KR20150090207A

KR20150090207A - 자외선 흡수 화합물의 합성

Info

Publication number: KR20150090207A
Application number: KR1020157017136A
Authority: KR
Inventors: 라이언 존; 요크 마크
Original assignee: 코랄 선스크린 회사
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2013-11-27
Publication date: 2015-08-05
Also published as: CA2892395A1; EP2925724A4; AU2013351912B2; US20150299124A1; AU2013351912A1; WO2014082124A1; BR112015011986A2; CN104903292A; JP2016506374A; SG11201504138QA; EP2925724A1

Abstract

본 발명에 합성 방법은 다양한 UV 흡수 화합물을 수득하기 위해 제공된다. 본 발명의 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 글루타르이미드(glutarimide)의 환원 또는 글루타르이미드의 탄소 친핵체(carbon nucleophile)와의 반응 단계;
(b) 상기 (a) 단계가 환원 반응인 경우, (a) 단계의 생성물을 산성 조건에 노출시켜 환형 아미드(cyclic amide)를 형성하는 단계;
(c) 상기 (a) 단계 또는 (b) 단계의 생성물을 환원시켜, 이에 대응되는 엔아민(enamine)을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서의 엔아민(enamine) 생성물을 아실화(acylation) 시키는 단계를 포함한다.

Description

자외선 흡수 화합물의 합성{Synthesis of UV Absorbing Compounds}

본 발명은 자외선 흡수 화합물 분야와 관련된 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 자외선 흡수 화합물의 합성 방법, 이의 용도 및 이의 합성 과정에서 형성되는 새로운 중간체에 관한 것이다.

본 발명에서 인용되는 어떠한 배경기술도 그러한 기술이 호주 또는 다른 어느 곳에서 일반적으로 공통된 지식이라는 것을 인정하는 것으로 이해되지 않는다.

자외선 흡수 또는 스크리닝 화합물은 산호, 조류 및 남세균(cyanobacteria)을 포함한 다양한 천연 자원으로부터 분리되어져 왔다. 이 화합물들 또는 보다 일반적으로는 이들의 유도체들은, 태양의 해로운 자외선으로부터 보호가 필요한 곳에서 다양한 응용으로 가능한 용도가 탐색되고 있다. 이러한 용도는 자외선 방사선에 의해 유발되는 사용자의 피부 손상을 보호하는 자외선 차단제로의 용도를 포함한다.

그 중에서 가장 활성이 우수한 천연 자외선 흡수 화합물은 mycosporine-유사 아미노산(MMA's)으로, 이는 310 ~ 360 nm 범위에서 최대 흡수를 보이며, 합성 자외선 차단제의 흡수율과 비견할 만한 흡수율을 갖는 화합물군에 속한다. 따라서, 천연 유래의 MMA's의 분리 및 특성 규명에 대한 상당한 관심이 있어왔을 뿐만 아니라 이의 활성 유도체 및 유사체의 생산에 있어서도 상당한 관심이 있어 왔다.

미국 특허 US 제5,352,793호 및 US 제5,637,718호에서는, 사이클릭 엔아미노케톤 코어(cyclic enaminoketone core)에 기초한 다양한 MMA 유사체들을 자외선 흡수 화합물로서 기재하고 있다. 비록 상기 문헌에 개시된 화합물이 자외선 흡수제로서 효과적이지만, 이러한 화합물을 수득하기 위한 합성 경로가 긴 정제 공정이 많고, 최적의 최종 생산율을 보이고 있지 못하는 점에서 충분히 만족스럽지는 못하다. 곧, 어떠한 화합물이든 상업적인 규모로 제공하기 위해서는 상당한 비용을 필요로 한다. 상기한 문제점이 이러한 화합물을 자외선 차단제와 같은 제제로 상업화 하는 것을 제한하고 있는 것이다.

예를 들어, 미국 특허 US 제5,352,793호에서는, 테트라하이드로피리딘 환 구조(tetrahydropyridine ring system)의 4번 위치에서 다양한 치환 패턴을 제공하고 있지 못하다.

따라서, 이러한 화합물들을 예를 들어 100g 이상의 양으로, 상업적 규모로 생산하는 것을 가능하게 하는 개선된 합성 방법을 제공하는 것이 필요하다.

본 발명의 목적은 상기한 단점 또는 문제점 중 하나 이상을 극복하거나 개선한, 또는 적어도 유용한 대안을 제공하는 자외선 흡수 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 바람직한 목적들은 하기 내용에 의해 보다 명확하게 드러나게 될 것이다.

본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 화합물 또는 이의 염을 합성하는 방법이 제공된다:

(a) 글루타르이미드(glutarimide)를 환원반응에 적용시켜 카보닐 산소 원자 중 하나를 히드록실 그룹(hydroxyl group)으로 전환시키거나, 또는 글루타르이미드(glutarimide)를 탄소 친핵체(carbon nucleophile)와 반응시켜 환형 아미드(cyclic amide)를 형성하는 단계;

(b) 상기 (a) 단계에서 글루타르이미드(glutarimide)를 환원시켜 얻어진 생성물을 산성 조건에 노출시켜 환형 아미드(cyclic amide)를 형성하는 단계;

(c) 상기 (a) 단계 또는 (b) 단계의 환형 아미드(cyclic amide)를 환원시켜 이에 대응되는 엔아민(enamine)을 형성하는 단계; 및

(d) 상기 (c) 단계에서의 엔아민(enamine) 생성물을 아실화(acylation) 시켜 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계.

