3，-NHCH3，-N(CH3)2，-CH2OH，-OCH3，-OCHF2，-OCF3和-CF3。然而本领域技术人员清楚的是，所述术语“可以被取代”是指氢原子被所述取代基之一置换。
实例是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，咪唑基，呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，1,3-唑基，二氢-1,3-唑基，1,3-唑烷基，异唑基，二氢异唑基，异唑烷基，吡咯基，二氢吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，二氢咪唑基，咪唑烷基，三唑基，二氢三唑基，三唑烷基，吡唑基，二氢吡唑基，吡唑烷基，二唑基，二氢二唑基，二唑烷基，噻二唑基，二氢噻二唑基，噻二唑烷基，1,3-噻唑基，二氢-1,3-噻唑基，1,3-噻唑烷基，异噻唑基，二氢异噻唑基，异噻唑烷基，四唑基，二氢四唑基，四唑烷基，氮丙啶基，氮呤基(azirenyl)，环氧乙烷基，环硫乙烷基(thiiranyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，环戊酮基，环己酮基，吡咯烷酮基，吡咯烷二酮基，乙哌双酮基，哌啶基，1-氧化(oxid)-硫代吡喃基，1，1-二氧化-硫代吡喃基，二氢-1-氧化-硫代吡喃基，二氢-1，1-二氧化-硫代吡喃基，四氢-1-氧化-硫代吡喃基，四氢-1，1-二氧化-硫代吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，1,2-二烷基，1,3-二烷基，1,4-二烷基，1,2-二氧戊环基，1,3-二氧戊环基，1,4-二氧戊环基，哌嗪基，2-氧代-氮杂环丁烷基，2-氧代-吡咯烷基，2-氧代-哌啶基，2-氧代-唑烷基，2-氧代-咪唑烷基，2-氧代-1,3-氧杂氮杂环己烷基(oxazinanyl)，2-氧代-四氢嘧啶基。
如本文所用的术语“C3–C12杂环基烷基”是指所述C1-C7烷基残基，其被1至5个取代基取代，所述取代基选自所述C2–C5杂环基基团。本领域技术人员清楚的是，所述术语“被取代”是指氢原子被上述取代基之一置换。C3–C12的碳原子数指的是C1-C7烷基残基的碳原子和取代基的碳原子。实例是
R更优选表示:–R1，–COR1，和
R1表示–CH3，–C2H5，–C3H7，–CH(CH3)2，–C4H9，–CH2CH(CH3)2，–CH(CH3)C2H5，–C(CH3)3，–C5H11，–CH(CH3)C3H7，–CH(C2H5)2，–C2H4CH(CH3)2，–CH2CH(CH3)C2H5，–CH(CH3)CH(CH3)2，–C(CH3)2C2H5，–C6H13，–环-C3H5，–环-C4H7，–环-C5H9，–环-C6H11，–CH2CO2H，–(CH2)2CO2H，–(CH2)3CO2H，–(CH2)4CO2H，或并且
R2表示–H，–OH，–F，–Br，–Cl，–CN，–NO2，–CO2H，–CO2CH3，–CO2C2H5，–SO3H，–CH3，–C2H5，–CH(CH3)2，–OCH3，–OC2H5，–OCH(CH3)2，–CF3，–OCHF2，–OCF3，–NH2，–NHCH3，–N(CH3)2，–NHCOCH3，–NHSO2CH3，–NHSO2CF3，或–SO2CH3；并且
n是0，1或2的整数。
方案1
关于如本文所公开的用于还原青蒿素的连续方法，优选的是一个柱的实施方案，其用于制备氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的均匀混合物，所述氢化物还原剂，所述至少一种活化剂或和至少一种固体碱被如下文所公开地填充至柱。然而，也可以制备氢化物还原剂和所述至少一种活化剂的均匀混合物，所述至少一种活化剂被填充入所述柱作为底层，在所述底层的顶部放置一层的至少一种固体碱。
氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱优选作为固体物质以结晶或粉末形式被提供。
如果两个柱实施方案被使用，至少一种固体碱被填充入第一柱，和优选的是，氢化物还原剂与至少一种活化剂的均匀的混合物被填充入第二柱，所述第二柱是优选处于接近第一柱的距离。两个柱应允许青蒿素溶液的相同或同一的流速。
被发现的是，青蒿素与氢化物还原剂的优选摩尔比是在1.0：1.0至1.0：2.0的范围内。
氢化物还原剂优选选自硼氢化钠(NaBH4)，硼氢化锂(LiBH4)，硼氢化钾(KBH4)，硼氢化钙(Ca(BH4)2)，(是三乙基硼氢化锂(lithiumtriethylborohydride)的溶液)L/K/N-Selectrides(指三(仲丁基)硼氢化锂/钾/钠)，LiAlH(OtBu)3，RedAl，DIBAL-H(在-76℃使用)，环戊二烯钛(作为二聚体存在)及上述还原剂的混合物。优选的是硼氢化钠。
氢化物还原剂优选是固体，更优选是结晶粉末，其在反应条件下保持为固体，即是在反应温度为固体，并且不溶于或仅微溶于用于该反应的溶剂。
所述至少一种活化剂优选是或包括金属，合金，金属络合物或金属盐，其能够活化氢化物还原剂或活化青蒿素的羰基。
一方面，活化剂可以活化氢化物还原剂，因为活化剂的阳离子或多个阳离子取代氢化物还原剂中的金属阳离子和/或与氢化物还原剂的阳离子形成配位键以产生更有活性的氢化物阴离子。例如，硼氢化锂可以在原位由硼氢化钠和溴化锂或氯化锂和硼氢化钾和氯化锂的复分解反应(metathesis reaction)制备(Inorg.Chem 1981，20，4454-4456)。
另一方面，活化剂可以活化青蒿素的羰基，因为活化剂的阳离子或多个阳离子与青蒿素的羰基的氧和/或一个或两个相邻氧配位以增加羰基上的亲电性。
因此，活化剂优选是金属，合金，金属络合物或金属盐或具有相同功能的任何其它化合物如碘，聚苯胺盐或丙烷膦酸环酐，其中所述金属阳离子是活性的物质种类，这使得青蒿素的羰基对还原更灵敏和/或增加氢化物还原剂的活性。因此，活化剂支持青蒿素的羰基的还原和/或增加青蒿素的羰基的还原的速度和/或增加为双氢青蒿素的还原产物的产率和/或活化氢化物还原剂和/或形成与氢化物还原剂的氢化物阴离子的络合物和/或增加了氢化物还原剂的亲核性和/或增加青蒿素的羰基的亲电性。
化合物是否适合作为活化剂可以通过标准方法如反应动力学的测量来确定。例如，直至青蒿素完全转化的时间可以被测量。如果直至青蒿素完全转化的反应时间减少，则测试化合物作为活化剂的情况下双氢青蒿素的产率没有显著改变。这意味，与不用测试化合物(即没有活化剂)的反应相比，所述产率不应该相差大于10％，优选不大于5％，以排除被加速的青蒿素转化是由快速分解导致的可能性。因此，如果产率类似于由未用活化剂的反应获得的产率，但直至青蒿素完全转化的时间减少，那么测试化合物被确定为合适的活化剂。优选的直到青蒿素完全转化的反应时间应减少至少10％，更优选地减少至少20％，和最优选地减少至少30％。
活化剂的实例是碱金属卤化物，碱土金属卤化物，Li盐，In盐，I2，Ni盐，Ni泡沫，含Co和/或Ni纳米颗粒的水凝胶，包含Au纳米颗粒的纳米管，Pb盐，含有Pd或CO-Ni-P的TiO2，聚苯胺盐，丙烷膦酸环酐，蛋白质封端的Au纳米粒子，基于吡啶鎓的二阳离子离子盐，RU盐，固定在Al2O3小丸的Ru，Ru-活性碳，CeCl3，Ru-CeO2，Ru-TiO2，Ru-γAl2O3，Ru60Co20Fe20，Ru促进的硫酸二氧化锆，乙酰丙酮氧钛(titanyl acetylacetonate)，Au纳米粒子，Co盐，硅藻土大孔树脂(Amberlyst)15，含葡萄糖或半乳糖和间苯三酚的大孔树脂(Amberlyst)15。表达“至少一种”活化剂表示活化剂的混合物也可被使用。
活化剂优选是无机活化剂。此外，该活化剂优选含有无机阴离子。活化剂优选含有卤化物抗衡离子(F-，Cl-，Br-，I-)，硝酸盐(NO3 -)，硫酸盐(SO4 2-)，或磷酸盐抗衡离子(PO4 3-)。因此，活化剂优选含有无机抗衡离子或活化剂优选是无机活化剂。
活化剂或无机活化剂优选是固体，更优选结晶粉末，其在反应条件下保持为固体，即在反应温度为固体和不溶于或仅微溶于用于该反应的溶剂。
进一步优选的活化剂是LiF，LiCl，LiBr，LiI，CaCl2，InCl3，Ni(bpy)Cl2，PbF2，PbCl2，PbBr2，PbI2，RuCl3，Ru(NO)(NO3)3，CoCl2和它们的混合物。更优选的活化剂是LiF，LiCl，LiBr，LiI及它们的混合物。
在根据本发明的方法中，活化剂的颗粒尺寸范围3至1000μm，优选10至500μm，更优选10至200μm，甚至更优选15至200μm，最优选20μm至100μm。
在本发明的进一步优选实施例中，除了活化剂，固体碱和氢化物还原剂或除了活化剂和氢化物还原剂和/或除了固体碱之外，使用填充剂材料。这样的填充剂材料优选与活化剂，氢化物还原剂和/或固体碱均匀地混合，将得到的混合物填充到一个或两个柱。合适的填充剂材料是，例如，SiO2，Al2O3，TiO2，Al2O3，ZnO，硅藻土(“助滤剂”，硅藻土，等)，炭黑，碳纳米管，硅胶，聚合物珠，金属颗粒(球轴承)，玻璃颗粒，特氟龙(telfon)颗粒，陶瓷颗粒和非反应性盐颗粒。填充剂材料，活化剂和氢化物还原剂的最优选的混合物是硅藻土LiCl和NaBH4。优选的填充剂材料应是惰性的，即在用于青蒿素的还原反应条件下不具有反应性。
在本发明的实施方案中，使用粒化硅藻土硅藻土也称为硅藻土(diatomite)，或硅藻土(kieselgur)/硅藻土(kieselguhr)。使用的硅藻土的化学组成是80％至90％，优选为85至90％，更优选88至90％，最优选89至90％的二氧化硅，具有2至4％的氧化铝和0.5至2％的铁氧化物。在根据本发明的方法中使用的硅藻土具有的颗粒大小(尺寸)为3至1000μm，优选10至500μm，更优选10至200μm，甚至更优选15至200μm，最优选20μm至100μm。根据不同的颗粒尺寸(粒度)，该硅藻土粉末可以具有粗糙的感觉，类似于浮石粉，并且因为其具有高孔隙率的结果，这种硅藻土粉末很轻。如果必要，用固体碱，例如碳酸钠处理硅藻土在根据本发明的方法中，优选使用的是硅藻土545，其采用碳酸钠进行处理，所述碳酸钠具有的pH值范围为8至11，优选8至10，更优选9至10，最优选9.5至10。
在根据本发明的方法中，氯化锂的颗粒尺寸范围为3至1000μm，优选10至500μm，更优选10至200μm，甚至更优选15至200μm，最优选20μm至100μm。
所述的至少一种固体碱优选选自以下：金属氢氧化物，金属碳酸盐，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，Li2CO3，Na2CO3，K2CO3，CaCO3，MgCO3，LiOH，NaOH，KOH，Ca(OH)2，Mg(OH)2，氢氧化铵，四烷基氢氧化铵。表达“至少一种”固体碱表示，固体碱的混合物也可以被使用。固体碱可以应用于中和步骤A)和B)后提供的青蒿素溶液，因为从步骤A)和B)所得的青蒿素溶液是酸性的。
结果发现，固体碱与氢化物还原剂的优选的摩尔比是在以下范围内：1.0：0.5至1.0：10.0，更优选1.0：0.5至1.0：5.0，甚至更优选1.0：0.5至1.0：3.0，和最优选1.0：0.5至1.0：1.0。
在本发明的另一实施方案中，连续流动反应器包括优选的柱，其填充有比例为1.0：1.0：1.0：0.7(w/w)的硼氢化钠，硅藻土Li2CO3和LiCl的混合物。
用于还原青蒿素的连续方法涉及青蒿素在含有至少一种C1-C5醇的至少一种非质子溶剂中的溶液的连续流，所述连续流通过含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱(一个柱实施方案)，或通过含有至少一种固体碱的第一柱和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱(两个柱实施方案)。
非质子溶剂的实例是：CH2Cl2，CHCl3，ClH2CCH2Cl，CHCl2CHCl2，CCl2FCCl2F，CH3CN，Et2O，叔丁基甲基醚(MTBE)，1,2-二甲氧基乙烷，戊烷，己烷，庚烷，石油醚，环戊烷，环己烷，苯，甲苯，PEG400，THF，1,3-二烷，1,4-二烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物。发现的是，优选的非质子溶剂是THF。
表述“至少一种”非质子溶剂表示，非质子溶剂的混合物也可以被使用。
术语“C1-C5醇”指的是任何单醇，二醇，三醇，四醇或戊醇。优选C1-C5醇的实例是:CH3OH，CH3CH2OH，CH3CH2CH2OH，CH3CH2CH2CH2OH，CH3CH2CH2CH2CH2OH，HOCH2CH2OH，HOCH2CH2CH2OH，HOCH2CH2CH2CH2OH，HOCH2CH2CH2CH2CH2OH，HOCH2CH(OH)CH2OH，HOCH2CH(OH)CH2CH2OH，HOCH2CH(OH)CH(OH)CH3，HOCH2CH(OH)CH(OH)CH2OH，HOCH2CH(OH)CH2CH2CH2OH，HOCH2CH2CH(OH)CH2CH2OH，HOCH2CH(OH)CH(OH)CH2CH2OH，HOCH2CH(OH)CH2CH(OH)CH2OH，HOCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH，HC(CH2OH)3，HO–C(CH2OH)3，和C(CH2OH)4。
发现的是，C1-C5醇与氢化物还原剂的优选摩尔比是在以下的范围内：1.0：0.1至1.0：10.0，更优选1.0：0.3至1.0：5.0，甚至更优选1.0：0.4至1.0：3.0，和最优选1.0：0.5至1.0：1.0。还发现的是，优选的C1-C5醇是甲醇，乙醇和它们的混合物。
