CN104903292A - Uv吸收化合物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于获得一系列UV吸收化合物的合成方法。总的来说，所述方法涉及（a）戊二酰亚胺的还原或者其与碳亲核试剂的反应；（b）当步骤（a）为还原反应的时候，令步骤（a）的产物暴露至酸性环境来形成环酰胺；（c）还原步骤（a）或步骤（b）的产物来形成相应的烯胺；并令步骤（c）的烯胺产物进行酰化反应。

Description

UV吸收化合物的合成
技术领域
本发明涉及紫外线吸收化合物领域。更特别地，本发明涉及紫外线吸收化合物的合成方法，其用途以及在它们的合成过程中形成的新的中间体。
背景技术
在这里所提及的任何背景技术均不构成澳大利亚或者其它地区的公知常识。
已经从一系列天然来源分离出了紫外线(UV)吸收化合物或防晒化合物，包括珊瑚、水藻和蓝藻细菌。已经研究了所述化合物，或者更特别地其衍生物的可能的应用范围，以免受阳光中有害的UV射线的影响。这包括它们在防晒制剂中的应用，用以保护使用者的皮肤免受由UV射线导致的伤害。
其中，活性最强的天然UV吸收化合物为类菌胞素氨基酸(MAA)，其为这样的一族化合物，即其具有在310-360nm范围的吸收峰以及与合成的遮光剂相当的吸收系数。因此，非常关注天然存在的MAA的分离和鉴定，并且非常有兴趣生产其活性衍生物和类似物。
美国专利US 5,352,793和US 5,637,718描述了一系列的MAA类似物，用作基于环状烯胺酮核的UV吸收化合物。尽管在这里公开的化合物作为UV吸收剂是有效的，但是所提供的用于获得这些化合物的合成路径并不完全是令人满意的，因为其需要大量冗长的提纯步骤，并且总体产率不太理想，使得提供商业规模的任何化合物成本太高。这会限制这些化合物成为商业化制剂，例如遮光剂，而这些商业化制剂可给公众带来大量的健康益处。
例如，US 5,352,793未在四氢吡啶环体系的4位上提供取代模式的变形。
因此，需要提供合成这种化合物的改进的方法，从而能够以商业规模进行生产，例如以大于100g的量。
发明目的
本发明的目的在于提供合成UV吸收化合物的方法，其克服或者改善了如上描述的一个或多个缺点或问题，或者至少提供了有用的替代形式。
本发明的其它优选目的将从如下的说明而变得明显。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了一种合成化合物、或其盐的方法，包括如下步骤：
(a)令戊二酰亚胺进行还原反应，从而将羰基氧原子之一转化为羟基，或者令戊二酰亚胺与碳亲核试剂进行反应来形成环酰胺；
(b)其中当所述步骤(a)为戊二酰亚胺的还原反应时，令步骤(a)的产物暴露至酸性环境来形成环酰胺；
(c)还原步骤(a)或步骤(b)的环酰胺来形成相应的烯胺；和
(d)令步骤(c)的烯胺产物进行酰化反应；
从而由此形成所述化合物或其盐。
恰当地，所述化合物为环烯胺酮化合物或其盐。
在一种优选的实施方式中，所述的环烯胺酮为通式I的化合物：
其中，R1选自由C1至C12烷基，C2至C12烯基，C2至C12炔基、芳基、杂芳基，C3至C7环烷基，C3至C7环烯基，C2至C9酰基和氨基甲酰基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的；
R2选自由C1至C12烷基、芳基、杂芳基，C3至C7环烷基和C3至C7环烯基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的；
R3和R4分别选自由氢，羟基，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基和C1至C6酰基构成的组中，每个基团可以是取代的或未取代的，并且其中，R3和R4可以一起形成取代的或未取代的五元或六元环；
R5和R6分别选自由氢，C1至C6烷基和C1至C6烷氧基构成的组中，每个基团可以是取代的或未取代的，并且其中，R5和R6可以一起形成取代的或未取代的五元或六元环；和
R7选自由氢，C1至C12烷基，C2至C12烯基，C2至C12炔基、芳基，C3至C7环烷基，C3至C7环烯基，C2至C9酰基和氨基甲酰基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的。
优选地，步骤(a)涉及通式II的戊二酰亚胺化合物的还原反应或者其与碳亲核试剂的反应，从而给出通式III或通式IV的化合物：
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7为如上所述的。
步骤(b)，作为相对于步骤(a)完全独立的步骤，为任选的并且优选涉及令通式III的化合物暴露至酸性环境，从而给出通式IV的环酰胺化合物：
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7为如上所述的。
在优选的实施方式中，步骤(a)的产物逐渐暴露至酸性，从而促进步骤(b)的转化。在这种实施方式中，步骤(a)和(b)，虽然二者仍以逐步的方式来执行，但是其可被视为已被合并至单独的反应中并逐步进行。也就是说，本发明并不限于在通式III的化合物的合成、提纯和分离之后步骤(b)被执行为单独步骤，相反地，如在这里所要求保护的，步骤(b)包括例如为通式III化合物的步骤(a)的产物在其生成之后于任意的时间与酸的任何接触，从而由此制备步骤(a)的产物的脱水环酰胺类似物，例如通式IV的化合物，即会发生羟基的脱除。
在一种实施方式中，当R7不为氢的时候，与碳亲核试剂的反应就会被执行，由此令通式II的化合物直接转化为通式IV的化合物。
步骤(c)优选地涉及通式IV的化合物的还原，从而给出通式V的烯胺化合物：
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7为如上所述的。
在优选的实施方式中，步骤(d)随后会被执行以令通式V的烯胺化合物经历酰化作用，从而提供通式I的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为如上所述的。
所述的酰化作用优选地通过令通式V的烯胺化合物与酰基卤或酸酐进行反应来执行。
恰当地，所述酰化作用可以是酰化反应，从而实现R1基团的连接，所述R1基团为直链或支链烷基。
可以令通式I的化合物经历酸处理步骤，从而形成通式I化合物的酸式盐。
根据本发明的第二方面，提供了通式III的新的化合物：
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7为如上所述的。
优选地，R7为氢。
本发明的第三方面在于通过第一方面的方法合成的通式I的化合物。
本发明的第四方面在于通过第一方面的方法合成的通式I的化合物作为UV吸收化合物的用途。
优选地，第四方面的用途为其作为遮光剂组合物的组分。
本发明的第五方面在于在第二方面的化合物在通式I的化合物的合成中的用途或者通式I的化合物的合成方法，其包括通式II的化合物的转化。
如上所述的本发明的不同特征和实施方式的单个部分，视情况而定，加之以必要的变动，可应用于其他部分。根据需要，在一个部分中描述的特征可以与在其它部分中描述的特征联合使用。
本发明其它的特征和优点将从如下详细的说明而变得明显。
附图说明
为了令本发明更加容易地理解和有效地实施，现在将通过实施例的结合附图的方式来描述优选的实施方式，其中：
图1为合成图，表示改进的通式I化合物(A855)的合成的一种实施方式；
图2为合成图，表示改进的通式I化合物(A855)的合成的另一种实施方式；
图3为类似于图1的合成图，表示改进的通式I的替代化合物(化合物319)的合成；
图4为如在图1的合成图中所示的环状酸酐中间体的1H NMR谱图；
图5为如在图1的合成图中所示的开链中间体的1H NMR谱图；
图6为如在图1的合成图中所示的戊二酰亚胺中间体的1H NMR谱图；
图7为如在图1的合成图中所示的环酰胺中间体的1H NMR谱图；
图8为如在图1的合成图中所示的环烯胺中间体的1H NMR谱图；
图9为在图1的合成图中形成的产物(化合物A855)的1H NMR谱图；
图10为在图1的合成图中形成的产物(化合物A855)的13C NMR谱图；
图11表示在图1的合成图中形成的产物(化合物A855)的纯度，如HPLC色谱图所示；
图12为在图1的合成图中形成的产物(化合物A855)的紫外-可见光吸收谱图。