적절하게는, 상기 화합물은 환형 엔아미노케톤(enaminoketone) 화합물 또는 이의 염이다.

바람직한 한 실시예로, 상기 환형 엔아미노케톤은 하기 화학식 1의 화합물이다:

[화학식 1]

여기서, R₁은 치환되거나 또는 치환되지 않은 C₁ 내지 C₁₂알킬, C₂ 내지 C₁₂ 알케닐(alkenyl), C₂ 내지 C₁₂ 알키닐(alkynyl), 아릴, 헤테로아릴, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬, C₃ 내지 C₇ 사이클로알케닐, C₂ 내지 C₉ 알카노일(alkanoyl) 및 카바모일(carbamoyl)로 이루어진 군에서 선택되고;

R₂는 치환되거나 또는 치환되지 않은 C₁ 내지 C₁₂ 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ 내지 C₇사이클로알킬 및 C₃ 내지 C₇ 사이클로알케닐(cycloalkenyl)로 이루어진 군에서 선택되고;

R₃ 및 R₄는 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, 히드록실(hydroxyl), C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy) 및 C₁ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R₃ 및 R₄는 함께 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 환 (five or six-membered ring)을 형성할 수 있고;

R₅ 및 R₆는 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬 및 C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R₅ 및 R₆는 함께 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며;

R₇은 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, C₁ 내지 C₁₂ 알킬, C₂ 내지 C₁₂ 알케닐(alkenyl), C₂ 내지 C₁₂ 알키닐(alkynyl), 아릴, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬(cycloalkyl), C₃ 내지 C₇ 사이클로알케닐(cycloalkenyl), C₂ 내지 C₉ 알카노일(alkanoyl) 및 카바모일(carbamoyl)로 이루어진 군에서 선택된다.

바람직하게는, 상기 (a) 단계는 화학식 2의 글루타르이미드(glutarimide) 화합물의 환원반응을 포함하거나 또는 탄소 친핵체(nucleophile)와 반응시켜 화학식 3 또는 4의 화합물을 제공하는 것을 포함한다:

[화학식 2]

[화학식 3]

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 상기 설명한 바와 같다.

(a) 단계와는 완전하게 분리되어 있는 단계로서의 (b) 단계는, 선택적인 단계이며, 바람직하게는 화학식 4의 환형 아미드(cyclic amide)를 제공하기 위해 화학식 3의 화합물을 산성 조건에 노출시키는 것을 포함할 수 있다:

[화학식 4]

바람직한 한 양태에 따르면, (a) 단계의 생성물을 산성 워크업(work up)에 노출시킴으로써 (b) 단계의 전환을 가져온다. 이런 방식으로 (a) 및 (b)단계는, 비록 양 단계는 여전히 순차적으로 진행이 되는 것이지만, 단일 반응과 워크업 단계가 결합된 것으로 여겨질 수 있다. 즉, 본 발명은 (b) 단계가 화학식 3의 화합물의 합성, 정제 및 분리가 완료된 이후에 수행되는 분리된 단계로 제한되는 것이라기 보다는, 본 발명이 청구하고 있는 바와 같이, (b) 단계는 화학식 3의 화합물과 같은 (a) 단계의 생성물과, 이것이 생성된 이후 어느 때라도 산과 반응시킴으로써 히드록실 그룹(hydroxyl group)이 제거된, 화학식 4의 화합물과 같은, (a)단계 생성물의 탈수된 환형 아미드 유사체를 생성한다.

한 양태에 따르면, R₇이 수소가 아닐 때, 탄소 친핵체와의 반응은 화학식 2의 화합물이 화학식 4의 화합물로 직접적으로 진행하는 반응으로 수행될 수도 있다.

바람직하게는, (c) 단계는 화학식 5의 엔아민(enamine) 화합물을 제공하기 위해 화학식 4의 화합물의 환원반응을 포함한다:

[화학식 5]

바람직한 한 양태에 따르면, 이후 (d) 단계는 화학식 5의 엔아민 화합물을 화학식 1의 화합물을 생성하기 위한 아실화(acylation) 반응에 적용하기 위해 수행된다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 상기 설명한 바와 같다.

바람직하게는, 아실화 반응은 화학식 5의 엔아민 화합물과 아실 할라이드(acyl halide)또는 무수물(anhydride)을 반응시킴으로써 수행된다.

적절하게는, 아실화는 직쇄(straing chain) 또는 분지형 알킬(branched alkyl)인 R₁그룹을 첨가하기 위한 알카노일화 반응(alkanoylation)일 수 있다.

화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물의 산성염을 형성하기 위하여 산 처리 단계에 적용되어질 수 있다.

본 발명의 제2 양태에 따르면, 화학식 3의 신규 화합물이 제공된다:

[화학식 3]

바람직하게는, R₇은 수소이다.

본 발명의 제3 양태는 본 발명의 제1 양태에 따른 방법으로 합성이 되어진 화학식 1의 화합물이다.

본 발명의 제4 양태는 본 발명의 제1 양태에 따른 방법으로 합성이 되어진 화학식 1의 화합물의 자외선 흡수 화합물로서의 용도이다.

바람직하게는, 본 발명의 제4 양태의 용도는 자외선 차단제 조성물의 구성성분으로서의 용도이다.

본 발명의 제5 양태는 제2 양태에서의 화합물을 화학식 1의 화합물을 합성하는데 이용하는 것 또는 화학식 2의 화합물의 전환을 포함하는 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법에 이용하는 것에 있다.