在步骤2)中，所提供的青蒿素的溶液的连续流优选具有以下范围的流速：0.1至10.0mL/分钟，更优选0.1至5.0mL/分钟，甚至更优选优选0.1至3.0mL/分钟，也甚至更优选0.1至1.0mL/分钟，最优选0.1至0.5mL/分钟。
优选在从0℃至60℃范围内的温度进行还原步骤1)，2)，和3)。此外还在0℃至60℃范围内的温度进行衍生步骤4)。
在步骤4)中从步骤3)中获得的双氢青蒿素(4)到青蒿素衍生物(5)的转化可如下进行：
ⅳ)制备至少两种反应物的溶液，其用于在溶剂中转化双氢青蒿素，
ⅴ)将从步骤3)中获得的双氢青蒿素(4)与酸和至少两种反应物的溶液混合，
ⅵ)在合适的温度保持反应混合物，持续停留时间。
在一个实施方案中，双氢青蒿素(4)可以被醚化。在这种情况下，至少两种反应物包括至少一种酸催化剂，醇(ROH)和三烷氧基原甲酸酯(CH(RO)3)，其中所述醇(ROH)也可以用作溶剂。
至少一种酸催化剂选自由HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，HClO4，CF3CO2H，p-TolSO3H，MeSO3H，AlCl3，BF3，TMSOTf，TMSCl和它们的混合物组成的组。如本文中所使用的酸催化剂是指路易斯酸，其通过脱水反应或来自呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷基团的羟基基团的其他消除反应，从双氢青蒿素的呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷基团产生氧鎓离子。酸的浓度优选在1至20mM，更优选为1至10mM，最优选从1至5mM的范围内。双氢青蒿素与酸催化剂的摩尔(或w/w)比优选在以下范围内：1.0：0.01至1.0：1.0，更优选为1.0：0.01至1.0：0.5，最优选1.0：0.01至1.0：0.2。
醇(ROH)选自烷基醇，卤代烷基醇，羟基烷基醇，烷氧基烷基醇，羧基烷基醇，芳基醇，烷基芳基醇，烷氧基芳基醇，芳基烷基醇，芳基烷氧基烷基醇，烷基芳基烷基醇，烷基芳基烷氧基烷基醇，烯基醇，炔基醇，环烷基醇，烷基环烷基醇，烷氧基烷基环烷基醇，环烷基烷基醇，环烷基烷氧基烷基醇，杂环基醇，烷氧基羰基烷基醇，酰氧基烷基醇，杂环基烷基醇，烷基羰基氨基烷基醇，烷氧基羰基氨基烷基醇，氨基烷基醇，烷基氨基烷基醇，二烷基氨基烷基醇，烷基氨基羰基烷基醇，和二烷基氨基羰基烷基醇。
更优选地，醇选自以下：CH3OH，CH3CH2OH，CH3CH2CH2OH，(CH3)2CHOH，CH3CH2CH2CH2OH，CH3CH2CH2CH2CH2OH，HOCH2CH2OH，HOCH2CH2CH2OH，HOCH2CH2CH2CH2OH，HOCH2CH2CH2CH2CH2OH，环-C3H5CH2OH，环-C3H5CH2CH2OH，环-C4H7CH2OH，环-C4H7CH2CH2OH，环-C5H9CH2OH，环-C5H9CH2CH2OH，环-C6H11CH2OH，环-C6H11CH2CH2OH，PhOH，PhCH2OH，4-(OH)-PhCH2OH，4-(CO2H)-PhCH2OH，PhCH2CH2OH。
在本发明的实施方案中，三烷氧基原甲酸酯(CH(RO)3)可任选地被使用，并且具有对应于使用的醇(ROH)的烷氧基(RO)。在本发明中，三烷氧基原甲酸酯(CH(RO)3)的R基团选自烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，芳基，烷基芳基，烷氧基芳基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，烷基芳基烷基，烷基芳基烷氧基烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，烷氧基烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基烷基，杂环基，烷氧基羰基烷基，酰氧基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基氨基羰基烷基，和二烷基氨基羰基烷基。
优选地，三烷氧基原甲酸酯(CH(RO)3)的R基团选自以下：H3C–，CH3CH2–，CH3CH2CH2–，(CH3)2CH–，CH3CH2CH2CH2–，CH3CH2CH2CH2CH2–，环-C3H5CH2–，环-C3H5CH2CH2–，环-C4H7CH2–，环-C4H7CH2CH2–，环-C5H9CH2–，环-C5H9CH2CH2–，环-C6H11CH2–，环-C6H11CH2CH2–，Ph–，PhCH2–，4-(OH)-PhCH2–，4-(CO2H)-PhCH2–，PhCH2CH2–。
醇(ROH)与相应的三烷氧基原甲酸酯(CH(RO)3)的体积(v/v)的比率优选在以下范围内：1.0：1.0至10.0：1.0，更优选1.0：1.0到5.0：1.0，甚至更优选1.0：1.0至3.0：1.0，最优选1.5：1.0至2.5：1.0。
在本发明的实施方案中，非质子溶剂可以任选被使用。非质子溶剂选自以下：CH2Cl2，CHCl3，ClH2CCH2Cl，CHCl2CHCl2，CCl2FCCl2F，CH3CN，Et2O，叔丁基甲基醚(MTBE)，1,2-二甲氧基乙烷，戊烷，己烷，庚烷，石油醚，环戊烷，环己烷，乙酸乙酯，乙酸甲酯，丙酮，苯，甲苯，PEG 400，THF，1,3-二烷，1,4-二烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)及它们的混合物。
在本发明的实施方案中，醚化反应是在以下范围中的温度进行的：优选0至80℃，更优选0至60℃，最优选10至50℃。
停留时间优选是10-60分钟，更优选10-40分钟，甚至更优选15-30分钟，最优选20-30分钟。
在本发明的实施方案中，用于在溶剂中转化双氢青蒿素的至少两种反应物的溶液和双氢青蒿素的溶液通过T形混合器混合。
来自青蒿素(或双氢青蒿素)的青蒿素醚衍生物产率是在20％至80％的范围，其具有优选至少90％，更优选至少95％，最优选至少97％的纯度。
青蒿素醚衍生物的β：α差向异构体的比率是在以下的范围内：50:50至90:10，优选60:40至90:10，更优选70:30至90:10，最优选75：25至85:15。
在本发明的另一个实施方案中，青蒿素酯衍生物可通过双氢青蒿素(4)的酯化来制备。在这种情况下，至少两种反应物的溶液包括在非质子溶剂中的至少一种碱催化剂和活化的羰基试剂。
为双氢青蒿素(4)的酯化也选择上述非质子溶剂。
至少一种碱催化剂选自以下：(CH3)3N，(CH3CH2)3N，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)，吡啶，DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)，DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，咪唑，N-(C1-C3-烷基)咪唑和它们的混合物。本文中，C1-C3烷基是–CH3，–CH2CH3，–CH2CH2CH3，–CH(CH3)2。
碱催化剂的浓度在以下的范围内：优选0.01至20M，更优选0.1至10M，最优选0.5至3M。
活化的羰基试剂选自环状或无环的酸酐，酰基卤(酰基氯，酰基溴，酰基氟)。活化的羰基试剂也可以通过使用常规的羧酸活化剂制备，所述常规的羧酸活化剂如亚硫酰氯，五氯化磷(PCl5)，碳二亚胺，羟基三唑，三嗪，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，和5-(五氟苯氧基)-3，4-二氢-1-甲基-2H-吡咯鎓六氯锑酸盐(hexachlroantimonate)(FOMP)。
活化的羰基试剂可以从羧酸(R-CO2H)来制备。羧酸(R-CO2H)选自烷基羧酸，卤代烷基羧酸，羟基烷基羧酸，烷氧基烷基羧酸，羧基烷基羧酸，芳基羧酸，烷基芳基羧酸，烷氧基芳基羧酸，芳基烷基羧酸，芳基烷氧基烷基羧酸，烷基芳基烷基羧酸，烷基芳基烷氧基烷基羧酸，烯基羧酸，炔基羧酸，环烷基羧酸，烷基环烷基羧酸，烷氧基烷基环烷基羧酸，环烷基烷基羧酸，环烷基烷氧基烷基羧酸，杂环基羧酸，烷氧基羰基烷基羧酸，酰氧基烷基羧酸，杂环基烷基羧酸，烷基羰基氨基烷基羧酸，烷氧基羰基氨基烷基羧酸，氨基烷基羧酸，烷基氨基烷基羧酸，二烷基氨基烷基羧酸，烷基氨基羰基烷基羧酸，和二烷基氨基羰基烷基羧酸。
还优选的是，活化的羰基试剂是酰基卤如酰基氯，和酰基氟，酸酐或混合酸酐，如琥珀酸酐，戊二酸酐，琥珀酸单甲酯，丙二酸单甲酯或专门的活化的羰基物质种类如酰基吡啶鎓和酰基氢-氮杂苯并三唑及等。
双氢青蒿素与活化的羰基试剂的摩尔比优选以下范围内：1.0：1.0至1.0：5.0，更优选1.0：1.0到1.0：3.0，最优选1.0：1.5到1.0：2.0。
碱催化剂与活化的羰基试剂的摩尔比在以下范围内：优选0.5：1.0至0.5：5.0，更优选0.5：1.0至0.5：3.0，最优选1.0：1.0至1.0：2.0。
在又一实施方案中，双氢青蒿素可进一步转化为磺酸酯，碳酸酯，氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯衍生物，其中R分别衍生自磺酰氯，氯甲酸酯，异氰酸酯和异硫氰酸酯。与上述酯化类似的是，至少一种碱催化剂是必要的，双氢青蒿素的转化反应优选是在所述非质子溶剂之一中进行的。
本发明的另一个实施方案是方法，其中，在少于20分钟的总停留时间内，通过连续流动反应器，处理每mL柱体积6.5mmol青蒿素，以得到95％以上的纯度的至少90％的青蒿素衍生物。
在本发明的另一个实施方案中是用于连续地还原青蒿素的上述的方法，还包括在步骤1)之前的以下步骤A)及B)：
A)提供由下式表示的双氢青蒿酸
B)进行以下反应
ⅰ)用单线态氧的双氢青蒿酸的光氧化，
ⅱ)随后是通过酸介导的裂解，和
iii)用三线态氧的随后氧化
以获得下式的青蒿素：
在步骤B)的步骤i)中，进行用单线态氧的双氢青蒿酸(2)的光氧化。双氢青蒿酸(2)的光氧化通常产生中间产物(2a)，(2b)和(2c)，也如实施例1中所描述的。主要中间产物是氢过氧化物(2a)，其可通过本发明的方法得到，其产率为至少75％，优选至少80％的产率和更优选至少84％的产率。为了进行随后的反应，如青蒿素(3)的进一步制备，也优选以连续的方式进行，不需的是，纯化所得的过氧化氢(2a)或除去中间产物(2b)与(2c)，如实施例1中所示。
下式的氢过氧化物(2a)
下式的氢过氧化物(2b)和
下式的氢过氧化物(2c)
被形成为光氧化产物，所述光氧化产物来自用根据本发明的采用单线态氧的双氢青蒿酸(2)的反应。
同样如上所述，双氢青蒿酸(2)可以从下式的青蒿酸(1)来制备：
起始材料青蒿酸(artemisinic acid)(1)，其也被称为青蒿酸(arteannuic acid)和其化学名称为2-[(1R，4R，4aS，8aR)-4，7-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢萘-1-基]丙-2-烯酸，可通过重组方法经由合成得到，或可从植物青蒿中分离。由于存在包含在植物青蒿中的青蒿酸和双氢青蒿酸，需要的是一种有效的方法，其将青蒿酸(1)和双氢青蒿酸(2)转化为氢过氧化物(2a)和随后转化为青蒿素(3)。因此，起始材料青蒿酸(1)或双氢青蒿酸(2)可以在本文公开的所有的反应器实施方案中用作植物提取物。此外，用于从青蒿除去青蒿酸和双氢青蒿酸的萃取的方案已经被发表(Wallaart，TE等人，J.Nat.Prod.1999，62，430-433)，所述方案利用通过水碱将酸性化合物提取和酸化后反萃取入有机相。
一个适合的过程可被应用于这种母液，所述母液在从青蒿提取物中除去青蒿素后残留。因此，在去除青蒿素后青蒿的提取物还可以容易地用作本文公开的所有反应器实施方案中的起始材料。其中本发明的方法提供使用工业规模的废料的可能性。
此外，为了克服在现有技术中以分批样方式进行的光化学反应的缺点，本发明人设计了一种连续流装置，连续流装置与所述分批处理对比，其通过简单延长运行时间而不是改变为较大的反应容器允许制造大量期望的物质。本发明的连续流动过程提供了高度复杂的天然产物，其来自简单得多的分子，所述分子可以以较多数量被分离，或者可以在酵母中被容易地产生。该方法的有效性，简单性和生产能力将为防治疟疾急需的药物提供途径。
在步骤B)的步骤ii)和iii)中，所述氢过氧化物中间产物(2a)的裂解和采用三线态氧对裂解中间体的随后氧化是在反应器(图6中的8)中进行。为了氢过氧化物中间产物(2a)的裂解，经由混合器以以下范围内的流速将TFA的溶液加入中间体溶液：0.1至5.0mL/分钟，优选0.1至2.0mL/分钟，更优选0.5至1.5mL/分钟，最优选1.0至1.3mL/分钟。然后将反应混合物传递至反应器(在图6中的8)用于制备青蒿素(3)。
本发明的方法允许青蒿素的合成，其中在低于15分钟的总停留时间中处理12.5mmol双氢青蒿酸(2)以使其通过光氧化反应器(在图6中的7)和随后的反应器(图6中的8)以得到优选至少65％的青蒿素(3)，其纯度在95％以上。
对反应参数，如反应时间，温度和混合的极好的控制是流化学的标志，因此也由根据本发明的方法，光化学反应器，和连续流动反应器所提供。根据本发明的光化学转化大大受益于流动状态，因为光的穿透深度在放大规模期间也几乎保持相同，其原因在于用作反应容器的管道的尺寸。
因此，现有技术中的显著缺点通过本发明被解决，并且以以下的方式被解决：至少双氢青蒿酸(2)的光氧化，以及从双氢青蒿酸(2)开始的后续步骤可以在连续流动系统中被组合，该系统可以被容易地控制，容易地扩大规模，被优化以产生良好的产率，并且不需要任何中间体的分离和纯化。如本文所述，这样的优点不能通过采用单线态氧的双氢青蒿酸(2)的分批反应和任选的随后的以产生青蒿素(3)的连续转化来提供。