发明详述
本发明至少部分地提出了大大改进的特定的UV吸收化合物的合成方法。所述的方法提供了这样的优点，即更高的总体产率，与现有技术中类似化合物的合成路径相比，提纯步骤的数量有所降低和/或被简化。
根据本发明的第一方面，提供了一种合成化合物或其盐的方法，包括如下步骤：
(a)令戊二酰亚胺进行还原反应，从而将羰基氧原子之一转化为羟基，或者令戊二酰亚胺与碳亲核试剂进行反应来形成环酰胺；
(b)其中当所述步骤(a)为戊二酰亚胺的还原反应时，令步骤(a)的产物暴露至酸性环境来形成环酰胺；
(c)还原步骤(a)或步骤(b)的环酰胺来形成相应的烯胺；和
(d)令步骤(c)的烯胺产物进行酰化反应，从而由此形成所述化合物或其盐。
恰当地，所述合成方法为合成环烯胺酮或其盐的方法。
在一种优选的实施方式中，所述的环烯胺酮为通式I的化合物，或其盐：
其中，R1选自由C1至C12烷基，C2至C12烯基，C2至C12炔基、芳基、杂芳基，C3至C7环烷基，C3至C7环烯基，C2至C9酰基和氨基甲酰基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的；
R2选自由C1至C12烷基、芳基、杂芳基，C3至C7环烷基和C3至C7环烯基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的；
R3和R4分别选自由氢，羟基，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基和C1至C6酰基构成的组中，每个基团可以是取代的或未取代的，并且其中，R3和R4可以一起形成取代的或未取代的五元或六元环；
R5和R6分别选自由氢，C1至C6烷基和C1至C6烷氧基构成的组中，每个基团可以是取代的或未取代的，并且其中，R5和R6可以一起形成取代的或未取代的五元或六元环；和
R7选自由氢，C1至C12烷基，C2至C12烯基，C2至C12炔基，芳基，杂芳基，C3至C7环烷基，C3至C7环烯基，C2至C9酰基和氨基甲酰基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的。
恰当地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7都可被取代，取代基选自由羟基、氨基、卤基、C1至C6烷氧基、C2至C6烯氧基、C2至C6酰基、C2至C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、杂芳基和芳基构成的组中。
在通式I的化合物的一种优选的实施方式中，R1选自由C1至C9烷基、C2至C9烯基、C2至C9炔基、C2至C6酰基以及C2至C6氨基甲酰基、苄基、苯甲酰基和苯基构成的组中；
R2选自由C1至C9烷基、苄基、苯基、杂芳基和C3至C7环烷基构成的组中；
R3和R4分别选自由氢、羟基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6酰基构成的组中；并且
R5、R6和R7分别选自由氢、C1至C6烷基、C1至C6酰基和C1至C6烷氧基构成的组中。
在通式I的化合物的一种特别优选的实施方式中，R1选自由C1至C9烷基(可以是异烷基，并且其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，包括直链和支链形式)、C2至C6烯基(包括与所列烷基基团相对应的烯基)和C2至C6酰基构成的组中；
R2为C1至C9烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基和壬基，包括直链和支链形式；
R3和R4分别选自由氢、羟基、C1至C6烷基(可以是异烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，包括直链和支链形式)、C1至C6烷氧基和C1至C6酰基构成的组中；并且
R5、R6和R7分别选自由氢、C1至C6烷基(可以是异烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，包括直链和支链形式)和C1至C6烷氧基构成的组中。
在通式I的化合物的一种非常优选的实施方式中，
R1选自由C1至C6烷基(可以是异烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，包括直链和支链形式)构成的组中；
R2选自由C1至C6烷基(可以是异烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，包括直链和支链形式)构成的组中；
R3和R4分别选自氢或C1至C6烷基(可以是异烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，包括直链和支链形式)；
R5和R6分别选自由氢、甲基和乙基构成的组中；并且
R7为氢。
应当理解的是，如在上文段落中描述的任意一种实施方式中所定义的R1至R7的任意一个可以与如在上文段落中描述的任意一种或多种其它的实施方式中所定义的任意其它的R1至R7相组合，只要这种特定的组合被明确地全部列出。
在一种特别优选的实施方式中，通式I的化合物为1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮或1-(1-叔丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)辛-1-酮，或者上述任一种化合物的酸式盐，如在下文所示的：
或者
优选地，所述酸式盐为盐酸盐、硫酸盐或磺酸盐，优选为烷基磺酸盐。
现在涉及在这里所使用的术语，术语“烷基”是指直链或支链烷基取代基，例如包含1至约12个碳原子，优选1至约9个碳原子，更优选1至约6个碳原子，甚至更优选1至约4个碳原子，还更优选1至2个碳原子。这些取代基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。所涉及的碳原子数为主链和和支链，但是不包括属于任何取代基的碳原子，例如主碳链支链的烷氧取代基的碳原子。
如在这里使用的术语“烯基”是指线性烯基取代基，包含至少一个碳-碳双键，并例如包含2至6个碳原子(支链的烯基为3至6个碳原子)，优选为2至5个碳原子(支链的烯基优选为3至5个碳原子)，更优选为3至4个碳原子。这样的取代基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基等。
如在这里使用的术语“炔基”是指线性炔基取代基，包含至少一个碳-碳三键，并例如包含2至6个碳原子(支链的炔基为3至6个碳原子)，优选为2至5个碳原子(支链的炔基优选为3至5个碳原子)，更优选为3至4个碳原子。这样的取代基的例子包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、仲丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基等。
当提及结构中的原子数范围时(例如C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C2-C12、C2-C8、C2-C6、C2-C4烷基、烯基、炔基等)，特别注意的是，落入所提及范围内的任意子范围或单独的碳原子数也可被使用。由此，举例来说，用于在这里所提及的任意化学基团(例如烷基、烷基氨基等)的所描述的范围1-12个碳原子(例如C1-C12)、1-6个碳原子(例如C1-C6)、1-4个碳原子(例如C1-C4)、1-3个碳原子(例如C1-C3)或者2-8个碳原子(例如C2-C8)包括并且具体地描述了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和/或12个碳原子，根据情况而定，及其任意子范围(例如1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子和/或4-12个碳原子等，根据情况而定)。
如在这里所使用的术语“卤基”或“卤素”或“卤化物”是指选自第VIIA族的取代基，例如为氟、溴、氯和碘。
术语“芳基”涉及未取代的或取代的芳族碳环取代基，如在本领域中所通常理解的。应当理解的是，术语芳基涉及平面环状取代基，并且根据休克尔规则包含4n+2π个电子。