상기 각각의 부분에서 언급되어진 본 발명의 다양한 특징들 및 실시예들은, 적절하게 보완되고 수정되어 다른 부분에서도 적용이 된다. 결과적으로, 어느 한 부분에서 구체화된 특징들은 다른 부분에서 구체화된 특징들과 적절하게 조합될 수도 있다.

본 발명의 또 다른 특징들과 장점들은 이하 상세한 설명에서 보다 구체적으로 이해될 것이다.

본 발명은, 적어도 부분적으로는, 매우 개선된 특정 자외선 흡수 화합물들의 합성 방법의 개발에 근거를 두고 있다. 본 명세서에서 제시되는 방법은, 유사한 화합물들을 합성하는 특정한 종래의 합성 경로와 비교하였을 때, 보다 높은 총수율 (overall yield) 및 보다 적은 및/또는 간편화된 정제 공정이라는 측면에서 장점을 제공한다.

본 발명이 용이하게 이해될 수 있고 실질적인 효과를 더하기 위하여, 바람직한 실시예가 이하에서 첨부된 도면에 대한 설명과 함께 예시하는 방식으로 설명될 것이다.
도 1은 화학식 1의 화합물(A855)의 개선된 합성법에 대한 한 양태를 나타내는 합성 반응구성도 (synthetic scheme)이다.
도 2는 화학식 1의 화합물(A855)의 개선된 합성법에 대한 추가적인 양태를 나타내는 합성 반응구성도이다.
도 3은 도 1에 나타낸 것과 유사하게, 화학식 1의 대체 화합물(화합물 319)의 개선된 합성법을 나타내는 합성 반응구성도이다.
도 4는 도 1의 합성 반응구성도에 나타난 환형 무수물(cyclic anhydride) 중간체의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 도 1의 합성 반응구성도에 나타난 개방 사슬 중간체의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 도 1의 합성 반응구성도에 나타난 글루타르이미드 중간체의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 도 1의 합성 반응구성도에 나타난 환형 아미드(cyclic amide) 중간체의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8은 도 1의 합성 반응구성도에 나타난 환형 엔아민(cyclic enamine) 중간체의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 도 1의 합성 반응구성도에서 제조된 생산물(화합물 A855)의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은 도 1의 합성 반응구성도에서 제조된 생산물(화합물 A855)의 ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은 도 1의 합성 반응구성도에서 제조된 생산물(화합물 A855)의 순도를 HPLC 크로마토그램으로 나타낸 것이다.
도 12는 도 1의 합성 반응구성도에서 제조된 생산물(화합물 A855)의 UV-Vis 스펙트럼을 나타낸 것이다.

이하 본 발명의 도면에 대해서 자세하게 설명한다.

본 발명의 제1 양태에 따르면, 다음의 단계를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 합성하는 방법을 제공한다;

(a) 글루타르이미드(glutarimide)를 환원반응에 적용시켜 카보닐 산소 원자 중 하나를 히드록실 그룹(hydroxyl group)으로 전환시키거나, 또는 글루타르이미드(glutarimide)를 탄소 친핵체(nucleophile)와 반응시켜 환형 아미드(cyclic amide)를 형성하는 단계;

적절하게는, 상기 합성 방법은 환형 엔아미노케톤(enaminoketone) 화합물 또는 이의 염을 합성하는 방법이다.

바람직한 한 양태로, 상기 환형 엔아미노케톤은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이다:

[화학식 1]

R₃ 및 R₄는 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, 히드록실(hydroxyl), C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy) 및 C₁ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R₃ 및 R₄는 함께 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있고;

R₅ 및 R₆는 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬 및 C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R₅ 및 R₆는 함께 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있고;

R₇은 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, C₁ 내지 C₁₂ 알킬, C₂ 내지 C₁₂ 알케닐(alkenyl), C₂ 내지 C₁₂ 알키닐(alkynyl), 아릴, 헤테로아릴, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬(cycloalkyl), C₃ 내지 C₇ 사이클로알케닐(cycloalkenyl), C₂ 내지 C₉ 알카노일(alkanoyl) 및 카바모일(carbamoyl)로 이루어진 군에서 선택된다.

적절하게는, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로, 히드록실, 아미노, 할로(halo), C₁ 내지 C₆ 알콕시, C₂ 내지 C₆ 알케녹시(alkenoxy), C₂ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl), C₂ 내지 C₆ 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl), 카바모일(carbamoyl), 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아릴(aryl)로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.

바람직한 한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 R₁은 C₁ 내지 C₉알킬, C₂ 내지 C₉ 알케닐(alkenyl), C₂ 내지 C₉ 알키닐(alkynyl), C₂ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl) 및 C₂ 내지 C₆ 카바모일(carbamoyl), 벤질, 벤조일 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;

R₂는 C₁ 내지 C₉ 알킬, 벤질, 페닐, 헤테로아릴 및 C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R₃ 및 R₄는 수소, 히드록실(hydroxyl), C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy) 및 C₁ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 및

R₅, R₆및 R₇은 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl) 및 C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

특히 바람직한 한 양태에서, 화학식 1의 화합물의 R₁은 C₁ 내지 C₉ 알킬(이소알킬(isoalkyl)일 수 있으며; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함한다), C₂ 내지 C₆ 알케닐(상기 알킬 그룹에서 언급한 것들과 등가의 알켄(alkene)을 포함) 및 C₂내지 C₆ 알카노일(alkanoyl)로 이루어진 군에서 선택되고;

R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함하는, C₁ 내지 C₉ 알킬이며;

R₃ 및 R₄는 수소, 히드록실, C₁ 내지 C₆ 알킬(이소알킬일수 있으며; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함한다), C₁내지 C₆ 알콕시 및 C₁ 내지 C₆알카노일(alkanoyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 및

R₅, R₆ 및 R₇은 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬(이소알킬일 수 있으며; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함한다) 및 C₁내지 C₆ 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

매우 바람직한 한 양태에서, 화학식 1의 화합물의 R₁은 C₁ 내지 C₆ 알킬(이소알킬일 수 있으며; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함한다)로 이루어진 군에서 선택되고;

R₂는 C₁ 내지 C₆ 알킬(이소알킬일 수 있으며; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함한다)로 이루어진 군에서 선택되고;

R₃ 및 R₄는 수소 또는 C₁ 내지 C₆ 알킬(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함한 이소알킬(isoalkyl)일 수 있음) 중에서 독립적으로 선택되고;

R₅ 및 R₆은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R₇은 수소이다.