任选地，上述方法可以进一步包括青蒿素衍生物(5)的连续分离步骤C)，其后面跟随的是步骤4)。青蒿素衍生物(5)的粗产物可通过诸如萃取，结晶或柱色谱法的通常技术来分离。然而，也可以在本发明的连续流动反应器设计中实施分离步骤。本文随后的两个方法是优选的：
C1)通过模拟流动床色谱的分离，
C2)通过连续结晶的分离。
连续色谱方法，特别是模拟流动床色谱法(SMB色谱法)包括若干柱的排列，所述柱分别具有两个进口和出口连接，其以特定的方式被运动来模拟固定相相对洗脱流的逆流。这可以实现连续的二元分离，其中至少或最强吸收组分可以被提取作为纯的化合物。此外，这种方法是很容易扩大规模的，并且可用于大规模纯化，而不用溶剂的大量消费。
在连续结晶过程中，在升高的温度制备在合适的溶剂中的粗品的饱和溶液。冷却同时流经管产生过饱和溶液，从所述过饱和溶液，通过加入青蒿素晶种，在管的表面上结晶。这些晶体可以从混合物中连续除去。因此，双氢青蒿素和粗溶液反应后含有青蒿素衍生物(5)的粗制混合物被暴露于升高的温度下，优选在减压的情况下以除去溶剂。一旦足够量溶剂被去除，和饱和或几乎饱和的青蒿素衍生物(5)的溶液被制备，所述溶液被引导至反应器的另一个组成部分，其中降低的温度被施加到所述溶液。优选，不仅降低温度，而且还提供结晶青蒿素晶种。在这些条件下，过饱和溶液形成，从其中结晶青蒿素将沉淀出来，例如通过过滤，可以将所述沉淀从粗反应混合物分开。
连续流动反应器
本发明还涉及连续流动反应器(6)，其用于连续制造和还原青蒿素，其包括：
-光化学反应器(7)，其用于以连续的方式采用单线态氧对双氢青蒿酸进行光氧化，
-反应器(8)，其用于进行光氧化产物的酸介导的裂解和采用三线态氧的随后氧化以获得青蒿素，
-含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱(9)，或含有至少一种固体碱的第一柱(10A)和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱(10B)以获得双氢青蒿素。
本发明的连续流动反应器(6)优选还包括
-反应器(12)，其用于将双氢青蒿素转化为下式的青蒿素衍生物
在根据本发明的连续流动反应器(6)中至少以连续方式进行采用单线态氧的对双氢青蒿酸(2)的光氧化，而酸介导的裂解(步骤ii))和采用三线态氧的随后的氧化(步骤iii))也可以以半分批方式或在分批反应器中进行。从而至少在光化学反应器中的光氧化被连续进行，这意味着采用如上述所定义的连续的方式，而酸介导的裂解(步骤ii))和用三线态氧的氧化(步骤ⅲ))不一定必须以连续的方式进行。然而，优选的是，也以连续的方式进行步骤ii)，即酸介导的裂解，更优选的是，也以连续的方式进行酸介导的裂解和步骤iii)，即采用三线态氧的氧化。步骤ii)和步骤iii)的所述的连续的方式可以不同于步骤i)的连续方式。这意味着，不同的流速通常用于步骤ⅰ)，ⅱ)和ⅲ)。通常可以以最高流速处理步骤ii)而步骤i)通常具有所有三个步骤的最低流速。然而，最优选的是，以连续的方式进行步骤i)和ii)和iii)。因此，优选的是，连续地或以连续方式进行步骤A)，B)，1)，2)和3)。以连续的方式进行步骤1)意味着，柱(9)或多个柱(10A)和(10B)被制备和提供一次，并被连续地使用以进行青蒿素(3)的还原，直到氢化物还原剂被用完或者被使用达到一定程度，在所述程度所述双氢青蒿素(4)的产率开始降低以使得所述柱(9)或柱(10B)必须被替换为包含新氢化物还原剂的柱。相比于柱(10B)更不经常发生的是，柱(10A)也需要被替换为具有新鲜固体碱的柱。
因此，本发明的连续流动反应器(6)包括光化学反应器(7)，其中，采用单线态氧的双氢青蒿酸(2)的转化连续发生，即以连续的方式发生。
本文所用的用于合成青蒿素的光化学反应器(7)在WO2013030247A1(这是本发明人的较早申请)中公开。此外不具有柱(9)，或不具有柱(10A)和(10B)的连续流动反应器也在WO2013030247A1中被公开。因此，通过引用将WO2013030247A1中的从第7页，最后一段至第31页最后一行和尤其是从第10页，第5行到第31页最后一行的公开内容并入本文。本公开内容涉及连续流动反应器。本发明的连续流动反应器(7)不同于在WO2013030247A1中公开的连续流动反应器，区别在于存在附加柱(9)，或附加多个柱(10A)和(10B)和任选的反应器(12)。
因为本发明的连续流动反应器(6)包括光化学反应器(7)，下面描述的光化学反应器(7)的每种修改为也适用于连续流动反应器(6)。
用于以连续的方式进行采用单线态氧的双氢青蒿酸(2)的光氧化的光化学反应器(7)包括以下或者由以下组成：
-光源(11)，
-混合装置，其用于混合氧气与双氢青蒿酸的溶液，
-反应器隔室，其暴露于所述光源，当混合物通过反应器隔室时所述光源用于照射双氢青蒿酸和氧的溶液的混合物。
用于以连续的方式进行采用单线态氧的双氢青蒿酸(2)的光氧化的光化学反应器的替代实施方案包括以下或者由以下组成：
-光源(11)，
-混合装置，其用于混合氧气与双氢青蒿酸的溶液，
-反应器隔室，其用于进行光氧化，并且被至少部分地被所述光源照射并具有至少一个用于双氢青蒿酸和氧的溶液的入口和至少一个用于光氧化后的溶液的出口。
光化学反应器(7)的合适的实施例也在WO2013030247A1中被详细公开。从第10页第9行至第12页最后一行的WO2013030247A1公开内容通过引用并入本文。此公开内容涉及光化学反应器。
在一般情况下，如本文中所使用的反应器部件指的是连续流动反应器的一个区段，从一定的起始材料的进料到产品的出口，其中双氢青蒿酸(2)至青蒿素转化(6)的某些作用或操作发生，并且包括所有反应器部分，所述所有反应器部分涉及这些作用或操作。因此反应器隔室是反应器部件的一种具体形式。如果连续流动反应器被视为一个长序列的不同反应器部分，单独或在混合物中的起始材料通过所述不同反应器部分，从字面上几乎可以理解所述区段，比喻地说，某些部分可以从序列被切出，并由它们对反应的功能被限定。
例如，本发明的连续流动反应器的反应器部件是用于以下作用的反应器部分：
-提供起始材料，
-混合起始材料，
-照射双氢青蒿酸，敏化剂，溶剂和氧的溶液，
-与酸混合，
-酸进行Hock裂解反应，
-采用三线态氧氧化，其用于青蒿素的形成。
根据本发明，反应器部件可以包括物理反应器部分，其用于多个功能，用于实现将双氢青蒿酸(2)转化为青蒿素(3)的不同的反应。一个反应器部件可仅包括本发明的连续流动反应器的这些部分，其中发生Hock裂解。然而，另一个反应器部件可以包括所有部分，其中在光源的照射后，材料流所经历的转化发生。
用于进行光氧化反应的连续流动反应器的反应器部件是具有所有反应器部分的反应器隔室，所述反应器部分被光源照射并在其一端具有用于双氢青蒿酸和氧的混合物的入口，和在相对端具有用于已反应的产物的出口。也有可能的是，具有所有不同的可能的规格的本文所定义的光化学反应器可以是本发明的连续流动反应器的反应器隔室。
因而所述术语“反应器隔室”是指由光源照射的反应器部分。在反应器隔室中，在通过光源的照射下，进行采用单线态氧的光氧化反应。由此，溶剂，双氢青蒿酸(2)，光敏剂和氧的混合料流经反应器隔室，其中进行采用单线态氧的光氧化反应[步骤i)]。暴露于光源的光的混合料流经的反应器隔室具有以下的形式：管，线圈，圆柱体，双壁圆筒，多壁圆筒，管道，输送管，管形物，螺旋形之物，螺旋状物，螺旋线圈，锯齿形线圈，板，流化床，多层流化床，水池，容器，槽，盆或等。该反应器隔室具有一定形式，使得流经该反应器隔室的将被照射的混合物当流经反应器隔室时几乎在所有的时间暴露于光源的光。
本发明的优选实施方案涉及连续流动反应器(6)，其用于连续制造和还原青蒿素，连续流动反应器(6)包括：
-光化学反应器(7)，其用于以连续的方式采用单线态氧对双氢青蒿酸进行光氧化，和
-反应器(8)，其用于进行光氧化产物的酸介导的裂解和采用三线态氧的随后的氧化，以获得青蒿素，和
-含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱(9)，或含有至少一种固体碱的第一柱(10A)和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱(10B)以获得双氢青蒿素，和
-反应器(12)，其用于将双氢青蒿素转化为如本文所定义的通式(5)的青蒿素衍生物。
因此，本发明的优选实施方案涉及连续流动反应器(6)，其用于连续制造和还原青蒿素，连续流动反应器(6)包括：
-光化学反应器(7)，其用于以连续的方式采用单线态氧对双氢青蒿酸进行光氧化，其中，该光化学反应器(7)包括：
-光源(11)，和
-用于混合氧气与双氢青蒿酸的溶液的混合装置，和
-反应器隔室，其暴露于光源，所述光源用于照射双氢青蒿酸和氧的溶液的混合物，和
-反应器(8)，其用于进行光氧化产物的酸介导的裂解和采用三线态氧的随后的氧化，以获得青蒿素，和
-含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱(9)，或含有至少一种固体碱的第一柱(10A)和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱(10B)以获得双氢青蒿素，和
-反应器(12)，其用于将双氢青蒿素转化为如本文所定义的通式(5)的青蒿素衍生物。
因此，本发明的连续流动反应器(6)包括柱，所述柱被配置和/或适于以连续方式进行青蒿素(3)至双氢青蒿素(4)的还原。
本发明的连续流动反应器(6)包括反应器(8)，其用于进行光氧化产物的酸介导的裂解和采用三线态氧的随后氧化以获得青蒿素。反应器(8)具有以下形式：管，线圈，圆柱体，双壁圆筒，多壁圆筒，管道，输送管，管形物，螺旋形之物，螺旋状物，螺旋线圈，锯齿形线圈，板，流化床，多层流化床，水池，容器，槽，盆等。因此，反应器(8)可通过加热器进行加热或通过冷却器进行冷却。加热器是被配置并适于在以下的范围内的温度加热反应器：20℃至150℃，优选20℃至100℃，更优选20℃至80℃，最优选20℃至50℃的范围。冷却器被配置并适于在以下的温度范围内冷却反应器：-70℃至+20℃，优选-70℃至0℃，更优选-70℃至-20℃，最优选-30℃至-10℃。在本发明中，用于进行光氧化产物的酸介导的裂解和采用三线态氧的随后氧化的反应器特征在于，在从15℃至25℃的范围中的温度冷却反应器(8)。
本发明的连续流动反应器(6)包括含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱(9)，或者代替柱(9)，包括含有至少一种固体碱的第一柱(10A)和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱(10B)以获得双氢青蒿素。
优选的柱(9，10A，10B)包括以下或由以下组成：玻璃或特氟龙(Teflon)柱，至少一个固定端件(end-piece)，2种釉料，O形环，固定螺母，调节螺母，两个连接帽，和填充剂材料。优选釉料具有以下范围的孔径：10至100μm，更优选15至75μm，最优选从20至40μm。填充剂材料优选由以下组成：氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱。合适的柱的实例是Omni-6.6毫米(迪吧实业有限公司(Diba Industries Ltd.))。
在特别优选的本发明的实施方案中，连续流动反应器(6)包括柱(9)，柱(9)含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱，其优选为粉末状的化合物的均匀混合物。上文公开合适的氢化物还原剂，活化剂以及合适的固体碱。
有几种如何填装所述柱(9，10A，10B)的可接受的方法。这些包括干法填装和淤浆法。对于第一干法填装方法，所述柱填充有溶剂。然后，慢慢加入填充剂材料，同时轻轻拍打所述柱的侧面。固体应“浮动”至柱的底部。对于第二干法填装方法，所述填充剂材料在溶剂之前在柱中沉积。在这种情况下，采用填充剂材料将柱填充到预期的高度，然后添加溶剂。对于第三干法填装的方法，所述填充剂材料在柱中沉积和采用1至5压力的压力范围的空气或氮气压力进行压缩。
淤浆方法也可以用于填装柱。首先，填充剂材料与在烧杯中的少量的溶剂相结合。填充剂材料和溶剂充分混合，直至形成均匀的糊，但所述均匀的糊仍是能够流动的。将该均匀混合物倒入柱中。
本文中，非极性溶剂可以被用作填装柱的溶剂。所述非极性溶剂优选选自戊烷，己烷，石油醚，环戊烷和环己烷。
然而，属于本领域技术人员的一般技术的是，填装柱(9，10A，10B)以衍生化双氢青蒿素(4)，以采用单线态氧进行双氢青蒿酸的光氧化或以使用气体如氧气作为反应成分。
在本发明的一个实施方案中，通过所述填装方法之一，可采用填充剂材料填装柱(9)，所述填充剂材料即氢化物还原剂，至少一种固体碱和至少一种固体碱的混合物。
在本发明的一个实施方案中，柱(9)可以在这样的方式被填装：首先，采用氢化物还原剂和至少一种活化剂的混合物将柱填装至柱总体积的70-90％，采用至少一种固体碱填装其余的柱的体积(10-30％)。对前述方式，优选使用干填装方法。作为结果，该柱的第一填装区填充有至少一种碱，以使青蒿素溶液可以在由至少一种碱组成的第一填装区中被中和。在由氢化物还原剂和至少一种活化剂组成的第二填装区中，青蒿素可以被还原至双氢青蒿素。
在本发明的另一个实施方案中，连续流动反应器包括含有至少一种固体碱的第一柱(10A)和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱(10B)，以获得双氢青蒿素(图4)。借助于所述的填装方法，只采用至少一种固体碱填充第一柱(10A)。借助于所述填装方法，采用氢化物还原剂和至少一种活化剂的混合物填充第二柱(10B)。在这种情况下，青蒿素溶液在第一柱(10A)中被中和，并在第二柱中被还原至双氢青蒿素。