术语“杂芳基”涉及包含一个或多个(特别是一至四个)非碳原子(特别是O、N或S)或其组合的芳基基团，杂芳基基团的一个或多个碳或氮原子可被任选地由烷基、-CF3、苯基、苄基或噻吩基取代，或者杂芳基基团中的碳原子与氧原子一起形成羰基基团，或者杂芳基基团任选地与苯环稠合。杂芳基包括但不限于具有一个杂原子的五元杂芳基(例如噻吩、吡咯、呋喃)；在1,2或1,3位具有两个杂原子的五元杂芳基(例如恶唑、吡唑、咪唑、噻唑、嘌呤)；具有三个杂原子的五元杂芳基(例如三唑、噻二唑)；具有三个杂原子的五元杂芳基；具有一个杂原子的六元杂芳基(例如吡啶、喹啉、异喹啉、菲、5,6-环庚基吡啶)；具有两个杂原子的六元杂芳基(例如哒嗪、噌啉、酞嗪、吡嗪、嘧啶、喹唑啉)；具有三个杂原子的六元杂芳基(例如1,3,5-三嗪)；和具有四个杂原子的六元杂芳基。
转向合成方法，优选地，步骤(a)涉及通式II的化合物戊二酰亚胺的还原反应，或者其与碳亲核试剂的反应，从而分别给出通式III或通式IV的化合物。当步骤(a)为还原反应步骤的时候，R7为氢。当步骤(a)为碳亲核试剂、例如Grignard试剂的反应的时候，通式IV的化合物可直接获得，并且R7的性质将依赖于亲核试剂的性质。
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
通式II的戊二酰亚胺化合物可以是市售的材料。许多供应商提供戊二酰亚胺，其在一个或多个所示的R2、R3、R4、R5和R6位被取代。戊二酰亚胺本身和3,3-二甲基戊二酰亚胺恰为两种这样的例子。在又一种实施方式中，如在下文所进一步描述的，本发明的方法可以包括通式II的化合物的合成步骤。这样，所需要的但是无法在市面上购得的任何的戊二酰亚胺都可被合成并供应至步骤(a)中。
现有技术中已知的多种不同的还原剂都可被成功地应用于这种还原步骤中。然而，这种还原反应的优化依赖于通过大量的试验确定的使用条件，如在下文所讨论的。
将戊二酰亚胺还原为相应的通式III的羟基化合物为本合成的关键步骤，并且该反应的产物囊括了现有技术中未被记载的新的化合物。使用硼氢化钠(NaBH4)作为还原剂来执行这种转化所进行的初步尝试给出较差的结果，大量的开环化合物作为主产物而被分离。在存在HCl/EtOH的情况下来执行相同的NaBH4还原反应会抑制开环过程，并给出产率约50％的产物(当试图合成在下文称为A855的1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮的时候)，使得其至少在小规模范围内是可行的。然而，所述反应需要大量的NaBH4(>8mol当量)，对于更大规模的合成来说其将涉及安全问题，并且无法完成，因此需要色谱移除任何未反应的初始材料。
尝试使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)来执行还原过程也是次优选的，可获得的最大产率为约50％(对于A855的合成来说)，并且大量存留的初始材料不得不通过色谱移除。所述反应可完成，但是由于产物被过度地还原为相应的胺，这会获得更低的产率(约30％)。
因为所有的戊二酰亚胺初始材料仅可以根据这些方法而被还原，以产物的过度还原而大量损失为代价，所以决定研究使用氢化铝锂(LiAIH4)作为还原剂。尽管不期望被任何特定的理论所界定，但是假定由于衍生自LiAIH4的有机铝酸盐溶解度更低，第一还原反应的期望产物将会沉淀出来，由此降低其相对于溶液中任何初始材料的反应活性。这样，初始戊二酰亚胺的溶液在含有LiAIH4的二乙基醚中(0.52mol当量)的处理使得约80％的期望产物被分离。
此外，将酸性环境逐步引入至还原反应允许以89％的产率转化为(下文)通式IV的脱水胺产物(A855)，仅需要水性环境来分离纯的通式IV化合物。使用这种方法，步骤(a)和(b)可被合并为单独的步骤，并且约560g的初始戊二酰亚胺被转化为约440g的烯胺产物，如在用于合成A855的例子中所描述的。
研究了利用四氢呋喃来替代二乙醚反应溶剂，并发现在小规模上是可接受的。然而，大规模反应并不是成功的，原因是铝酸盐易于在反应混合物中形成单独的大块物质，使得搅拌和反应淬火面临挑战。与之相比，二乙醚会给出分布良好的粉末，能够均一地搅拌和淬火。
由此，在一种实施方式中，步骤(a)的还原反应使用基于氢化铝的还原剂来执行，例如氢化铝锂、氢化铝钠或氢化铝钾。所述反应还优选在醚溶剂中执行，优选为非环醚，最优选为二乙醚。
在步骤(a)的还原反应的一种可替代的实施方式中，通式II的化合物可被暴露至产生碳亲核试剂的试剂，从而由此将非氢取代基引入至R7位。所述试剂可以是格氏(Grignard)试剂或者其它有机金属试剂，并且可以涉及钯催化剂。当其需要令R7为非氢的时候，这仅为有利的方法。
步骤(b)优选涉及令通式III的化合物暴露至酸性环境从而给出通式IV的环酰胺化合物：
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
如上所述的，在优选的实施方式中，步骤(a)的产物被暴露至酸性环境中，由此促进步骤(b)的转化，并给出通式IV的化合物。这样，步骤(a)和(b)可被有效地结合。所述的环境可以是简单的酸性水性环境。
这种合并，或者一步法反应机制在下文被表示为A855合成机制的摘录。这种还原和酸化步骤的合并被示出。当这种机制通过步骤(a)的还原反应来进行的时候，R7(未注释的)为氢。
在本发明的一种实施方式中，其中R7为非氢取代基的时候，采用Grignard等有机金属试剂的如上所讨论的可替换的合成方法会使得通式II的化合物转化为通式IV的化合物，而不会存在可通过标准技术分离的通式III的中间体化合物。由此，步骤(b)为任选的，只有仅当R7为氢的时候其才是必须的，即步骤(a)为还原反应，而不是涉及碳亲核试剂的反应的时候。
产生碳亲核试剂的试剂可以是通式R8MgX的试剂，其中R8为C1至C12烷基，优选C1至C9烷基，更优选C1至C6烷基，并且X为卤基。优选地，X为溴基。所需要的反应条件以及可提供的这样试剂的范围将是本领域技术人员已知的，因为Grignard反应为长期使用且非常了解的。
步骤(c)优选地涉及通式IV的化合物的还原，从而给出通式V的烯胺化合物：
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
再一次地，大范围的市售还原剂均适用于实现这种转化。然而，基于氢化铝的还原剂的使用，例如氢化铝锂、氢化铝钠或氢化铝钾已被发现为特别有用的。氢化铝锂为非常优选的。再一次地，醚溶剂，特别是二乙醚也是优选的。
当这种反应被执行的时候，如在A855例子中所描述的，发现给出产率95％的烯胺化合物。注意到在生成A855途中所产生的特定产物在环境条件下为相当不稳定的，并且由此发现最佳的方法是，以最小的延迟将其转化为该过程的下一个阶段，以避免分解。烯胺可以在惰性环境下于冷冻箱中存储一周以上，而不会发生显著的分解。如果如上所述的反应使用将相对少量的、例如小于约5wt％、优选小于约4wt％、更优选小于约3wt％、甚至更优选小于约2wt％、还更优选约1wt％的丁羟甲苯在移除溶剂之前添加至所形成的通式V的化合物的原始反应混合物中来执行，那么还发现能够改善最终产物的稳定性。
最终，步骤(d)会被执行以令通式V的烯胺化合物经历酰化作用(酰化反应)，优选通过与酰卤或酸酐反应，来提供通式I的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
所描述的合成路径的总体产率会受到步骤(d)中所获得产率的极大影响，所述步骤(d)中所获得的产率被确定为是变化的，其极有可能是因为通式V化合物的质量。已经发现的是，如果非常少量的任意的提纯可被执行，那么显著的分解就可被避免。在本例子中，在合成A855过程中，步骤(d)反应之后为通过由硅胶垫的洗提来进行的提纯，其给出约产率85％的材料，HPLC纯度>97％。如果需要的话，通过第二硅胶垫的洗提给出产物75％的产率，约99％的HPLC纯度。
在这种反应中，温度控制被发现为对于产率和产物纯度的优化来说是关键的。在该过程的添加阶段中，无法将反应温度控制为低于5℃将导致反应混合物深度着色，以及产率和产物纯度的显著下降。