특정 조합이 명확하게 전체로서 나열된 것처럼, 이전의 단락에서 기술된 한 양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 R₁ 내지 R₇ 중 어느 하나라도 독립적으로, 이전의 단락에 기재된 어느 하나 또는 그 이상의 다른 한 양태에 정의된 바와 같은 R₁ 내지 R₇ 중 어느 하나와 조합될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 한 양태에서는, 하기에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온 또는 1-(1-tert-부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)옥탄-1-온, 또는 이들의 산성염이다:

또는

바람직하게는, 상기 산성염은 ?하이드로클로라이드 염 (염산염), 설페이트 염 또는 설포네이트 염 (바람직하게는, 알킬화된 설포네이트 염)이다.

본 명세서에서 사용된 일반적인 용어들의 정의에 대해, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 치환기를 함유하는 분지형 알킬을 의미하는 데, 예를 들어, 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 9개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 의미한다. 상기 치환기의 예시로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다. 언급되었던 탄소 갯수들은 탄소 골격(backbone) 및 탄소 분지에 관련된 것이며, 치환기에 속해있는 탄소 원자 (예를 들어, 주 탄소쇄에서 분지된 알콜시 치환기의 탄소 원자)는 포함하지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 알케닐 치환기를 의미하며, 예를 들어, 2 내지 6개의 탄소 원자(분지형 알케닐은 3 내지 6개의 탄소 원자), 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소원자(분지형 알케닐은 3 내지 5개의 탄소원자), 보다 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 치환기는 비닐, 프로페닐(propenyl), 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 이소부테닐, tert-부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄 알키닐 치환기를 의미하며, 예를 들어, 2개 내지 6개의 탄소원자(분지형 알키닐은 3 내지 6개의 탄소원자), 바람직하게는 2 내지 5 개의 탄소원자(분지형 알키닐은 바람직하게는 3개 내지 5개의 탄소원자), 보다 바람직하게는 3개 내지 4개의 탄소원자를 갖는다. 상기 치환기는 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, n-부티닐, sec-부티닐, 이소부티닐, tert-부티닐, 펜티닐, 이소펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다.

화학구조 내의 원자의 갯수 범위가 주어질 경우에는(예를 들어, C₁-C₁₂, C₁-C₈, C₁-C_6, C₁-C₄ 또는 C₂-C₁₂, C₂-C₈, C₂-C₆, C₂-C₄ 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 지시되어진 범위에 포함되는 탄소 원자의 갯수 범위 또는 개별적인 탄소의 원자 개수 또한 사용되어 질 수 있다고 명확하게 고려된다. 따라서, 예를 들어, 1-12 개의 탄소 원자(예를 들어, C₁-C₁₂), 1-6 개의 탄소 원자(예를 들어, C₁-C₆), 1-4 개의 탄소원자(예를 들어, C₁-C₄), 1-3 개의 탄소원자(예를 들어, C₁-C₃), 또는 2-8 개의 탄소원자(예를 들어, C₂-C₈)가 어떠한 화학 그룹(예를 들어, 알킬, 알킬아미노 등)에 대한 범위로 나열이 되었다면, 이는 이에 포함되는 범위(예를 들어, 1-2 개의 탄소원자, 1-3 개의 탄소원자, 1-4 개의 탄소원자, 1-5 개의 탄소원자, 1-6 개의 탄소원자, 1-7의 탄소원자, 1-8 개의 탄소원자, 1-9 개의 탄소원자, 1-10 개의 탄소원자, 1-11 개의 탄소원자, 1-12 개의 탄소원자, 2-3 개의 탄소원자, 2-4 개의 탄소원자, 2-5 개의 탄소원자, 2-6 개의 탄소원자, 2-7 개의 탄소원자, 2-8 개의 탄소원자, 2-9 개의 탄소원자, 2-10 개의 탄소원자, 2-11 개의 탄소원자, 2-12 개의 탄소원자, 3-4 개의 탄소원자, 3-5 개의 탄소원자, 3-6 개의 탄소원자, 3-7 개의 탄소원자, 3-8 개의 탄소원자, 3-9 개의 탄소원자, 3-10 개의 탄소원자, 3-11 개의 탄소원자, 3-12 개의 탄소원자, 4-5 개의 탄소원자, 4-6 개의 탄소원자, 4-7 개의 탄소원자, 4-8 개의 탄소원자, 4-9 개의 탄소원자, 4-10 개의 탄소원자, 4-11 개의 탄소원자 및/또는 4-12 개의 탄소원자 등)뿐만 아니라, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및/또는 12 개의 탄소 원자를 포함하고 구체적으로 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)" 또는 "할라이드(halide)"는 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드와 같은 7족 원소로부터 선택된 치환기를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 당업계에서 통상적으로 이해되는 바와 같이, 치환되지 않은 또는 치환된 방향성 탄소환(aromatic carbocyclic) 치환기를 의미한다. 아릴이라는 용어는 Huckel's 법칙에 따를 때, 평면구조 및 4n+2∏ 의 전자를 갖는 환형 치환기를 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 하나 또는 그 이상(특히 1 내지 4개)의 비-탄소 원자(특히, O, N 또는 S) 또는 이들의 조합을 포함하는 아릴 그룹을 의미하며, 이러한 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 탄소 또는 질소 원자에 알킬, -CF3, 페닐, 벤질 또는 티에닐(thienyl)이 치환되어 있거나, 또는 헤테로아릴 그룹의 탄소원자가 산소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하거나, 또는 헤테로아릴 그룹이 선택적으로 페닐 고리와 접합되어 있다. 헤테로아릴은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1 개의 헤테로 원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴(예를 들어, 티오펜(thiopenes), 피롤(pyrroles), 퓨란(furans)); 1,2 또는 1,3 위치에 2개의 헤테로 원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴(예를 들어, 옥사졸(oxazoles), 피라졸(pyrazoles), 이미다졸(imidazoles), 티아졸(thiazoles), 퓨린(purines)); 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴(예를 들어, 트리아졸(triazoles), 티아디아졸(thiadiazoles));3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴; 하나의 헤테로 원자를 갖는 6-원자 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘(pyridine), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 펜안트린(phenanthrine), 5,6-사이클로헵테노피리딘(cycloheptenopyridine); 2 개의 헤테로 원자를 갖는 6-원자 헤테로아릴(예를 들어, 피리다진(pyridazine), 시놀린(cinnolines), 프탈라진(phthalazines), 피라진(pyrazines), 피리미딘(pyrimidines), 퀴나졸린(quinazolines)); 3 개의 헤테로 원자를 갖는 6-원자 헤테로아릴(예를 들어, 1,3,5-트리아진(triazine)); 및 4 개의 헤테로 원자를 갖는 6-원자 헤테로아릴을 포함한다.