在本发明中，每一个柱(9，10A，10B)还可以另外包括冷却器。设置冷却器并使其适于在以下的温度范围内冷却柱：-70℃至+30℃，优选-40℃至+30℃，更优选0℃至+30℃，最优选+10℃至+30℃。
本发明的另一实施方案是连续流动反应器(6)，其包括柱(9)，所述柱(9)填充有至少硼氢化钠，硅藻土活化剂和固体碱的混合物。
本发明的仍然另一实施方案涉及连续流动反应器(6)，其包括柱(9)，所述柱(9)填充有至少硼氢化钠，硅藻土活化剂和固体碱的混合物，硼氢化钠：硅藻土活化剂：固体碱的比例是1：1：1：0.7(27％：27％：27％：19％)(w/w)。
特别优选的实施方案涉及连续流动反应器(6)，其包括反应器(12)，反应器(12)用于将双氢青蒿素连续地转化为通式(5)的青蒿素衍生物
其中X和R具有如本文所公开的含义。
反应器(12)具有以下的形式：管，线圈，圆柱体，双壁圆筒，多壁圆筒，管道，输送管，管形物，螺旋形之物，螺旋状物，螺旋线圈，锯齿形线圈，板，流化床，多层流化床，水池，容器，槽，盆等。在本发明中，反应器(12)具有加热器和/或冷却器。因此，反应器(12)可以通过加热器进行加热或通过冷却器进行冷却。加热器被配置并适于在以下范围内的温度加热反应器：20℃至250℃，优选20℃至200℃，更优选20℃至100℃，最优选20℃至50℃。冷却器被配置并适于在以下范围内的温度冷却反应器：-70℃至+20℃，优选-50℃至+20℃，更优选-30℃至+20℃，最优选0℃至+20℃。
在本发明中，反应器(12)的特征在于，反应器与混合器(13)连接，所述混合器(13)具有3-10个通道，优选3-6个通道，所述通道用于进料转化试剂，所述转化试剂用于将双氢青蒿素(4)转化为青蒿素衍生物(5)。混合器是设置在用于还原青蒿素(3)至双氢青蒿素(4)的柱和反应器(12)之间，即到柱(9)的下游，或在第二柱(10B)和到反应器(12)的上游之间。本文中，参照流动方向来理解所述术语“上游”和“下游”。如果混合器(13)是“下游”，那么它在流动方向上是位于所述部件之后，即反应液首先通过柱(9)或第二(10B)，并然后通过混合器(13)。如果混合器(13)是“上游”，它在流动方向上是位于反应器(12)之前，即反应溶液首先通过混合器(13)，然后通过反应器(12)。
每个通道与相应的试剂储存器相连，所述储存器填充有制备的转化试剂或转化试剂溶液。所述转化试剂或转化试剂溶液分别经由通道被进料入混合器。混合器(13)具有开关，所述开关被配置并适于根据所选择的转化反应以选择通道，并控制通道的关闭和/或打开。开关可自动或手动控制。转化试剂通过由开关选择的通道被进料而进入混合器(13)和混合器(13)混合转化试剂和反应溶液(双氢青蒿素溶液)，并使转化试剂和反应溶液(双氢青蒿素溶液)的混合物进料而进入反应器(12)。
多通道混合器(13)提供转化试剂的各种组合，其用于将双氢青蒿素(4)转化为青蒿素衍生物(5)。在本发明的一个实施方案中，反应器(12)被连接到混合器(13)，混合器(13)具有6个通道(图5)。通道1与柱(9或10B)连接和通道6与反应器(12)连接，以用于将双氢青蒿素(4)转化为青蒿素衍生物(5)。通道3-5可以分别与转化试剂储存器连接。例如，为了制造青蒿素醚衍生物-蒿甲醚(5a)，蒿乙醚(5b)或对羧基苯甲醚(5d)-通道2可以连接酸催化剂如HCl的溶液，通道3可以连接相应的醇或相应的醇的溶液-甲醇，乙醇或4-(羟甲基)苯甲酸，和通道4可以与对应的三烷氧基原甲酸酯连接，和通道5可以被关闭或与另一溶剂连接，所述另一溶剂用于调节反应混合物的浓度。另外，也可能的是，通道2与酸催化剂的溶液连接，和通道3-5的每一个分别与醇以及相应的三烷氧基原甲酸酯的混合物连接。在这种情况下，不同的青蒿素醚衍生物可以通过由开关选择的通道来制造。例如，如果通道3与在甲醇中的三甲氧基原甲酸酯的溶液连接，通道4与在乙醇中的三乙氧基原甲酸酯的溶液连接，通道5与在THF中的4-(羟甲基)苯甲酸中的溶液连接时，蒿甲醚可以通过选择通道1，2和3制造，蒿乙醚可通过选择通道1，2和4来制造，并且羧基苯甲醚可以通过选择通道1，2和5来制造。类似的过程可应用于制造各种青蒿素酯衍生物。也可能依次制造具有不同的官能团的青蒿素衍生物如醚，酯，磺酸酯，硫醚，氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯(thiocarbarmate)。
在本发明的另一实施方案中，具有3个通道的简单的T-形混合器(13)可以用作所述混合器(13)。例如，经由第一通道被进料的是从柱(9或10B)获得的反应溶液(双氢青蒿素溶液)，经由第二通道被进料的是转化试剂溶液，其用于制造青蒿素衍生物(5)，和第三通道与反应器(12)连接。在T-形混合器(13)中，双氢青蒿素溶液和用于制造青蒿素衍生物(5)的转化试剂溶液被混合，并经由第三通道被进料进入反应器(12)。第二通道与转化试剂溶液储存器连接。为了制造蒿甲醚(5a)，第二通道与储存器相连，所述储存器填充有用于蒿甲醚的转化试剂溶液，如于甲醇中的HCl和三甲氧基原甲酸酯溶液。为了制造蒿乙醚(5b)，第二通道与储存器连接，所述储存器填充有用于制造蒿乙醚(5b)的转化试剂溶液，如于乙醇中的HCl和三乙氧基原甲酸酯溶液。为了制造青蒿琥酯(5c)，第二通道与用于制造青蒿琥酯(5c)的转化试剂溶液连接，所述用于制造青蒿琥酯(5c)的转化试剂溶液如琥珀酸酐，三乙胺的二氯甲烷溶液(DCM)。
因此，有利的是，在本发明的连续反应器中制造各种青蒿素衍生物(5)。本发明的连续流动反应器(6)能够只通过选择与转化试剂溶液连接的通道来制造各种青蒿素衍生物(5)。本发明的连续流动反应器(6)的该特征是优于现有技术的分批式反应器，以及优于WO2013030247A1的连续流动反应器。
另外，本发明涉及通过上述本发明的方法的任何一个制备的下式(5)的青蒿素衍生物
其中X是O或S并且
R是–R1，–COR1，–CONHR1，–CSNHR1，或–SO2R1；并且R1表示C1–C10烷基，C1–C10卤代烷基，C1–C10羟基烷基，C2–C10烷氧基烷基，C2–C10羧基烷基，C6–C14芳基，C7–C16烷基芳基，C7–C16烷氧基芳基，C7–C16芳基烷基，C8–C16芳基烷氧基烷基，C8–C16烷基芳基烷基，C8–C16烷基芳基烷氧基烷基，C2–C10烯基，C2–C10炔基，C3–C8环烷基，C4–C10烷基环烷基，C4–C10烷氧基烷基环烷基，C4–C12环烷基烷基，C4–C16环烷基烷氧基烷基，C1–C5杂环基，C3–C10烷氧基羰基烷基，C2–C10酰氧基烷基，C3–C12杂环基烷基，C3–C10烷基羰基氨基烷基，C3–C10烷氧基羰基氨基烷基，C1–C10氨基烷基，C2–C10烷基氨基烷基，C3–C10二烷基氨基烷基，C3–C10烷基氨基羰基烷基，或C4–C10二烷基氨基羰基烷基。
优选的是通过上述的本发明的方法的任一个制备的式(5)的青蒿素衍生物，其中X是O；R是–R1，–COR1，或–CONHR1；并且R1表示C1–C10烷基，C2–C10烷氧基烷基，C2–C10羧基烷基，C7–C16芳基烷基，或C4–C12环烷基烷基。
更优选的是通过上述的本发明的方法的任一个制备的式(5)的青蒿素衍生物，其中X是O；R是–R1或–COR1；和R1表示C1–C10烷基，C2–C10羧基烷基，或C7–C16芳基烷基。
最优选的是从化合物5-1–5-39中选择的青蒿素衍生物:
参考标记
(1)青蒿酸
(2)双氢青蒿酸
(3)青蒿素
(4)双氢青蒿素
(5)青蒿素衍生物
(6)连续流动反应器
(7)光化学反应器
(8)反应器，其用于酸介导的裂解+采用三线态氧的氧化
(9)含有氢化物还原剂+活化剂+固体碱的柱
(10A)含固体碱的第一柱
(10B)含有氢化物还原剂和活化剂的第二柱
(11)光源
(12)反应器，其用于将双氢青蒿素转化为青蒿素衍生物
(13)混合器
附图说明
图.1A：光化学反应器(7)的示意图，光化学反应器(7)用于进行采用单线态氧的双氢青蒿酸的光氧化。
图.1B：通过光化学反应器(7)和反应器(8)以连续的方式合成青蒿素(3)的示意图，所述反应器(8)用于进行光氧化产物的酸介导的裂解和采用三线态氧的随后的氧化
图.1C：LED箱部件(20)的示意图，所述LED箱部件(20)用于进行采用单线态氧的双氢青蒿酸的光氧化
图.1D：通过光化学反应器(7)和反应器(8)以连续的方式合成青蒿素(3)的示意图
图.1E：通过LED反应器(20)以连续的方式合成青蒿素(3)的示意图。
图.2：用于还原来自光化学反应器的粗制青蒿素输出物的柱(9)(Omni-6.6毫米ID)的示意图。
图.3：在还原粗制青蒿素期间观察到的系统压力,其作为在硅藻土/硼氢化钠(NaBH4)柱(9)中的助溶剂和固体添加剂的函数。采用2.6毫升的0.5M粗溶液以0.2ml/分钟在THF中进行所有的反应。以NaBH4：硅藻土：碳酸锂(Li2CO3)：氯化锂(LiCl)的1：1：1：0.7(w/w)的添加剂比例使用9当量(相对于青蒿素)的MeOH/EtOH。
图.4：填充有至少一种固体碱的第一柱(10A)和填充有氢化物还原剂以及至少一种活化剂的混合物的第二柱(10B)的组合的示意图。
图.5：与6-通道混合器连接的反应器(12)的示意图。混合器(13)被设置在用于还原青蒿素至双氢青蒿素的柱和用于将双氢青蒿素转化为青蒿素衍生物的反应器(12)之间。方向箭头表示流动方向。
图.6：用于青蒿素衍生物的合成的连续流动反应器的示意图。双氢青蒿酸和三氟乙酸(TFA)的甲苯溶液经由简单的T-形混合器与氧气混合。采用420nm的光照射气-液混合物，同时保持溶液在-20℃，接着在可见光下保持溶液在室温10分钟。然后光反应器的粗制输出物(青蒿素)通过复合的NaBH4填充床。将所得混合物用水洗涤，并且将含双氢青蒿素的有机相与(A)HCl/原甲酸三甲酯(TMOF)/CH3OH，(B)HCl/原甲酸三乙酯(TEOF)/CH3CH2OH或(C)琥珀酸酐/三乙胺/二氯甲烷合并，并使其反应X分钟。输出物是活性药物成分蒿甲醚(A)，蒿乙醚(B)或青蒿琥酯(C)。
实施例
方法：
在环境温度下在Varian 400-MR光谱仪(在400MHz)记录1H NMR光谱。残留的非氘化溶剂的质子信号(CHCl3：δ7.26ppm)被用作1H光谱的内参比。数据报道如下：以百万分之几(δ，ppm)计的化学位移，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，m＝多重峰和br＝宽峰)，以赫兹(Hz)报道偶合常数和积分。在环境温度下Varian 400-MR光谱仪记录13C光谱记录(在101兆赫(MHz))。以百万分之几(δ，ppm)报告化学位移。氘化溶剂的碳信号(CDCl3：δ77.16ppm)被用作13C光谱的内参比。
红外(IR)光谱作为薄膜在Perkin-Elmer 1600FTIR分光光度计上被记录。使用电热IA 9300熔点仪记录熔点，并且所述熔点是未校正的。采用Schmidt&Haensch Unipol L1000在以g/100mL表示的浓度(c)测量旋光度(OR)。用Agilent 6210：ESI-TOF质谱仪在柏林自由大学，质谱核心设施(Freie Berlin,Mass Spectrometry CoreFacility)记录高分辨率质谱(HRMS)。测得的[M+H+]质量，如果有的话，记录在实验部分。
在硅胶Kieselgel 60 F254的玻璃板上进行分析薄层色谱(TLC)，所述玻璃板预涂覆有0.25毫米厚度的硅胶。用UV光并通过用高锰酸钾(KMnO4)的水溶液或碘和二氧化硅的混合物染色将TLC板可视化。使用硅胶Kieselgel 60(230-400目)硅胶进行柱色谱法，采用硅胶与粗产物的典型的50-100：1重量比。
实施例1：在连续流动中的青蒿素(3)的合成的反应条件(图1B)
双氢青蒿酸(2.95克，12.5毫摩尔)和四苯基卟啉(15毫克，0.02毫摩尔)的二氯甲烷溶液(该溶液的总体积：25毫升，容量瓶)和三氟乙酸(1.9毫升，25毫摩尔)的二氯甲烷(18.1毫升)溶液被制备并给予入它们各自的进料。汞灯在实验开始前30分钟被打开，并且光化学反应器的第二部分在60℃被加热。采用纯二氯甲烷(2.5mL/min)，二氯甲烷(0.5mL/min)和氧气(7.5mL/min，11.5巴)洗吹光化学反应器(7)10分钟。试剂然后通过它们各自的进料以2.5mL/min的流速被注入，并将氧气流再调节到7.5mL/min(11.5巴)。这两料流在第一混合器中汇合。它们从那里进入了光化学反应器(7)。TFA溶液在光化学反应器的出口以0.5mL/min的流速被注入到第二混合器，和所得混合物被推入到热反应器(8)。在含有饱和NaHCO3水溶液的烧瓶中收集含有制造的青蒿素的粗物质。将所得两相的混合物在室温下搅拌，直至绿色消失。分离相，水相用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上的纯化(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)，得到青蒿素(1.36克，39％)，为灰白色固体。通过在环己烷中重结晶进一步纯化，得到白色针状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86(s，1H)，3.40(dq，J＝7.3，5.4Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.91-1.86(m，1H)，1.81-1.74(m，2H)，1.51-1.34(m，3H)，1.45(s，3H)，1.21(d，J＝7.3Hz，3H)，1.11-1.04(m，2H)，1.00(d，J＝6.0Hz，3H)。得到的青蒿素(6)的1H NMR光谱被显示于图.3。Mp＝153-154℃。 13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.2，105.5，93.9，79.6，50.2，45.1，37.7，36.1，33.8，33.0，25.4，25.0，23.6，19.9，12.7。IR(膜)v 2960，2933，2860，1731，1112，991cm-1。为C15H22O5(M+)计算的HRMS 282.1467，实测值为282.1463。MS(EI)m/z 282(1)[M+]，250(5)，192(70)，150(40)，55(63)，43(100)。