由此，在优选的实施方式中，步骤(d)的反应在小于约20℃的温度下执行，例如为0℃至20℃，优选小于约15℃，例如0℃至15℃，更优选小于约10℃，例如0℃至10℃，并且还更优选小于约5℃，例如0℃至5℃。实际的工作温度包括0℃、1℃、2℃、3℃、4℃和5℃。
还发现当少量的BHT、以如上所述的用量(例如约1wt％)被添加至反应混合物的时候，对最终产物的稳定性就会是有益的。这种抗氧剂的使用被发现能够降低或消除可在标准条件下观察到的一种或多种杂质的形成。
酰化试剂可以选自大范围的市售酰卤或酸酐。Sigma Aldrich目录以及其它线上和硬拷贝(hard copy)数据库的这样可获得的化合物提供所述试剂的参考源，其将提供可被选择的期望的R1部分。例如，如果R1被选择为乙基，那么酰氯就可被用作为所述试剂。如果合适的酰卤或酸酐等价物并非是市售的以在反应之后提供期望的R1部分，那么在本领域中通常会合成这些试剂，用于立即使用。如此，非常大范围的试剂就可被使用，并且如此，R1部分并未被特别地限定。
对于特定的通式I的化合物，例如在下文示出的1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮，在超长存储期内会涉及稳定性问题。
作为解决这种问题并允许便捷运输和长期存储的技术方案，决定制备所述化合物的酸式盐。上文化合物的多种酸式盐的合成被尝试，包括使用抗坏血酸、肉桂酸、4-氨基苯甲酸和盐酸的那些。其中，令所述化合物转化为盐酸盐为最成功的。
1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮的盐酸盐的形成可以通过数种方法实现，一种实际的例子为利用氯化氢的醚溶液对所述化合物的醚溶液进行处理。这会导致1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮的盐酸盐作为胶质从混合物中沉淀出来。所沉淀的胶质随后可与乙酸乙酯一起加热，直至形成灰白色固体。所述固体随后可被破碎为均匀的大小，并与两种额外批次的乙酸乙酯一起加热，直至在加热时，溶液不再产生任何进一步的着色。这将给出高度稳定的产物，其不会在长期存储中分解。通过例如为碳酸氢钠的水基与石油醚之间的分配，所述盐酸盐随后可被容易地转回至游离碱。1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮材料为浅黄色液体，其显示出100％的HPLC纯度。可以想象的是，对于大规模生产来说，通过利用乙酸乙酯反复冲洗悬浮的盐来移除杂质可以通过使用连续的萃取过程来更加有效地实现。
1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮的盐酸盐所显示出的UV光谱与游离碱具有基本上相同的λmax(对于所述盐来说为306nm，对于游离碱来说为307nm)。为了确保这种观察并不是所述盐在用于执行VU测试的稀释的甲醇溶液中歧化反应的结果，该分析在非质子溶剂(THF)中重复执行，并给出类似的结果(对于所述盐为298nm，并且对于游离碱为299nm)。所述盐的试样在真空炉中于50℃加热7天来证明其稳定性。在该时间之后，材料的颜色或气味都不会发生可辨别的变化，而游离碱产物最终会发生分解，产生强烈的气味。相类似地，加热的盐试样的1H NMR谱图不会发生变化。
这种观察能够令更加稳定的盐用作用于通式I的化合物的长期存储介质或者甚至是作为UV吸收化合物本身，显示出相类似的吸收特性。相对于游离碱来说，所述盐在水中溶解度提高，这在特定的配方中也是有利的。如果通式I的化合物的盐被发现为对于某些遮光剂配方来说具有过大的水溶性，那么其可以通过令通式I的化合物更加亲脂性或者通过改变用于形成所述盐的酸、例如用于生成烷基磺酸盐而不是盐酸盐或硫酸盐而被降低。
这种盐形成方法的又一个并且是重要的优点是，通式I的最终化合物的提纯可以通过盐形成来实现，并且完全避免对于层析提纯的需求。也就是说，酰化步骤的粗反应产物的提纯可以通过形成化合物的酸式盐、例如盐酸盐，并随后通过简单的过滤和冲洗步骤来收集而实现。如果需要的话，所述盐随后可被容易地转化为游离碱，如上所讨论的。否则，通式I的化合物的提纯如上所述地可能会需要一个或两个层析过滤步骤。通过盐形成来提纯，除了给出更加洁净的最终产物之外，还预期相比于层析步骤来说，以大规模执行的成本会显著地降低，由此提供额外的优点。
由此，在一种实施方式中，本发明涉及通式I的化合物的新的酸加成盐。所述盐可以是如上所述的盐酸盐，不仅令人惊讶地示出有效的长期稳定性，而且保持与游离碱近乎相同的UV吸收特性，由此允许在UV吸收组合物中使用，例如遮光剂组合物中。优选的通式I的化合物的酸加成盐为1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮或1-(1-叔丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)辛-1-酮的盐酸盐。
迄今为止，第一方面的合成方法开始于通式II的戊二酰亚胺化合物的使用。如上所讨论的，具有正确取代模式的戊二酰亚胺可能不是市售的，或者当执行大规模合成的时候，这可能只是无法可靠地获得足够的量。出于这种原因，在特定的实施方式中，第一方面的方法可能会包括下文列出的合成通式II化合物的一个或多个步骤。
初始材料可以简单地为市售的通式VI的取代二羧酸，其会被环化以给出通式VII的环状酸酐，如在下文的步骤(i)中所列出的：
其中，R3、R4、R5和R6为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
通式VI的化合物为相对简单的二羧酸，其可以是市售的或者可以使用已知的方法来合成。由此，当选择R3至R6基团时可以提供很宽范围的灵活性。Sigma Aldrich目录提供了多种这样的二羧酸。
开始时反应使用相对大量的乙酸酐(约3.5mol当量)来执行，其需要漫长的蒸馏，随后进行再结晶，从而获得纯的通式VII的化合物。这给出89％的产物产率，但是所述反应所需要的时间和精力对于大规模生产来说不太理想。这种转化还可以使用四倍量的亚硫酰氯来实现。
在尝试改善这种反应在产率和所需要的提纯操作方面的效率时，决定使用连续流式条件。用于连续流式操作的流动反应器典型地为管状或基于微流体芯片的体系，试剂在不同的位置引入至连续流的管中，而不是被引入至烧瓶或大的容器中(间歇式反应器)。由于所述管的尺寸小以及固有的自动化，所以能够实现定义的良好温度、压力和反应时间。这在实践上可以提供多个优点，例如易于按比例放大，高度再现性，快速混合和热传递，以及固有地改善由更小的反应器体积和有害中间体的限制所致的安全性。
通过试验对连续流体系进行了改进，其允许通式VI的二羧酸(在合成A855的情况中，其为3,3-二甲基戊二酸)快速转化至通式VII的期望酸酐。在A855的合成中，其以定量产率和高通量来实现。由于在连续流条件(1.2mol当量vs.3.5mol当量)下，小得多的乙酸酐量被用于进行这种转化，因此需要用于给出纯产物的唯一分离为残留溶剂的蒸发。使用这种方法，750g的3,3-二甲基戊二酸被转化为约669g的3,3-二甲基戊二酸酐。在这种情况中，3,3-二甲基戊二酸酐产物(CAS#4160-82-1)为市售的，并可以是用于制备工艺的起始点，如上所述的，其成本约为初始酸的两倍。另外，市售酸酐的分析有时会显示存在显著量的杂质。由此，在这样的直接的方式中，以高产率或者定量产率合成环酐的能力明显是有利的。
因此，在一种优选的实施方式中，步骤(i)在连续流条件下执行，而不是间歇式合成。
下一个阶段是通式VII的环酐的反应，从而给出通式VIII的化合物。这在下文以步骤(ii)示出。
其中，R2、R3、R4、R5和R6为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
这种反应可被执行为无溶剂过程，但是研究显示其不适用于大规模生产。对所述反应进行的原始小规模间歇式研究显示其为高产率的，但是会大量放热，对于大规模生产来说，这会出现所述反应可被容易地控制的安全问题。为了避免依赖于大量改变反应条件和外部冷却，提出了连续流过程，其允许反应在大规模生产时更加容易地控制并安全地运行。当所述反应被执行以提供工业或商业用量的产物时，这会提供明显的优势。