합성 방법과 관련하여, 바람직하게는 (a) 단계는 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 각각 생성하기 위해, 화학식 2의 글루타르이미드 화합물의 환원 또는 탄소 친핵체와의 반응을 포함한다. (a) 단계가 환원 단계인 경우에는, R₇은 수소일 것이다. (a) 단계가 탄소 친핵체와의 반응인 경우에는(예를 들어, 그리나드 Grignard 시약), 화학식 4의 화합물은 곧바로 생성이 되며, R₇의 종류는 친핵체의 종류에 따라 결정될 것이다.

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화학식 1에 대한 양태에 기재된 바와 같다.

화학식 2의 글루타르이미드 화합물은 상업적으로 구매가 가능한 물질일 수 있다. 많은 업체에서 상기 R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 위치에서 하나 또는 그 이상이 치환된 글루타르이미드를 제공한다. 글루타르이미드 자체 및 3,3-디메틸글루타르이미드는, 예시가 되는 2 종류에 불과하다. 화학식 2의 화합물을 합성할 수 있는 단계가 포함된 방법이 이하 논의될 추가적인 양태에 기재되어 있다. 이와 같은 방법으로, 상업적으로는 구할 수 없지만 필요로 하는 어떠한 글루타르이미드도 합성될 수 있고 (a) 단계에 사용될 수 있다.

당 기술분야에서 알려진 많은 종류의 환원제들이 본 발명의 환원 단계에 효과적으로 사용될 수 있다. 그러나, 이하에서 설명되는 바와 같이, 이 반응의 최적화는 상당한 실험을 통해서 얻어진 실험 조건에 달려있다.

글루타르이미드를 이에 대응되는 화학식 3의 히드록실 화합물로 환원시키는 것이 본 합성법에서 중요한 단계이며, 이 반응의 생성물은 문헌을 통해 보고된 바가 없는 신규한 화합물을 포함한다. 수소화붕소나트륨(NaBH₄)을 환원제로 이용하여 이 전환 반응을 수행했던 초기의 시도들은, 주 생성물로 많은 양의 고리가 열린 화합물이 분리가 되는 좋지 못한 결과를 가져왔다. HCl/EtOH 존재 하에서 수소화붕소나트륨(NaBH₄)을 이용한 환원반응은 개환 반응(ring opening)을 억제하였고 약 50%의 수율로 생산물이 제조되어, 적어도 작은 규모에서는 가능성을 나타내었다(이하 A855라고 지칭할 1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온 을 제조하였을 때). 그러나, 이 반응은 대규모의 합성에서는 안전 문제로 여겨질 수 있는 상당히 과량의 수소화붕소나트륨(NaBH₄)(>8 몰당량, mol equivalents)을 필요로 하였고, 반응이 완료되도록 할 수 없었기 때문에, 반응하지 않은 출발 물질들의 크로마토그래픽(chromatographic) 제거를 필요로 하였다.

나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 (Red-Al)을 이용하여 환원 반응을 진행하려 하였던 시도 또한, 최대 수율 약 50% (A855를 합성하였을 때)로 차선책에 불과하였다. 그리고 상당히 많은 출발물질이 남아있어 크로마토그래픽 제거를 필요로 하였다. 이 반응은 반응이 완료되도록 할 수 있었으나, 이는 생성물이 대응되는 아민으로 과도하게 환원되어 수율이 낮아지는 결과(약 30%)를 나타냈다.