实施例2：根据实施例1的青蒿素的合成的流动反应器设置
用于青蒿素(3)的合成的流动反应器设置(图1D)由以下组成或包括以下：用于双氢青蒿酸(2)的溶液的进料机F1，用于针对双氢青蒿酸的溶液(2)调节进料的组成的自动化双进口转换阀14a，从而允许从纯溶剂快速切换至含有溶解的双氢青蒿酸的溶液，转换阀14a的下游第一HPLC泵15a(Vapourtec，R2C+单元)，以2.5mL/min的通过量将双氢青蒿酸(2)溶液泵送到第一ETFE T-形混合器28(IDEX Health and Science,P-632)，所述第一ETFE T形混合器28用于混合双氢青蒿酸(2)溶液和氧气，第一HPLC泵15a和混合器28之间的第一单向阀16(IDEX Health and Science，线上单向阀CV-3010)，质量流量控制器18b(Influx，SV1B5-AI05，允许控制5-90立方厘米/分钟的氧流速)，质量流量控制器18b连接到压力计18a，压力计18a固定在氧罐17(Air Liquide，O2 99.995％纯)上，由此产生7.5mL/min的稳定的氧气流，质量流量控制器18b和第一混合器28之间的另一个单向阀18c(IDEX Healthand Science，线上(inline)单向阀CV-3010)，FEP管道22的多个环路(20毫升，IDEX Healthand Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16in和内径(ID)0.030in)，其周围紧密缠绕派热克斯(Pyrex)过滤器31(内径4.5厘米和壁厚0.2厘米)，派热克斯过滤器31包围石英浸入孔32，石英浸入孔32由恒温器33(休伯，Unistat 360)(Huber,Unistat 360)冷却，中压Hg灯(汞灯)11(埃斯玻璃(Ace Glass)，紫外线450浸入灯，5英寸弧(in arc)，径向导联，7825-34)，用于光化学灯11(埃斯玻璃，7830)的电源34，第二ETFE T-形混合器13IDEXHealth and Science，P-632)，第一PTFE反应器12a的(11毫升，Omnifit，外径(OD)1/16英寸(in)和内径(ID)0.8毫米)，在室温的第二PTFE反应器12b(5毫升，Vapourtec)，第三加热的(60℃)PTFE反应器12c(10毫升，Vapourtec，R4单元)和用于收集合成的青蒿酸的收集烧瓶30。通过自动化双进口转换阀14b调节用于TFA溶液的进料机F2，所述自动化双进口转换阀14b用于调节针对TFA溶液的进料组成，从而允许从纯溶剂快速切换至TFA溶液。第二HPLC泵15b(Vapourtec，R2C+单元)以0.5mL/min的通过量将TFA泵送进入第二混合器28，所述第二混合器28设置在光化学反应器的管道22的出口处。在那里TFA与光化学反应器过程的产物进行反应。安装2.2巴的反压调节器19b(Vapourtec)，以增加系统的内部压力。选自FEP管道，是因为其在紫外-可见光范围内的高透射率和稳定性，它的柔性和高耐化学性。2毫米厚的派热克斯过滤器是吸收300纳米以下的波长必不可少的，以防止管道的降解，并且避免涉及短波长光的任何不期望的副反应。在反应过程中，管内的温度被估计是25到30℃的范围，这是以在冷却套和管之间所进行的温度测量为基础的。由于安全原因，灯被放置在铝箱内以用于阻断UV照射。安装了两个风扇以用于额外的冷却。
实施例3：使用箱部件以连续流动合成氢过氧化物(2a-c)
用于合成氢过氧化物(3)的流动反应器设置(图1C)由以下组成或包括以下：用于双氢青蒿酸的溶液(2)的进料机F1，类似于实施例2的泵送单元(由以下组成或包括以下：自动化双进口转换阀14a，其用于针对双氢青蒿酸(2)的溶液调节进料的组成，从而允许从纯溶剂快速切换至含有溶解的双氢青蒿酸的溶液，转换阀14a的下游的HPLC泵15a(Vapourtec，R2C+单元))，以1.25mL/min的通过量将双氢青蒿酸(2)的溶液泵送到ETFE T-形混合器28(IDEX Health and Science，P-632)，混合器28用于混合双氢青蒿酸(2)溶液和氧，质量流量控制器18b(Influx，SV1B5-AI05，允许控制连接到压力计18a的5-90立方厘米/分钟的氧流速，所述压力计18a固定在氧罐17)(Air Liquide，O2 99.995％纯)，由此产生5mL/min的稳定氧气流，质量流量控制器18b和混合器28之间的单向阀18c(IDEX Healthand Science，线上单向阀CV-3010)，光化学反应器包括混合器和管道入口29，由以下组成或包括以下：多个环路的FEP管道22(3.8毫升，IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)其周围紧密缠绕透明体21(聚碳酸酯板，大小9.0×14.0平方厘米)，透明体21是由在420nm(OSA光电灯(Opto Lights)，72W的电功率，通过风扇冷却，发射面积2.5×2.5厘米2)或在660nm(OSA光电灯，46W电功率，由风扇冷却，发射面积2.5×2.5厘米2)发射的与LED模块23组合的60大功率LED 24的排列照射，用于供给恒定电流至LED模块(OSA光电灯)的电子装置，电源(曼森(Manson)HCS-3202)和在管道出口26之后安装的6.9巴的反压调节器(IDEX Health and Science)，以增加系统的内部压力。因为LED模块不发射UV辐射，UV辐射将导致不需要的副反应，附加的过滤器是没有必要的。被缠绕的FEP管道22直接由LED模块23照射，将LED模块23安装在透明体21前3厘米的距离。为获得最高效率，在箱中照射管道，所述箱覆盖有反射材料27(铝箔)。没有为光化学反应器安装额外的冷却系统。当使用在420nm发射的LED模块，进料F3是0.5mol/L浓度的双氢青蒿酸和1mmol/L浓度的光敏剂四苯基卟啉在二氯甲烷(2.95克双氢青蒿酸和15mg四苯基卟，总体积为25毫升，容量瓶)中的溶液，而使用在660nm发射的LED模块时光敏剂是亚甲蓝，而不是1mmol/L浓度的四苯基卟啉(2.95克双氢青蒿酸和8毫克亚甲蓝，总体积25毫升，容量瓶)。进料物以1.25mL/min的流速被导入，氧气流被调整为5mL/min，产生99％的几乎完全的转化率，得到72％的所希望的氢过氧化物(3)，伴有73％的选择性(在420nm发射的LED模块)。当增加流动速率时，实现较高的生产率，但是是以损失高转化为代价，如表1所示：
表1
为了获得青蒿素，在管道出口26离开光化学反应器的产料流可以与浓度为1.875mol/L的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液(1.9毫升三氟乙酸在18.1mL二氯甲烷中)混合并在热反应器中反应，与实施例5中所述类似地，以0.25mL/min的流速注射三氟乙酸溶液。备选地可以以0.375mol/L的浓度将三氟乙酸加入到进料溶液F3。
实施例4：使用冷却箱部件以连续流合成青蒿素(3)(图1E)
用于青蒿素的合成的流动反应器设置由以下组成或包括以下：用于双氢青蒿酸，三氟乙酸和光敏剂二氰基蒽的混合物的进料机，类似于实施例2的泵送单元(由以下组成或包括以下：自动化双进口转换阀14a，其用于针对双氢青蒿酸的溶液调节进料的组成，允许从纯溶剂快速切换至含有溶解的双氢青蒿酸的进料溶液，转换阀的下游的HPLC泵15a(Vapourtec，R2C+单元))，以1.25mL/min的通过量将双氢青蒿酸溶液泵送到ETFE T-形混合器28(IDEX Health and Science，P-632)，ETFE T-形混合器28用于混合进料溶液和氧气，质量流量控制器18b(Influx，SV1B5-AI05，允许控制5-90立方厘米/分钟的氧气流速)，质量流量控制器18b连接到压力计18a，压力计18a固定在氧罐(Air Liquide，O2 99.995％纯)，由此产生5mL/min的稳定氧气流，质量流量控制器和混合器之间的单向阀18c(IDEX Healthand Science，线上单向阀CV-3010)，光化学反应器20包括混合器和管道入口，由以下组成或包括：FEP管道的多环路(7毫升，IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)，其周围紧密缠绕透明体(玻璃板，大小9.0×14.0平方厘米)，采用与在420nm发射的LED模块组合的60大功率LED的设置(OSA光电灯，72W电功率，通过风扇冷却，发射面积2.5×2.5厘米2)照射透明体，用于提供恒定电流至LED模块(OSA光电灯光)和电源(曼森HCS-3202)的电子元件。直接用LED模块照射所述被缠绕的FEP管道，LED模块被安装在所述透明体前3厘米的距离。为了获得最大的效率，在由不锈钢制成的托盘中照射管道，以将直通光反射到光化学反应器上，光化学反应器浸入在托盘中，托盘填充有乙二醇：水浴(3:2v/v)，借助浸入式冷却器(胡贝尔(Huber)，TC100E-F-NR)将乙二醇：水浴(3:2v/v)冷却至-20℃。在离开光化学反应器后，使溶液通过具有10ml体积的反应器(内径0.03英寸，FEP管道)，通过浸入在水浴中保持在10℃，然后使溶液通过具有30毫升体积的反应器(内径0.06英寸，FEP管道)，保持在室温。在管道出口后安装8巴的反压调节器(Vapourtec)，以增加系统的内部压力。
进料是浓度为0.5mol/L的双氢青蒿酸，浓度为0.25mol/L的三氟乙酸和浓度为2.5mmol/L的光敏剂二氰基蒽在甲苯中的溶液(29.5克双氢青蒿酸，7.13克三氟乙酸和143毫克的二氰基蒽，总体积为250毫升，容量瓶)。进料以1.25mL/min的流速被导入，氧气流被调整为5mL/min。
离开反应器的溶液被收集并用饱和的NaHCO3洗涤两次以淬灭酸，然后用水和盐水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，然后加入乙腈，并蒸发以除去大部分甲苯和在高真空下干燥过夜，获得根据NMR分析含有22.945克青蒿素的30.509克粗品。因此以97％的转化率实现65％的产率。
将粗品溶解在60毫升乙腈中，加入活性炭，立刻将溶液回流。冷却后，用PTFE注射器过滤器(0.45μm)滤除碳，并除去溶剂，得到29.735克的近白色固体，因为大多数二氰基蒽通过该过程除去。
将固体从150毫升环己烷：乙醇(9:1v/v)中重结晶，这得到灰白色针状物。这些被过滤，洗涤三次，每次采用100毫升环己烷洗涤并在高真空下干燥(16.515克，根据NMR分析的纯青蒿素，47％分离产率，72％重结晶的回收率)。
将干燥的母液(13.288克)从50毫升环己烷中重结晶。这得到浅黄色晶体，将其用环己烷洗涤，并且在高真空干燥(3.597克，包括96％纯度的青蒿素(3.446克)，分离产率10％，总组合的分离产率包括第一重结晶57％(87％回收率))。
两个青蒿素批次被合并，并从150mL的环己烷：乙醇(9:1v/v)中重结晶，得到纯的白色针状物，这被滤出，用环己烷洗涤两次(16.079克的纯青蒿素，46％分离产率，其基于初始双氢青蒿酸)。
实施例5：填充剂材料的成分优化。
(根据图3)
当青蒿素的粗溶液被泵送通过1：1混合物(w/w)的NaBH4和硅藻土，该过程是不稳定和被阻塞的，但在阻塞前来自柱的流出物包含几乎是纯的DHA。通过测量反压作为时间的函数定量柱的阻塞。如图3所示，柱反压强烈依赖于柱组分和溶剂添加剂。如所描绘的，当粗制青蒿素被泵送通过简单的硼氢化钠/硅藻土柱(图3，蓝线)时，柱反压迅速上升。因此，我们检验添加剂，添加剂可有利于还原。氯化锂(LiCl)已经被显示通过在原位形成LiBH4而加速NaBH4还原，但是，阻塞仍然是一个问题(图3，青色线)。我们假设，所观察到的不稳定性是来自上述反应的TFA的结果，虽然在加入碳酸锂(Li2CO3)后没有观察到改善。有益的是，在合并这两种添加剂后，以1：1：1：0.7的比例(w/w)混合NaBH4，硅藻土，碳酸锂，和LiCl，消除阻塞问题(图3红和黑线)，提供粗制青蒿素的完整和清洁的还原。除了柱组成，醇共溶剂也被认为是必要的，乙醇提供最好的结果(图3，红色线)。
实施例6：通过硼氢化钠和活化剂的羰基的还原的优化。(图2)
填装了硅藻土和硼氢化钠的1：1(w/w)混合物的柱在使用THF作为溶剂的流中给出了苯甲醛的不一致还原。未鉴定的盐的滤出和沉淀引起压力和转化率的波动。虽然用二氧化硅塞终止柱从而消除滤出，苯甲醛还原仍然导致不完全转化。
然后转化被测量作为加入到柱混合物中的共溶剂(甲醇)的函数，所述共溶剂具有0.7当量的氯化锂(相对于硼氢化钠)。还原为苄醇是依赖于甲醇浓度，和使用相对于苯甲醛的9-9.5当量的MeOH，获得最大转化率。
表2.在流中还原醛和酮至各个醇。a
a)使用(1：1：0.76w/w)硅藻土：硼氢化钠：氯化锂准备柱。醛/酮浓度为0.66M(THF)，伴有加入的9.5当量的甲醇，以0.5mL/min运行。