这样，酸酐初始材料的DCM、或者基于所述初始材料的溶解性而可被容易地确定的其它合适溶剂的溶液与胺的DCM或其它合适溶剂的溶液相混合，并且相混合的液流会经过被加热至50℃的一系列线圈并持续3分钟。洗提液流随后利用稀释的HCl溶液进行冲洗以移除任何过量的胺，并且在合成A855的过程中，溶剂被真空移除以给出产率99％的所述产物。使用这种方法，664g的3,3-二甲基戊二酸酐被转化为989g相应的戊二酰亚胺产物。
由此，步骤(ii)的反应优选在连续流下执行，而不是间歇式工艺条件。选择用于与通式VII的化合物进行反应的胺将基于R2部分而被选择，所述的R2部分为在通式I的最终产物化合物中所期望的。大量的伯胺为市售的和/或可被容易地合成，由此提供非常宽范围的R2基团的选择。在该位置处的化学反应因此并不会被特别地限定。
步骤(ii)的反应可以在10℃至80℃的温度下执行，优选为20℃至70℃，更优选为30℃至65℃，并且甚至更优选约40℃至约60℃。最终所选择的温度将依赖于反应物，并且在很大程度上依赖于反应中所使用的溶剂。
提供通式II的化合物的最后步骤为步骤(iii)，其在下文中示出并涉及通式VIII的戊酸的环化，从而给出通式II的环戊二酰亚胺。
其中，R2、R3、R4、R5和R6为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
如步骤(ii)，这种反应可被执行为无溶剂过程，但是研究显示出其不适用于大规模生产。在使用微波加热来合成A855的过程中，原始小规模间歇式试验表明转化可以在存在亚硫酰氯的情况下，通过将初始材料的CHCl3溶液加热至80℃持续10分钟来进行。为了避免需要进行多重小规模微波反应或者使用大规模密封容器的潜在危险，基于原始微波试验结果开发了连续流反应。
由此，初始材料的CHCl3溶液会与亚硫酰氯的CHCl3溶液相混合，并且相混合的试剂液流会经过一系列被加热至95℃的反应器线圈，持续10分钟。在逐步建立水性环境之后，获得产率为97％的产物戊二酰亚胺。在这种方式中，在合成A855的过程中，924g的初始5-(异丁基氨基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸会被转化以给出约844g的产物戊二酰亚胺。设想一系列的其它溶剂可用于该步骤，并且可以基于所使用的特定初始材料的溶解性来选择。
因此，步骤(iii)的反应优选在连续流下执行，而不是在间歇式工艺条件下进行。选择用以执行环化作用的反应物可能选自一系列脱水试剂。例如，多种不同的酸酐和特定的强酸或酰卤可以是合适的。优选的脱水试剂为亚硫酰氯。
步骤(iii)的反应可以在10℃至100℃的温度下执行，优选40℃至95℃，更优选60℃至90℃，并且甚至更优选约70℃至约85℃。最终所选择的温度将依赖于反应物，并且在很大程度上依赖于反应中所使用的溶剂。
用于以300g规模生产A855的整个合成路线在图1中示出。如上所述的，所述路线可简单地于步骤3之后开始于所购买的通式II的戊二酰亚胺初始材料。然而，特别是对于大规模合成A855产物来说，根据所示的开始于通式VI的二羧酸的路线在总体产率、安全性和劳动强度方面都是有益的。总体产率为82wt％是指对于生产每100g的A855来说，需要122g的初始酸(或108g的酸酐)。
这种方法还存在进一步的截取范围。在图1中示出的首个三个阶段可以合并在单一的连续流过程中。此外，两个随后的LiAIH4还原步骤可以通过添加源自第一还原反应的醚溶液而被合并至用于第二步的LiAIH4溶液，由此避免溶剂移除步骤。
在对于步骤(i)至(iii)中所列出的通式II的化合物的合成的替换方法中，本发明的方法可以包含通式IX的戊二酰亚胺的N-烷基化的步骤(ia)。
其中，R2、R3、R4、R5和R6为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
通式IX的化合物可以是市售的或者可以与上文步骤(i)至(iii)中列出的相类似的方式来合成，但是不会通过胺而在氮上过早地引入R2基团。
在存在催化剂18-冠醚-6的情况下，使用碳酸钾作为碱利用异丁基溴来烷基化3,3-二甲基戊二酰亚胺(CAS#1123-40-6)的研究被执行。其给出约85％的期望产物的产率，基于在甲苯中的加热以进行回流，尽管反应时间会延长(66小时)。由此，尽管不是优选的方式，但是步骤(ia)的方法可被用于与步骤(i)至(iii)中的一个或多个相组合，或者进行替代。N-烷基化可被限定为使用非第三位有机卤化物试剂。如果希望利用第三位基团、例如叔丁基来进行烷基化，那么Mitsonobu反应就可以提供所期望的结果，其使用合适的醇作为烷基化试剂。
用于合成A855的开始于步骤(ia)的合成路线在图2中示出，其中转化2、3、4和5为如上所描述的，并在图1中示出(步骤2和3相互合并，即图1中的“一步法”)。
第一方面的合成方法还被应用于合成在下文称为化合物319的1-(1-叔丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)辛-1-酮。这种合成路线在图3中示出。再一次地，所示的步骤直接相应于那些在上文的步骤(i)至(iii)和(a)至(d)中所描述的，及其多种不同的变形和替换形式，可适用相类似的条件。不同点为图3的转化2的胺的性质，以将不同的R2部分提供至A855和在最终转化中使用酰基氯，从而提供更长链的R1基团。
在这里描述的通用合成方法由此相对于现有技术的方法具有多种优点，甚至是还涉及合成A855的那些。例如，US 5,637,718列出三种主要的合成路径，如在实施例1、实施例25和实施例26中所示的。另外，所述专利提出从α-二氢吡喃酮开始来合成最终化合物的路线，但是实际上并没有例证这种路线。ICI公开了所描述的路径(Synth.Commun.1993,23,2355)。
对于在US 5,637,718的实施例1中所示的路径来说，首先，初始材料并不是易于获得的，并且将不得不在两个步骤中合成。这将涉及毒性试剂乙酸汞的使用。还需要进行自由基HBr加成，其并不适用于大规模生产。在测试这种步骤时，所涉及的自由基HBr加成遇到了问题。重要的是，该方法的总体产量并不是最优化的。因为需要蒸馏中间产物并使用柱层析法在硅凝胶上提纯最终产物，会存在潜在的产率下降并难于处理的问题。即使是通过柱层析法，最终产物的提纯也不是最优化的。
对于在US 5,637,718的实施例25中所示的路径来说，存在由ICI的Synth.Commun.1993,23,2355中所描述的多种问题。虽然是相对较短的合成路径，但是总体产率在最好的情况下也仅是中等的(30-40％)，叔胺至烯胺的转化具有中等的产率，并且“被证明为是不切实际的，因为其需要大量潜在有害的材料，乙酸汞(4-4.5当量)，并且硫化氢气体的使用之后是冗长的工作，来移除过量的汞试剂。”另外，需要通过蒸馏来提纯中间产物。而且，过量的乙酸酐被用于将酸酐转化为酰亚胺。这种路径的氧化还原过程也是不充分的。酰亚胺被完全还原至叔胺，叔胺随后不得不被氧化回至烯胺。
在US 5,637,718的实施例26中所示的路径为用于制备实施例1的中间产物的一种可替换的方法。其为冗长的合成，并且初始材料不再容易地获得。总体产率小于最优值，因为在冗长的合成过程中会出现配料损失。再次，需要进行中间产物的蒸馏以及最终产物的层析。在按比例放大的过程中试图再现这种过程会出现显著的困难，在按比例放大许多步骤的过程中都会遇到。特别地，在按比例放大自由基HBr加成和Rosamund还原步骤时会出现问题。
根据本发明的第二方面，提供了新的通式III的化合物：
其中，R2、R3、R4、R5和R6为在如上所述的通式I的任意一种或多种实施方式中所在先描述的。
优选地，通式III的化合物为如下所示的通式IIIa的化合物：
其中，R2、R5和R6分别选自C1至C12烷基、C1至C9烷基、C1至C6烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，包括其直链和支链形式。
如可在图1和2中所示的合成路线中看出的，通式III的化合物为本发明合成方法中关键的中间产物。在一种非常优选的实施方式中，通式III或通式IIIa的化合物为6-羟基-1-异丁基-4,4-二甲基哌啶-2-酮或1-叔丁基-6-羟基-4,4-二甲基哌啶-2-酮，如下所示的。
或者
本发明的第三方面涉及通式I的化合物，通过第一方面的方法合成。所述方法可以包括所示的开始于二羧酸、戊二酰亚胺或环酐的任何路径。