글루타르이미드 출발 물질은 단지 환원만 가능하기 때문에, 이와 같은 관점에서, 과도한 환원반응에 상당한 양의 생성물 손실을 감수하면서, 리튬-알루미늄 하드라이드(LiAlH4)를 환원제로서 사용하는 것을 연구하게 되었다. 어떤 특정한 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, LiAlH4 에서 유래된 오르가노알루미네이트 (organoaluminates)의 낮은 용해도 때문에, 첫 번째 환원반응의 바람직한 생성물이 침전이 되어 나오고, 그렇게 함으로써 용액 안에 존재하는 어떠한 출발 물질에 비해 이것의 반응성이 낮아진다. 이런 방식으로, 디에틸 에테르(diethyl ether) 중의 초기의 글루타르이미드 용액을 LiAlH₄(0.52 몰당량)와 처리함으로써, 원하는 생성물이 약 80%로 분리될 수 있었다.

뿐만 아니라, 산성 워크업(acidic work-up)을 환원 과정에 포함시킴으로써89%의 수율로(A855의 경우) 하기 화학식 4의 탈수된 아미드(amide)생성물로 전환하는 것을 가능하게 하며, 이는 순수한 화학식 4의 화합물을 분리하는데 오직 수성 워크업(aqueous work-up)만을 필요로 하였다. 이 과정을 이용하면, A855의 합성을 위한 실시예에 설명한 바와 같이, (a) 및 (b) 단계가 한 단계로 합쳐질 수 있었고, 약 560g 의 초기 글루타르이미드가 약 440g의 엔아민 생성물로 전환되었다.

디에틸 에테르(diethyl ether) 반응 용액을 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)으로 교체하는 것을 연구하였고, 이것은 작은 규모로 가능하다는 것을 알 수 있었다. 그러나, 알루미네이트(aluminate)가 반응 혼합물 안에서 단일한 큰 덩어리를 형성하려는 경향을 나타내어 교반과 반응 담금질(reaction quenching)을 어렵게 만들었기 때문에, 대규모의 반응은 성공적이지 못했다. 이와 대조적으로, 디에틸 에테르는 잘 분산된 가루가 되도록 하였고, 이는 균일한 교반 및 반응 담금질의 결과를 가져다 주었다.

따라서, 본 발명의 한 양태에서, (a) 단계의 환원 반응은 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알루미늄 하이드라이드와 같은, 알루미늄 하이드라이드에 기초한 환원제를 이용하여 수행된다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 에테르 용제에서 수행되며, 바람직하게는 비환형 에테르, 가장 바람직하게는 디에틸 에테르 용제에서 수행된다.

(a) 단계의 환원에 대한 대안적인 한 양태에서는, 화학식 2의 화합물이 탄소 친핵체를 생성하는 시약에 노출이 될 수 있고, 그렇게 함으로써 비-수소 치환기를 R₇ 위치에 도입할 수 있다. 이 시약은 그리나드(Grignard) 시약 또는 다른 유기금속 시약일 수 있으며 팔라디움(palladium) 촉매작용을 포함할 수 있다. 이것은 R₇ 이 비-수소인 화합물을 얻고자 할 때에만 바람직한 접근 방법이다.

(b) 단계는, 바람직하게는, 화학식 4의 환형 아미드 화합물을 얻기 위해 화학식 3의 화합물을 산성 조건에 노출시키는 것을 포함한다:

상기에서 논의된 바와 같이, 바람직한 한 양태에서, (a) 단계의 생성물은 산성 워크업(work-up)에 노출이 되고, 그렇게 함으로써 (b) 단계의 전환을 가져옴으로써 화학식 4의 화합물을 얻게 된다. 이러한 방법으로 (a) 및 (b) 단계는 효과적으로 결합될 수 있다. 워크업(work-up)은 간단한 산성 수용액 워크업일 수 있다.

이러한 결합된 또는 단일한 반응 구성(reaction scheme)은 A855를 생성하기 위한 합성 반응구성 중 일부를 인용하여 하기와 같이 나타낼 수 있다. 환원 및 산성화 단계의 결합이 나타나 있다. 하기 반응구성은 (a) 단계의 환원을 통해 진행되었기 때문에, R₇(표시되지 않음)은 수소이다.

본 발명의 한 양태에서 R₇이 비-수소 치환기인 경우에는, 상기에서 언급한 그리나드 시약 또는 이와 유사한 유기금속 시약을 사용하는 대안적인 합성 방법은 일반적인 기술에 의해 분리가 가능한 화학식 3의 화합물 중간체 없이 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 결과를 가져올 수 있다. 따라서, (b) 단계는, R₇이 수소인 경우에만 필요하다고 할 수 있으므로, 선택적인 단계 이다. 즉, 여기서 (a) 단계는 탄소 친핵체가 포함된 반응이라기 보다는 환원 반응이다.

탄소 친핵체를 생성하는 시약은 화학식 R₈MgX로 표현되는 시약일 수 있으며, 여기서 R₈은 C₁ 내지 C₁₂ 알킬, 바람직하게는 C₁ 내지 C₉ 알킬, 보다 바람직하게는 C₁ 내지 C₆ 알킬 및 X는 할로겐이다. 바람직하게는, X는 브롬이다. 그리나드 반응은 오랜기간 사용되어왔으며 잘 이해되어져 있는 반응이므로, 필요한 반응 조건 및 이용할 수 있는 시약의 범위에 대해서는 본 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 바와 같다.