实施例7-1。通过使用具有两个柱的本发明的连续流动反应器将青蒿素(3)还原为双氢青蒿素(4)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素)的粗溶液(2.7毫升中，加入0.37毫升乙醇。这首先以0.2mL/min的流速通过2.2毫升柱(所述柱通过以下制备：混合650毫克硅藻土和650毫克Li2CO3，和填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)使用THF作为洗脱液。所得溶液然后通过第二，2.5毫升柱(通过以下制备：一起研磨650毫克硅藻土，650毫克硼氢化钠，和520毫克的LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，并经由水收集。用二氯甲烷的萃取得到所需的双氢青蒿素。
实施例7-2。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器将青蒿素(3)还原为双氢青蒿素(4)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。用二氯甲烷的萃取得到所需的双氢青蒿素。
1H NMR(CDCl3):5.60(s，1H)，5.28(t，J＝4Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.48(dd，J＝<4，4Hz，1H)，2.38(td，J＝4，8Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，3H)，1.65(m，1H)，1.53(m，3H)，1.36(m，2H)，1.25(m，2H)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)。
实施例7-3。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成蒿甲醚(5-1)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液A(2毫升甲醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯蒿甲醚5-1，为白色固体。
1H NMR(CDCl3):5.38(s，1H)，4.68(d，J＝4Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.63(m，1H)，2.37(ddd，J＝16，12，4Hz，1H)，2.02(ddd，J＝16，4，4Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，1.64(m，1H)，1.49(m，2H)，1.44(s，3H)，1.34(m，1H)，1.24(m，1H)，0.96(d，J＝8Hz，3H)，0.92(m，1H)，0.9(d，J＝8Hz，3H)。
实施例7-4。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成蒿乙醚(5-2)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升乙醇，1毫升原甲酸三乙酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯蒿乙醚5-2，为白色固体。
1H NMR(CDCl3):5.40(s，1H)，4.79(d，J＝<4Hz，1H)，3.86(dq，J＝12，8，8Hz，1H)，3.47(dq，J＝8，8，4Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.34(ddd，J＝12，12，4Hz，1H)，2.01(ddd，J＝16，4，4Hz，1H)，1.80(m，3H)，1.61(ddd，J＝12，8，4Hz，1H)，1.45(m，2H)，1.41(s，3H)，1.31(m，1H)，1.22(dd，J＝12，8Hz，1H)，1.16(t，J＝8Hz，3H)，0.93(d，J＝8Hz，3H)，0.90(m，1H)，0.88(d，J＝8Hz，3H)。
实施例7-5。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿琥酯(5-3)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液C(1.3克琥珀酸酐，1.8毫升三乙胺在7毫升二氯甲烷中)以0.5mL/min的流速混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NH4Cl水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法实现纯化(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)，提供纯青蒿琥酯5-3，为白色固体。
1H NMR(CDCl3):5.80(d，J＝8Hz，1H)，5.44(s，1H)，2.71(m，4H)，2.56(m，1H)，2.37(td，J＝16，4Hz，1H)，2.04(dt，J＝16，4Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，2H)，1.62(dt，J＝12，4Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.49-1.27(m，4H)，1.02(m，1H)，0.96(d，J＝8Hz，3H)，0.85(d，J＝8Hz，3H)。
实施例7-6。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器从青蒿素(3)合成对羧基苯甲醚(5-4)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液D(396毫克4-(羟甲基)苯甲酸溶解在具有0.45毫升浓HCl的2mL的THF中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯对羧基苯甲醚5-4，为白色固体。
质谱:C23H30O7；419.1982[M+H+]。
实施例7-7。从双氢青蒿酸(2)合成蒿甲醚(5-1)
转化的初始阶段是根据实施例4进行的，但是，离开BPR 19B的料流(图1D+E)，与进入收集烧瓶30中相对的是，被进料到混合器中，在那里它与乙醇(6当量，相对于DHAA)/THF溶液混合。将所得溶液以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液A(2毫升甲醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯蒿甲醚5-1，为白色固体。
1H NMR(CDCl3):5.38(s，1H)，4.68(d，J＝4Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.63(m，1H)，2.37(ddd，J＝16，12，4Hz，1H)，2.02(ddd，J＝16，4，4Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，1.64(m，1H)，1.49(m，2H)，1.44(s，3H)，1.34(m，1H)，1.24(m，1H)，0.96(d，J＝8Hz，3H)，0.92(m，1H)，0.9(d，J＝8Hz，3H)。质谱:C16H26O5；299.1769[M+H+]。
实施例7-8。从双氢青蒿酸(2)合成蒿乙醚(5-2)
转化的初始阶段是根据实施例4进行的，但是，离开BPR 19B的料流(图1D+E)，与进入收集烧瓶30中相对的是，被进料到混合器中，在那里它与乙醇(6当量，相对于DHAA)/THF溶液混合。将所得溶液以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升乙醇，1毫升原甲酸三乙酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯蒿乙醚5-2，为白色固体。
1H NMR(CDCl3):5.40(s，1H)，4.79(d，J＝<4Hz，1H)，3.86(dq，J＝12，8，8Hz，1H)，3.47(dq，J＝8，8，4Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.34(ddd，J＝12，12，4Hz，1H)，2.01(ddd，J＝16，4，4Hz，1H)，1.80(m，3H)，1.61(ddd，J＝12，8，4Hz，1H)，1.45(m，2H)，1.41(s，3H)，1.31(m，1H)，1.22(dd，J＝12，8Hz，1H)，1.16(t，J＝8Hz，3H)，0.93(d，J＝8Hz，3H)，0.90(m，1H)，0.88(d，J＝8Hz，3H)。质谱:C17H28O5；313.1925[M+H+]。
实施例7-9。从双氢青蒿酸(2)合成青蒿琥酯(5-3)
转化的初始阶段是根据实施例4进行的，但是，离开BPR 19B的料流(图1D+E)，与进入收集烧瓶30中相对的是，被进料到混合器中，在那里它与乙醇(6当量，相对于DHAA)/THF溶液混合。将所得溶液以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料。)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液C(1.3克琥珀酸酐，1.8毫升三乙胺在7毫升二氯甲烷中)以0.5mL/min的流速混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NH4Cl水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿琥酯5-3，为白色固体。
1H NMR(CDCl3):5.80(d，J＝8Hz，1H)，5.44(s，1H)，2.71(m，4H)，2.56(m，1H)，2.37(td，J＝16，4Hz，1H)，2.04(dt，J＝16，4Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，2H)，1.62(dt，J＝12，4Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.49-1.27(m，4H)，1.02(m，1H)，0.96(d，J＝8Hz，3H)，0.85(d，J＝8Hz，3H)。质谱:C19H28O8；385.1777[M+H+]。
实施例7-10。从双氢青蒿酸(2)合成对羧基苯甲醚(5d)
转化的初始阶段是根据实施例4进行的，但是，离开BPR 19B的料流(图1D+E)，与进入收集烧瓶30中相对的是，被进料到混合器中，在那里它与乙醇(6当量，相对于DHAA)/THF溶液混合。将所得溶液以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(396毫克4-(羟甲基)苯甲酸溶解在具有0.45毫升浓HCl的2mL的THF中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯对羧基苯甲醚5-4，为白色固体。
质谱：C23H30O7；419.1971[M+H+]。
实施例7-11。从青蒿素(3)合成青蒿素酯衍生物(5-5)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(0.27毫升丁酰氯，1.8毫升三乙胺在7毫升二氯甲烷中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NH4Cl水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯，在环己烷中)在硅胶上实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-5，为白色固体。
质谱：C19H30O6；355.2038[M+H+]。
实施例7-12。从青蒿素(3)合成青蒿素酯衍生物(5-6)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(368毫克异烟酰氯，1.8毫升三乙胺在7毫升二氯甲烷中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NH4Cl水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-6，为白色固体。
质谱：C21H27NO6；390.1818[M+H+]。
实施例7-13。从青蒿素(3)合成青蒿素磺酸酯衍生物(5-7)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(496毫克对甲苯磺酰基氯，1.8毫升三乙胺在7毫升二氯甲烷中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NH4Cl水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-7，为白色固体。
质谱：C22H30O7S；439.1685[M+H+]。
实施例7-14从青蒿素(3)合成青蒿素氨基甲酸酯衍生物(5-8)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(0.321毫升异氰酸苄酯，1.8毫升三乙胺在7毫升二氯甲烷中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。经由饱和NH4Cl水溶液收集离开反应器后的溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-8，为白色固体。