本发明的第四方面在于通过第一方面的方法合成的通式I的化合物作为UV吸收化合物的用途。这样的化合物为非常有效的UV吸收剂或遮光剂，并且可用于提供对阳光的UV射线的防护，例如在涂料配方中或者多种不同的材料中应用。特别地，所述化合物可有效地用作遮光剂配方中的UV遮光剂。
优选地，第四方面的用途为用作遮光剂组合物中的组分。通式I的化合物可以存在于具有一系列标准配方试剂的遮光剂组合物中，其包括水、多种不同的乳化剂和表面活性剂。
本发明的第五方面在于第二方面的化合物在合成通式I的化合物时的用途，或者在包含通式III的化合物的转化的合成通式I的化合物的方法中的用途。
具体实施方式
合成A855(1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮)
用于合成A855的合成路线在图1中示出，其中戊二酰亚胺化合物被示出为直接转化成环酰胺(即，由于一步法合成的性质，包含羟基的中间产物化合物并未被示出。
制备4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮
(3,3-二甲基戊二酸酐)
3,3-二甲基戊二酸(375g，2.34mol)被溶解在THF中，从而给出935mL的总溶液体积，并利用乙酸酐(265mL，2.81mol)进行处理。所述溶液随后以10mL/min的速率而被泵送经过被加热至110℃的一系列4×10mL的反应器线圈(PFA管，1mm i.d.)，并利用8Bar的耐酸反压力调节器调节。真空蒸发合并的洗提液，添加甲苯(100mL)，并且再次蒸发混合物，从而给出作为无色固体的标题化合物(335.0g,100％)。
该化合物的质子NMR谱图在图4中示出。谱图数据如下：δΗ(CDCI3,400MHz)2.62(s,4H),1.17(s,6H)。
在3,3-二甲基戊二酸酐的合成中所采用的连续流条件的代表性路线在下文中示出。
制备5-(异丁基氨基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸
以10ml/min的速率泵送的4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮溶液(1.3M的DCM溶液,1791mL,2.33mol)在环境温度下与以3.12ml/min的速率泵送的异丁胺溶液(5M的DCM溶液,278mL,2.79mol)通过三通管混合，并令其经过被加热至50℃的一系列4×10mL的反应器线圈(PFA管，1mm i.d.)，并利用8Bar耐酸反压力调节器进行调节。合并的洗提液随后利用稀释的HCl溶液(2M，500mL)进行冲洗，使用硫酸镁干燥，并真空蒸发至黄色油状物，静置固化以给出作为乳膏状固体的标题化合物(496.6g,99％)。
该化合物的质子NMR谱图在图5中示出。谱图数据如下：δΗ(CDCI3,400MHz)6.17(s,br,1H),3.18(t,J6.3,2H),2.45(s,2H),2.33(s,2H),1.90-1.80(m,1H),1.14(s,6H),0.97(d,J 6.7,6H)。
在异丁胺和3,3-二甲基戊二酸酐的反应中所采用的连续流条件的代表性路线在下文中示出。
制备1-异丁基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(3,3-二甲基-N-异丁基戊二酰亚胺)
以2.96ml/min的速率泵送的5-(异丁基氨基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸溶液(1.63M的CHCI3溶液,935mL,1.52mol)在环境温度下与以1.04ml/min的速率泵送的亚硫酰氯溶液(6.85M的CHCI3溶液,167mL,2.29mol)通过三通管而被混合，并令其经过被加热至95℃的一系列4×10mL的反应器线圈(PFA管，1mm i.d.)，并利用2×8Bar耐酸反压力调节器进行调节。合并的洗提液随后被真空蒸发，并且残留物被溶解在二乙醚(1000mL)中，利用水(2×500mL)和水性Na2CO3溶液(10％w/w,500mL)进行冲洗。醚溶液随后利用硫酸镁进行干燥，并真空蒸发至橙色油状物，静置固化以给出作为浅橙色固体的标题化合物(291.3g,97％)。
该化合物的质子NMR谱图在图6中示出。谱图数据如下：δΗ(CDCI3,400MHz)3.63(d,J 7.4,2H),2.52(s,4H),2.04-1.95(m,1H),1.10(s,6H),0.88(d,J 6.7,6H)。
在令5-(异丁胺)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸环化以给出相应的戊二酰亚胺时所采用的连续流条件的代表性路线在下文中示出。
制备6-羟基-1-异丁基-4,4-二甲基哌啶-2-酮
1-异丁基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(0.5g,2.53mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液在冰浴中冷却，并利用氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液，2.53mL,2.53mmol)以足以保持低于20℃温度的速率逐滴处理。一旦完成添加，大量的沉淀就会形成，其将阻碍搅拌。搅拌混合物10分钟，并通过添加芒硝(1g,30mmol H2O)来淬火。冷却批次随后被移除，搅拌混合物10分钟，并过滤所述混合物，利用额外部分的甲苯来冲洗滤饼。合并滤液随后被真空蒸发，并通过柱层析法来提纯残留物，其利用0-100％v/v石油醚/乙酸乙酯进行洗提。蒸发包含产物的洗提液给出6-羟基-1-异丁基-4,4-二甲基吡啶-2-酮，其为浅黄色油状物(0.2g,40％)。
质子NMR谱图数据如下：δΗ(CDCI3,400MHz)4.98-4.91(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.38-1.98(m,5H),1.61-1.54(m,1H),1.07(s,3H),1.01(s,3H),0.91(d,3H),0.85(d,3H)。
制备1-异丁基-4,4-二甲基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮
1-异丁基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(118g,544mmol)的二乙醚溶液(590mL)在冰浴下冷却，并利用氢化铝锂(1M的二乙醚溶液，283mL,283mmol)以足以保持低于30℃温度的速率逐滴处理。一旦完成添加(约20分钟)，混合物就会被搅拌10分钟并通过添加稀HCl溶液(2M,40mL)而被淬火，并进一步添加HCl溶液(4M,450mL)直至获得透明的两相溶液。冷却批次随后会被移除，并搅拌混合物25分钟，丢弃水相。有机相随后利用硫酸镁进行干燥，并真空蒸发以给出标题化合物，其为浅橙色油状物(87.6g,89％)。
该化合物的质子NMR谱图在图7中示出。谱图数据如下：δΗ(CDCI3,400MHz)5.90(d,J 7.8,1H),4.95(d,J 7.8,1H),3.28(d,J 7.4,2H),2.36(s,2H),2.04-1.91(m,1H),1.08(s,6H),0.91(d,J 6.7,6H)。
制备1-异丁基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢吡啶
在利用1-异丁基-4,4-二甲基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮(55g,303mmol)的二乙醚(250mL)溶液滴加处理之前，将氢化铝锂小球(11.52g,303mmol)被添加至二乙醚(250mL)，并以足以维持温和回流的速率在环境温度下搅拌20分钟。一旦完成添加(约20分钟)，混合物就会被加热以回流额外的1小时，随后通过分批添加芒硝(25.9g,804mmol)进行淬火。所获得的悬浮液随后会被搅拌20分钟，利用无水硫酸钠(10g)进行处理，并在被过滤至包含1wt％BHT的烧瓶中之前(1wt％以100％产率为计算基准)，搅拌额外的10分钟。滤垫利用二乙醚(2×100mL)冲洗，并且合并的滤液利用硫酸钠干燥，并被真空蒸发以给出标题化合物，其为浅黄色液体(48.2g,95％)。