(c) 단계는, 바람직하게는, 화학식 5의 엔아민 화합물을 생성하기 위해 화학식 4의 화합물을 환원시키는 것을 포함한다:

다시 한번, 이 전환을 완성하기 위해서 다양한 종류의 상업적으로 이용 가능한 환원제들이 본 반응에 적합하게 사용될 수 있다. 하지만, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알루미늄 하이드라이드와 같은 알루미늄 하이드라이드에 기초한 환원제들을 사용하는 것이 특히 유용한 것으로 알려져 있다. 리튬 알루미늄 하이드라이드가 매우 바람직하다. 다시 한번, 에테르 용제, 특히 디에틸 에테르가 또한 바람직하다.

A855에 대한 실시예에서 설명한 바와 같이, 본 반응이 수행될 때 엔아민 화합물이 95%의 수율로 얻어진다는 것을 알 수 있었다. A855를 생성하는 경로에서 특정 생성물이 주위 조건에서 상대적으로 불안정하다는 것을 알게 되었고, 분해가 되는 것을 방지하기 위해 최소한의 간격으로 절차의 다음 단계로 넘어가는 것이 가장 바람직한 접근방법임을 알게 되었다. 상기 엔아민은 불활성 기체하에서 냉동고에서 일주일 이상 많이 분해되지 않고 보관될 수 있다. 용제를 제거하기 전에 화학식 5의 화합물이 형성된 반응 조 혼합물 (crude reaction mixture)에 소량의, 예를 들어 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 4 중량% 이하, 보다 바람직하게는 3 중량% 이하, 좀 더 바람직하게는 약 2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하의 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT)를 첨가하여 상기한 반응을 수행한다면, 최종 생성물의 안정성을 개선할 수 있다는 것 또한 알 수 있었다.

마지막으로, (d) 단계는 화학식 1의 화합물을 형성하기 위해, 화학식 5의 엔아민 화합물을 아실화(acylation, alkanoylation) 시킴으로써 수행될 수 있으며, 이는 바람직하게는 아실 할라이드 또는 무수물(anhydride)과 함께 반응시킴으로써 수행된다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화학식 1에 대한 양태에 기재된 바와 같다.

상기한 합성 경로의 총수율 (overall yield)은, 화학식 5의 화합물의 품질 때문에 가변적인 것으로 확인된 (d) 단계에서의 수율에 의해 상당한 영향을 받을 수 있다. 상당량의 분해를 방지하고자 어떠한 정제법을 사용할 수 있는 경우에는 거의 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 본 예시에서, A855를 합성하는 동안에, (d) 단계의 반응 이후에 실리카 패드로부터 용출에 의한 정제는 HPLC 97%를 초과하는 순도의 물질을 약 85%의 수율로 얻을 수 있었다. 만약 필요하다면, 두 번째 실리카 패드로부터의 용출은 HPLC 약 99%를 초과하는 순도의 생성물을 75%의 수율로 얻을 수 있었다.

본 반응에서 온도 조절이 수율 및 생성물의 순도의 최적화에 있어서 매우 중요함을 알 수 있었다. 본 반응 절차의 첨가 반응 동안에 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하지 못하면, 색상이 강한 반응 혼합물이 생성되며 수율 및 생성물의 순도도 상당히 감소하였다.

따라서, 바람직한 한 양태에서, (d) 단계의 반응은 약 20℃ 이하의 온도, 예를 들어 0℃ 내지 20℃, 바람직하게는 약 15℃ 이하의 온도, 예를 들어 0℃ 내지 15℃, 보다 바람직하게는 약 10℃ 이하의 온도, 예를 들어 0℃ 내지 10℃, 보다 더 바람직하게는 약 5℃ 이하의 온도, 예를 들어 0℃ 내지 5℃에서 수행이 된다. 실제적으로 사용되는 온도는 0℃, 1℃, 2℃, 3℃, 4℃ 및 5℃ 를 포함한다.

반응 혼합물에 상기에서 설명한 바와 같은 소량의 BHT(예를 들어, 약 1 중량%)를 첨가할 경우, 최종 생성물의 안정성에 도움이 된다는 것을 알 수 있었다. 이 항산화제를 사용함으로써, 일반적인 조건하에서 관찰될 수 있는 하나 또는 그 이상의 불순물의 형성을 줄이거나 제거해줌을 알 수 있었다.

아실화제는 다양한 종류의 상업적으로 이용 가능한 할로겐화산(acid halide) 또는 무수물(anhydride)로부터 선택될 수 있다. 이와 같이 상업적으로 이용가능한 화합물을 보여주는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 카달로그 및 다른 온라인 및 하드카피 데이터베이스에서 바람직한 R₁ 모이어티를 제공하는 시약을 선택할 수 있는 참고적인 자료를 제공해 준다. 예를 들어, R₁이 에틸로 선택된다면, 아실 클로라이드가 시약으로 사용될 수 있다. 반응 후에 바람직한 R₁ 모이어티를 제공할 수 있는 상업적으로 이용 가능한 적절한 할로겐화산(acid halide) 또는 무수물(anhydride)이 없다면, 즉각적인 이용을 위해 이러한 시약을 합성하는 것은 본 기술분야에서 일반적이다. 이와 같이, 매우 다양한 종류의 시약이 사용될 수 있으며, 따라서 R₁ 모이어티는 특별히 제한되지 않는다.

예를 들어, 아래의 1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온과 같은 특정한 화학식 1의 화합물과 관련하여, 장기간의 보관기간과 관련하여 안정성 문제가 발견되었다:

이 문제의 해결책으로서 뿐만 아니라 장기간의 보관 및 운반의 편이성을 가져오기 위해, 상기 화합물의 산성염을 만들게 되었다. 아스코르브산(ascorbic acid), 시남산(cinammic acid), 4-아미노벤조산(aminobenzoic acid) 및 염산(hydrochloric acid) 등을 이용하여 상기 화합물의 다양한 종류의 산성염 합성을 시도하였다. 이들 중 상기 화합물의 염산염(하이드로클로라이드 염)으로의 전환이 가장 성공적이었다.