质谱：C22H29NO6；404.1978[M+H+]。
实施例7-15。从青蒿素(3)合成青蒿素硫代氨基甲酸酯衍生物(5-9)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(0.344毫升异硫氰酸苄酯，1.8毫升三乙胺在7毫升二氯甲烷中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NH4Cl水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-9，为白色固体。
质谱：C22H29NO5S；420.1733[M+H+]。
实施例7-16。从青蒿素(3)合成青蒿素醚衍生物(5-10)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(0.363mL 2-环己基乙醇，0.45毫升浓盐酸在2毫升THF中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-10，为白色固体。
质谱：C23H38O5；395.2704[M+H+]。
实施例7-17。从青蒿素(3)合成青蒿素醚衍生物(5-11)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(0.145毫升，乙二醇，0.45毫升浓盐酸在2mL THF中)以0.5mL/min的流速被混合并将混合物引入反应器12，由20毫升管道(IDEXHealth and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-11，为白色固体。
质谱:C17H28O6；329.1896[M+H+]。
实施例7-18。从青蒿素(3)合成青蒿素醚衍生物(5-12)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(198毫克羟基乙酸，0.45毫升浓盐酸在2mL THF中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-12，为白色固体。
质谱：C17H26O7；343.1663[M+H+]。
实施例7-19。从青蒿素(3)合成青蒿素醚衍生物(5-13)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(0.177毫升烯丙醇，0.45毫升浓盐酸在2mL THF中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-13，为白色固体。
质谱：C18H28O5；325.1922[M+H+]。
实施例7-20。从青蒿素(3)合成青蒿素醚衍生物(5-14)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液(0.151毫升炔丙醇，0.45毫升浓盐酸在2mL THF中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-14，为白色固体。
质谱：C18H26O5；323.1767[M+H+]。
实施例7-21。从青蒿素(3)合成青蒿素硫醚衍生物(5-15)
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(0.192毫升乙硫醇，0.45毫升浓盐酸在2mL THF中)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-15，为白色固体。
质谱：C17H28O4S；329.1701[M+H+]。
实施例7-22。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-16)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升1-辛醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-16，为白色固体。
质谱：C23H40O5；397.2861[M+H+]。
实施例7-23。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-17)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升2，2，2-三氟乙醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-17，为白色固体。质谱：C17H25F3O5；367.1637[M+H+]。
实施例7-24。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-18)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升1,3-丙二醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-18，为白色固体。
质谱：C18H30O6；343.2017[M+H+]。
实施例7-25。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-19)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升3-甲氧基-1-丙醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-19，为白色固体。
质谱：C19H32O6；357.2185[M+H+]。
实施例7-26。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-20)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(500毫克羟基乙酸，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-20，为白色固体。
质谱：C17H26O7；343.1661[M+H+]。
实施例7-27。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-21)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(1毫升乙醇酸乙酯，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-21，为白色固体。质谱：C19H30O7；371.19915[M+H+]。
实施例7-28。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-22)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(500毫克N-(2-羟乙基)丙酰胺，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-22，为白色固体。质谱：C20H33NO6；384.2287[M+H+]。
实施例7-29。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-23)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(100毫克2-羟基-N-甲基乙酰胺，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-23，为白色固体。
质谱：C18H29NO6；356.1977[M+H+]。
实施例7-30。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-24)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(100毫克N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸乙基酯，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，组成20的毫升管(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-24，为白色固体。
质谱：C20H33NO7；400.2264[M+H+]。
实施例7-31。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-25)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2ml的3-二甲基氨基-1-丙醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓盐酸)的混合物以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-25，为白色固体。
质谱：C20H35NO5；370.2496[M+H+]。
实施例7-32。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-26)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升2-(叔丁基氨基)乙醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-26，为白色固体。质谱：C21H37NO5；384.2656[M+H+]。
实施例7-33。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-27)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(100毫克3-羟基-N，N-二甲基丙酰胺，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-27，为白色固体。质谱：C20H33NO6；384.2288[M+H+]。
实施例7-34。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-28)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升苯酚，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-28，为白色固体。
质谱：C21H28O5；361.1926[M+H+]。
实施例7-35。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-29)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升4-戊烯-1-醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-29，为白色固体。
质谱：C20H32O5；353.2243[M+H+]。
实施例7-36。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-30)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升环己醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-30，为白色固体。
质谱：C21H34O5；367.2392[M+H+]。
实施例7-37。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-31)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升2-甲基环戊醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-31，为白色固体。
质谱：C21H34O5；367.2387[M+H+]。
实施例7-38。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-32)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(1毫升2-甲氧基环己醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-32，为白色固体。
质谱：C22H36O6；397.2495[M+H+]。
实施例7-39。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-33)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升环己烷甲醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-33，为白色固体。质谱：C22H36O5；381.2544[M+H+]。
实施例7-40。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-34)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升2-(环己氧基)乙醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-34，为白色固体。