该化合物的质子NMR谱图在图8中示出。谱图数据如下：δΗ(CDCI3)400MHz)5.78(d,J 7.9,1H),4.10(d,J 7.9,1H),2.92(t,J 5.7,2H),2.61(d,J 7.3,2H),1.90-1.83(m,1H),1.60(t,J 5.5,2H),1.02(s,6H),0.88(d,J 6.6,6H)。
制备1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮
1-异丁基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢吡啶(43.5g,260mmol)和三乙胺(34.5mL,248mmol)的DCM(250mL)溶液利用BHT(1wt％，以初始烯胺计)进行处理，通过冰浴进行冷却，并利用丙酰氯(21.62mL,248mmol)的DCM(150mL)溶液以足以保持低于5℃的溶液温度的速率逐滴处理。1wt％的BHT可被添加至反应混合物，从而减少某些杂质的形成。一旦完成添加(约25分钟)，混合物就会被搅拌额外的45分钟，之后利用水(300mL)进行淬火并强烈地搅拌额外的10分钟。有机相随后会被分离，利用碳酸钠溶液(10％w/w,250mL)冲洗，并利用硫酸钠干燥。真空蒸发给出作为橙色油状物(57.4g)的粗制材料，其通过利用0-5％的二乙醚:DCM(1.5L)对硅胶垫(约6wt％的硅胶)进行的洗提进行提纯。蒸发洗提液给出标题化合物，其为纯度大于98％的黄色液体(41.66g,75％)。
该化合物的质子NMR谱图在图9中示出。谱图数据如下：δΗ(CDCI3,400MHz)7.15(s,1H),3.12(t,J 5.8,2H),2.96(d,J 7.4,2H),2.46(q,J 7.5,2H),2.00-1.91(m,1H),1.62(t,J 5.9,2H),1.29(s,6H),1.10(t,J 7.5,3H),0.92(d,J 6.7,6H)。
该化合物的碳NMR谱图在图10中示出。谱图数据如下：δC(CDCl3,100MHz)196.3,147.9,114.7,64.3,43.5,39.4,30.2,29.9,28.2,27.6,20.0,10.5。
图11示出通过HPLC色谱图示出的所获得产物的纯度。
图12为产物的紫外可见吸收光谱，关键峰：UVλmax 307nm。
制备1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮的盐酸盐
1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮产物的一部分(2g)被溶解于二乙醚(15mL)中，并利用2M氯化氢的二乙醚溶液(6.72mL,13.43mmol)逐滴添加处理，同时进行搅拌。混合物随后被真空蒸发，并利用乙酸乙酯(20mL)处理所获得的黄胶，并被加热以回流，直至形成黄色固体。混合物随后被冷却至室温，所述固体被破碎至均一的尺寸并被过滤。固体随后会被重新悬浮于乙酸乙酯(30mL)中，并被加热以回流，搅拌30分钟。黄色液体随后通过过滤而被移除，并且固体残留物再悬浮于乙酸乙酯(30mL)中，并被加热以回流30分钟。近乎无色的液体随后通过过滤而被移除，并且非常浅的黄白色固体在50℃下烘箱干燥，从而给出79％回收率的盐酸盐，基于初始材料计。
δΗ(DMSO-d6,400MHz)8.15(s,1H),3.41-3.34(m,4H),2.64(q,J7.5,2H),2.08-1.99(m,1H),1.62(t,J 5.7,2H),1.20(s,6H),1.07(t,J 7.5,3H),0.86(d,J 6.6,6H)。
UVλmax 306nm。
该盐酸盐的一部分(3.4g)随后被悬浮于石油醚(50mL)和碳酸钠溶液(10％w/w,75mL)之间，并被摇动，直至固体被完全溶解。有机相随后利用硫酸镁干燥，并真空蒸发以给出产物，其为浅黄色油状物，不存在可检测到的气味，并且HPLC纯度为100％(2.7g,73％的回收率)。谱图数据与上文记载的那些相同。
本发明由此提供了合成通式I的化合物以及它们的酸加成盐的新的方法，其可被用作为遮光剂，特别是用于人用的遮光剂组合物。在这里公开的方法相对于现有技术提供了明显的优势。当其需要合成数克量的目标化合物的时候，所述优势会被特别地实现并且益处被最大化。例如，在合成大于50g时，优选大于100g的量，本发明会提供极佳的总体产率，对于大量的提纯技术存在相对低的需求，例如柱层析法，同时保持良好的安全特性。当环酐或戊二酰亚胺初始材料无法利用所期望的取代物来获得或者成本或可用性受到限制的时候，步骤(i)至(iii)还提供了非常有用的选择。
在这里所引用的所有参考文献，包括公开物、专利申请和专利，在这里均通过参考而被全文引入，只要每篇文献均被单独地并且特别地指出通过参考而被引入，并且在这里被全文列出。
在描述本发明的内容中(特别是在附加权利要求的内容中)所使用的术语“一(a)”和“一(an)”以及“该(the)”和类似的名词均被解释为包括单数和复数形式，除非在另有说明，或者在本文中清楚地指出。术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“包含(containing)”被理解为开放式术语(即意味着“包括但不限于”)，除非另有说明。在这里所引用的数值范围仅意图用作为单独地涉及范围内每个独立数值的简写方法，除非在另有说明，并且每个独立数值均被引入至本说明书中，只要其在这里被单独地引用。在这里所描述的所有方法均可以以任意合适的次序来执行，除非另有说明，或者在本文中清楚地反证。在这里所提供的任何和所有的例子，或者示例性的语言(例如“例如”)的使用仅意图对本发明进行更佳地描述，并且不会构成对本发明范围的限定，除非另有说明。在本说明书中，不存在任何语言会被解释为表示任何非要求保护的元素，其对于本发明的实施是必须的。
除非另有说明，在这里所使用的所有技术和科学术语均具有与本领域技术人员所通常理解的含义相同的含义。
本发明优选的实施方式为在这里所描述的，包括为本发明人认为是用于实施本发明的最佳方案。优选实施方式的变形为本领域技术人员基于阅读上文说明而变得显而易见。期望本领域技术人员可以根据需要而采用这样的变形，并且其被认为是落入本发明的范围和精神内，用于本发明的实施，除在这里被特别地描述的之外。据此，本发明包括由适用法律所准许的在权利要求中所要求保护主旨的所有改进和等价形式。此外，如上所述元素在所有可能变形中的任意组合均被包括在本发明中，除非另有说明或者在本文中被明确地反证。

Claims (39)

1.一种合成化合物或其盐的方法，包括如下步骤：
(a)令戊二酰亚胺进行还原反应，从而将羰基氧原子之一转化为羟基，或者令戊二酰亚胺与碳亲核试剂反应来形成环酰胺；
(b)其中当所述步骤(a)为戊二酰亚胺的还原反应时，令步骤(a)的产物暴露至酸性环境来形成环酰胺；
(c)还原步骤(a)或步骤(b)的环酰胺来形成相应的烯胺；和
(d)令步骤(c)的烯胺产物进行酰化反应；
从而由此形成所述化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为环烯胺酮化合物或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物为通式I的化合物，或其盐：
其中，R1选自由C1至C12烷基，C2至C12烯基，C2至C12炔基、芳基、杂芳基，C3至C7环烷基，C3至C7环烯基，C2至C9酰基和氨基甲酰基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的；
R2选自由C1至C12烷基、芳基、杂芳基，C3至C7环烷基和C3至C7环烯基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的；
R3和R4分别选自由氢，羟基，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基和C1至C6酰基构成的组中，每个基团可以是取代的或未取代的，并且其中，R3和R4可以一起形成取代的或未取代的五元或六元环；
R5和R6分别选自由氢，C1至C6烷基和C1至C6烷氧基构成的组中，每个基团可以是取代的或未取代的，并且其中，R5和R6可以一起形成取代的或未取代的五元或六元环；和
R7选自由氢，C1至C12烷基，C2至C12烯基，C2至C12炔基、芳基、杂芳基，C3至C7环烷基，C3至C7环烯基，C2至C9酰基和氨基甲酰基构成的组中，所有的这些基团可以是取代的或未取代的。
4.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R1选自由C1至C9烷基，C2至C9烯基，C2至C9炔基，C2至C6酰基以及C2至C6氨基甲酰基、苄基、苯甲酰基和苯基构成的组中。
5.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R1选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基构成的组中，包括其直链和支链形式。
6.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R2选自由C1至C9烷基、苄基、苯基、杂芳基和C3至C7环烷基构成的组中。
7.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R2选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基和壬基构成的组中，包括其直链和支链形式。
8.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R3和R4分别选自由氢、羟基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6酰基构成的组中。
9.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R3和R4分别选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基构成的组中，包括其直链和支链形式。
10.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R5、R6和R7分别选自由氢、C1至C6烷基、C1至C6酰基和C1至C6烷氧基构成的组中。
11.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中R5、R6和R7分别选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基构成的组中，包括其直链和支链形式。
12.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中通式I的化合物选自由1-(1-异丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-酮，1-(1-叔丁基-4,4-二甲基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)辛-1-酮及其酸式盐构成的组中。
13.根据前述任一项权利要求所述的方法，进一步包含形成通式I的化合物的酸加成盐的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的酸加成盐为盐酸盐。
15.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中，步骤(a)涉及还原通式II的化合物以给出通式III的化合物，或者令通式II的化合物与碳亲核试剂反应以给出通式IV的化合物：
其中R2至R7分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，当步骤(a)为还原反应的时候，步骤(b)涉及令通式III的化合物暴露至酸性环境，从而形成通式IV的化合物：
其中R2至R7分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(c)涉及还原步骤(a)或步骤(b)的通式IV的化合物，从而给出通式V的化合物：
其中R2至R7分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(d)涉及令通式V的化合物经历酰化作用以提供通式I的化合物或其盐：
其中R1至R7分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
19.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中步骤(a)中的还原反应使用氢化铝还原剂来执行。
20.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中在步骤(b)中暴露至酸性环境发生在步骤(a)的还原反应的反应混合物逐步形成的过程中。
21.根据权利要求1至18任一项所述的方法，其中步骤(a)中的碳亲核试剂反应使用有机金属试剂来执行。
22.根据权利要求21所述的方法，其中有机金属试剂为通式R8MgX的Grignard试剂，其中R8为C1至C12烷基，并且X为卤基。
23.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中步骤(c)中的还原反应使用氢化铝还原剂来执行。
24.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中氧化剂被添加至步骤(c)的产物以改善稳定性。
25.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中步骤(d)中的酰化作用在低于20℃的温度下执行。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述温度为0℃至10℃。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述的酰化作用为酰化反应。
28.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中步骤(d)中的酰化作用在存在抗氧剂的条件下执行。
29.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中步骤(a)的戊二酰亚胺初始材料通过环酐由二羧酸来合成。
30.根据权利要求29所述的方法，其中二羧酸反应生成环酐为通式VI的二羧酸化合物反应生成通式VII的环酐：
其中R3、R4、R5和R6分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
31.根据权利要求30所述的方法，其中通式VII的环酐随后会与胺反应来给出通式VIII的化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
32.根据权利要求31所述的方法，其中通式VIII的化合物被环化来提供通式II的化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
33.根据权利要求15至28中任一项所述的方法，其中通式II的化合物通过在通式IX的化合物的环氮处的反应来形成：
其中R2、R3、R4、R5和R6分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述反应为N-烷基化反应。
35.一种通式III的化合物：
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7分别为如在前述任一项权利要求中所定义的。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物为通式IIIa的化合物：
其中R2、R5和R6分别选自C1至C12烷基，包括其直链和支链形式。
37.通式I的化合物，或其盐，通过权利要求1至34中任一项所述的方法来合成。
38.根据权利要求35或36所述的化合物在合成通式I的化合物或其盐中的用途。
39.通式I的化合物的合成方法，包含转化通式III的化合物，其中，通式I和III的化合物为如在前述任一项权利要求中所定义的。
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