质谱：C23H38O6；411.2645[M+H+]。
实施例7-27。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-35)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升叔丁基苯酚，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-35，为白色固体。
质谱：C25H36O5；417.2540[M+H+]。
实施例7-41。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-36)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升4-乙氧基苯酚，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-36，为白色固体。
质谱：C23H32O6；405.2182[M+H+]。
实施例7-42。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-37)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(100毫克4-氟苄醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-37，为白色固体。质谱：C22H29FO5；393.1985[M+H+]。
实施例7-43。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-38)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2毫升2-苯氧基乙醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-38，为白色固体。
质谱：C23H32O6；405.2177[M+H+]。
实施例7-44。通过使用具有一个柱的本发明的连续流动反应器(图6)从青蒿素(3)合成青蒿素衍生物(5-39)。
向如实施例4中所述制备的青蒿素的粗溶液(2.7毫升)中，加入0.37毫升乙醇。这是以0.2mL/min的流速通过一个2.2毫升柱(通过以下制备：一起混合650毫克硅藻土，650毫克碳酸锂，650毫克硼氢化钠，和520毫克LiCl，并填装入在出口端具有1厘米的棉塞的6.6毫米×150毫米Omnifit柱。通过敲击工作台上方填充所述材料)，使用THF作为洗脱液，和经由水收集。
以0.5mL/min的流速泵送有机相。试剂溶液B(2-呋喃基甲醇，1毫升原甲酸三甲酯，0.45毫升浓HCl)以0.5mL/min的流速被混合，将混合物引入反应器12，反应器12由以下组成或包括以下：20毫升管道(IDEX Health and Science，氟化乙烯聚合物1520，天然色，外径(OD)1/16英寸和内径(ID)0.030英寸)。离开反应器后，经由饱和NaHCO3水溶液收集溶液。将有机相干燥，从而得到灰白色固体。在硅胶上通过柱色谱法(5％-20％乙酸乙酯(EtOAc)，在环己烷中)实现纯化，提供纯青蒿素衍生物5-39，为白色固体。
质谱：C20H28O6；365.1879[M+H+]。

Claims (17)

1.一种以连续的方式还原青蒿素的方法，它包括以下步骤：
1)提供含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱或提供含有至少一种固体碱的第一柱和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱，
2)提供在含有至少一种C1-C5醇溶液的至少一种非质子溶剂中的青蒿素溶液的连续流，所述连续流通过柱，所述柱含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱，或通过第一柱，所述第一柱含有至少一种固体碱，和通过第二柱，所述第二柱含有氢化物还原剂和至少一种活化剂，
3)由此以连续方式将青蒿素还原为下式的双氢青蒿素
其中
所述的至少一种活化剂选自由以下各项组成的组：碱金属卤化物、碱土金属卤化物、Li盐、In盐、I2、Ni盐、Ni泡沫、含Co和/或Ni纳米颗粒的水凝胶、包含Au纳米颗粒的纳米管、Pb盐、含有Pd或Co-Ni-P的TiO2、聚苯胺盐、丙烷膦酸环酐、蛋白质封端的Au纳米粒子、基于吡啶的二阳离子离子盐、RU盐、固定在Al2O3小丸上的Ru、Ru-活性碳、CeCl3、Ru-CeO2、Ru-TiO2、Ru-γ Al2O3、Ru60Co20Fe20、Ru促进的硫酸二氧化锆、乙酰丙酮氧钛、Au纳米粒子、Co盐、Amberlyst 15、含葡萄糖或半乳糖的Amberlyst 15和间苯三酚；以及
所述的至少一种固体碱选自由以下各项组成的组：金属氢氧化物、金属碳酸盐、氢氧化铵和氢氧化四烃基铵。
2.根据权利要求1的方法，它包括以下步骤：
1)提供含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱，
2)提供在含有至少一种C1-C5醇的至少一种非质子溶剂中的青蒿素溶液的连续流，所述连续流通过含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱，
3)由此以连续方式将青蒿素还原为下式的双氢青蒿素
3.根据权利要求1的方法，它另外包括步骤1)之前的以下步骤A)及B)：
A)提供由下式表示的双氢青蒿酸
B)进行以下反应
ⅰ)用单线态氧将双氢青蒿酸光氧化，
ⅱ)随后酸介导裂解，和
iii)随后用三线态氧氧化
以获得下式的青蒿素：
4.根据权利要求2的方法，它另外包括步骤1)之前的以下步骤A)及B)：
A)提供由下式表示的双氢青蒿酸
B)进行以下反应
ⅰ)用单线态氧将双氢青蒿酸光氧化，
ⅱ)随后酸介导裂解，和
iii)随后用三线态氧氧化
以获得下式的青蒿素：
5.根据权利要求1的方法，它另外包括步骤3)之后的以下步骤4)：
4)将从步骤3)中获得的双氢青蒿素转化为下式的青蒿素衍生物
其中X是O或S，并且
R是–R1、–COR1、–CONHR1、–CSNHR1、或–SO2R1；并且R1表示C1–C10烷基、C1–C10卤代烷基、C1–C10羟基烷基、C2–C10烷氧基烷基、C2–C10羧基烷基、C6–C14芳基、C7–C16烷基芳基、C7–C16烷氧基芳基、C7–C16芳基烷基、C8–C16芳基烷氧基烷基、C8–C16烷基芳基烷基、C8–C16烷基芳基烷氧基烷基、C2–C10烯基、C2–C10炔基、C3–C8环烷基、C4–C10烷基环烷基、C4–C10烷氧基烷基环烷基、C4–C12环烷基烷基、C4–C16环烷基烷氧基烷基、C1–C5杂环基、C3–C10烷氧基羰基烷基、C2–C10酰氧基烷基、C3–C12杂环基烷基、C3–C10烷基羰基氨基烷基、C3–C10烷氧基羰基氨基烷基、C1–C10氨基烷基、C2–C10烷基氨基烷基、C3–C10二烷基氨基烷基、C3–C10烷基氨基羰基烷基或C4–C10二烷基氨基羰基烷基。
6.根据权利要求5的方法，其中通过双氢青蒿素4与前体化合物反应，将所述双氢青蒿素4转化为式(5)的青蒿素衍生物，且
-如果R是–R1，那么前体化合物是R1–X–H或R1–L1；
-如果R是–COR1和R1不是C2-C10羧基烷基，那么前体化合物是R1–CO2H，或R1–CO–O–OC–R1；
-如果R是–COR1和R1是C2-C10羧基烷基，那么前体化合物是式的C3-C11环酸酐，或C3-C11烷基羧酸C1-C4烷基酯；
-如果R是–CONHR1，那么前体化合物是R1–N＝C＝O；
-如果R是–CSNHR1，那么前体化合物是R1–N＝C＝S；
-如果R是–SO2R1，那么前体化合物是R1SO3H，R1SO2Cl，或R1SO2–O–SO2R1；
其中R1具有如权利要求4中所定义的相同的含义；
L1是选以下的离去基团：–F、–Cl、–Br、–I、–OSO2Me、–OSO3Me、–OSO2CF3、–OSO2CF2CF3和–OSO2(p-Tol)。
7.根据权利要求1～6任一项的方法，其中青蒿素与氢化物还原剂的摩尔比是在1.0：1.0至1.0：2.0的范围内。
8.根据权利要求1～6任一项的方法，其中所述的活化剂选自由以下各项组成的组：LiF、LiCl、LiBr、LiI、CaCl2、InCl3、Ni(bpy)Cl2、PbF2、PbCl2、PbBr2、PbI2、RuCl3、Ru(NO)(NO3)3、CoCl2和它们的混合物。
9.根据权利要求1～6任一项的方法，其中所述的至少一种C1-C5醇选自由以下各项组成的组：CH3OH、CH3CH2OH、CH3CH2CH2OH、CH3CH2CH2CH2OH、CH3CH2CH2CH2CH2OH、HOCH2CH2OH、HOCH2CH2CH2OH、HOCH2CH2CH2CH2OH、HOCH2CH2CH2CH2CH2OH、HOCH2CH(OH)CH2OH、HOCH2CH(OH)CH2CH2OH、HOCH2CH(OH)CH(OH)CH3、HOCH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、HOCH2CH(OH)CH2CH2CH2OH、HOCH2CH2CH(OH)CH2CH2OH、HOCH2CH(OH)CH(OH)CH2CH2OH、HOCH2CH(OH)CH2CH(OH)CH2OH、HOCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH、HC(CH2OH)3、HO–C(CH2OH)3、C(CH2OH)4。
10.根据权利要求1～6任一项的方法，其中所述的固体碱选自由以下各项组成的组：Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3、LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2和其混合物。
11.根据权利要求1～6任一项的方法，其中所述的固体碱和/或活化剂和氢化物还原剂与填充剂材料混合。
12.根据权利要求1～6任一项的方法，其中所述的固体碱选自由碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物组成的组。
13.一种用于连续制造和还原青蒿素的连续流动反应器，其包括：
-光化学反应器，其用于以连续方式用单线态氧对双氢青蒿酸进行光氧化，
-反应器，其用于进行光氧化产物的酸介导的裂解，和用三线态氧的随后氧化，以获得青蒿素，
-含有氢化物还原剂，至少一种活化剂和至少一种固体碱的柱，或含有至少一种固体碱的第一柱和含有氢化物还原剂和至少一种活化剂的第二柱，以获得双氢青蒿素，其中
所述的至少一种活化剂选自由以下各项组成的组：碱金属卤化物、碱土金属卤化物、Li盐、In盐、I2、Ni盐、Ni泡沫、含Co和/或Ni纳米颗粒的水凝胶、包含Au纳米颗粒的纳米管、Pb盐、含有Pd或Co-Ni-P的TiO2、聚苯胺盐、丙烷膦酸环酐、蛋白质封端的Au纳米粒子、基于吡啶的二阳离子离子盐、RU盐、固定在Al2O3小丸上的Ru、Ru-活性碳、CeCl3、Ru-CeO2、Ru-TiO2、Ru-γ Al2O3、Ru60Co20Fe20、Ru促进的硫酸二氧化锆、乙酰丙酮氧钛、Au纳米粒子、Co盐、Amberlyst 15、含葡萄糖或半乳糖的Amberlyst 15和间苯三酚；以及
所述的至少一种固体碱选自由以下各项组成的组：金属氢氧化物、金属碳酸盐、氢氧化铵和氢氧化四烃基铵。
14.根据权利要求13的连续流动反应器，它另外包括：
-反应器，其用于将双氢青蒿素转化为下式的青蒿素衍生物
其中X是O，S，并且
R是–R1、–COR1、–CONHR1、–CSNHR1、或–SO2R1；和R1表示C1–C10烷基、C1–C10卤代烷基、C1–C10羟基烷基、C2–C10烷氧基烷基、C2–C10羧基烷基、C6–C14芳基、C7–C16烷基芳基、C7–C16烷氧基芳基、C7–C16芳基烷基、C8–C16芳基烷氧基烷基、C8–C16烷基芳基烷基、C8–C16烷基芳基烷氧基烷基、C2–C10烯基、C2–C10炔基、C3–C8环烷基、C4–C10烷基环烷基、C4–C10烷氧基烷基环烷基、C4–C12环烷基烷基、C4–C16环烷基烷氧基烷基、C1–C5杂环基、C3–C10烷氧基羰基烷基、C2–C10酰氧基烷基、C3–C12杂环基烷基、C3–C10烷基羰基氨基烷基、C3–C10烷氧基羰基氨基烷基、C1–C10氨基烷基、C2–C10烷基氨基烷基、C3–C10二烷基氨基烷基、C3–C10烷基氨基羰基烷基或C4–C10二烷基氨基羰基烷基。
15.根据权利要求13或14的连续流动反应器，其中所述的活化剂选自由以下各项组成的组：LiF、LiCl、LiBr、LiI、CaCl2、InCl3、Ni(bpy)Cl2、PbF2、PbCl2、PbBr2、PbI2、RuCl3、Ru(NO)(NO3)3、CoCl2和它们的混合物。
16.根据权利要求13或14的连续流动反应器，其中所述的固体碱选自由以下各项组成的组：Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3、LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2和其混合物。
17.根据权利要求13或14的连续流动反应器，其中所述的固体碱选自由碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物组成的组。
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