1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온의 하이드로클로라이드 염의 형성은 다양한 방법에 의해 얻어질 수 있고, 이들 중 실질적인 예시 중의 하나로는, 상기 화합물의 ethereal 용액을 에테르 중 염산 용액과 반응시키는 것이다. 이는 1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온의 하이드로클로라이드 염을 검의 형태로의 침전을 유발한다. 이렇게 침전된 황백색(off-white)에 가까운 고체가 형성될 때까지 에틸 아세테이트와 함께 가열될 수 있다. 이후, 이 고체는 균일한 크기로 분쇄되고, 용액이 가열에 의해 어떠한 추가적인 변색이 발생되지 않을 때까지 추가적인 2 회분의 에틸 아세테이트와 함께 가열될 수 있다. 이러한 반응은 장기간의 보관에도 분해되지 않는 매우 안정한 생성물을 가져다 준다. 상기 하이드로클로라이드 염은 나트륨 바이카르보네이트(sodium bicarbonate) 및 페트롤륨 에테르(petroleum ether)와 같은 수성 염기 사이에서 분획시킴으로써 쉽게 유리 염기의 형태로 전환될 수 있다. 1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온은 100%의 HPLC 순도를 나타내는 옅은 노란색의 액체이다. 보다 큰 규모에서는, 에틸 아세테이트를 이용하여 떠있는 염을 반복적으로 세척하는 것에 의한 불순물의 제거 과정은 계속적인 추출 과정을 이용함으로써 보다 효율적으로 이루어질 수 있는 것으로 예상된다.

1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온의 하이드로클로라이드 염은 유리 염기와 필수적으로 동일한 λ_max 의 UV 스펙트럼를 보여주었다 (염의 경우 306 nm, 유리 염기의 경우 307 nm). 이러한 측정값이 UV 측정을 수행하기 위해 이용된 희석된 메탄올 용액 안에서 염의 불균화 반응에 따른 결과가 아니라는 것을 확인하기 위해, 비-양성자성 용액(non-protic solvent; THF)에서 반복적인 분석을 시행하여 이와 유사한 결과를 얻었다 (염의 경우 298 nm, 유리 염기의 경우 299 nm). 상기 염의 샘플은, 그 안정성을 확인하기 위해 진공 오븐 안에서 50℃ 로 7일간 가열되었다. 이러한 과정 이후에, 유리 염기 생성물은 특이하고 강한 악취와 함께 분해가 된 반면에, 상기 염은 색깔 또는 냄새 어느 면에서도 인식할 수 있는 변화가 나타나지 않았다. 이와 마찬가지로, 가열된 상기 염의 ¹H NMR 스펙트럼에서도 아무런 변화가 없었다.

이러한 발견은 보다 안정한 염의 형태를, 화학식 1의 화합물에 대한 장기 보관 매개체로서 또는 유사한 흡수 특성을 나타낸다는 것을 고려했을 때 그 자체로 자외선 흡수 화합물로서 이용하는 것을 가능하게 하였다. 상기 염의 형태는 유리 염기와 비교했을 때 물에 대한 용해도가 증가하였고, 이러한 점은 특정 제형에 있어서 또한 이점이 될 수 있다. 만약에 화학식 1의 화합물의 염이 일부 자외선 차단제 제형에서 지나치게 수용해성인 경우라면, 화학식 1의 화합물을 보다 지용성으로 만들거나, 또는 염산염(hydrochloric acid salt) 또는 황산염(sulphuric acid salt)을 만드는 대신에 알킬화된 설포닉산염(alkylated sulphonic acid salt)을 만드는 것과 같이 염을 만들기 위해 사용하는 산을 변경함으로써 수용해성을 감소시킬 수 있다.

최종적인 화학식 1의 화합물의 정제가 염 형성에 의해 이루어질 수 있고 크로마토그래픽(chromatographic) 정제의 필요성이 완전히 배제된다는 것은, 이러한 염 형성 방법의 추가적이고 중요한 장점 중 하나이다. 즉, 아실화 단계로부터 조 반응 생성물 (crude raction product)을 정제하는 것은, 화합물의 산성염(예를 들어, 염산염)을 생성하는 것과 이후 이를 단순히 여과 및 세척하는 단계와 함께 수득하는 것에 의해 이루어질 수 있다. 만약에 필요하다면, 이 염은 상기에는 논의된 바와 같이, 이후 쉽게 유리 염기로 전환될 수 있다. 그렇지 않다면, 상기에서 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 정제는 하나 또는 두 단계의 크로마토그래픽 여과 단계가 필요할 수 있다. 염을 생성함으로써 정제하는 방법은, 좀 더 순수한 최종 생성물을 얻을 수 있게 해줄 뿐만 아니라, 크로마토그래픽 절차에 비해 훨씬 저렴한 비용으로 대규모로 수행될 수 있다는 점에서 추가적인 이점을 제공해준다.

따라서, 한 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 신규한 산 부가 염에 있다. 이 염은 상기에서 언급한 바와 같이 염산염일 수 있으며, 이는 놀라울 정도로 효과적인 장기간 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 유리 염기와 거의 동등한 자외선 흡수성을 유지하기 때문에, 자외선 차단제 조성물과 같은 자외선 흡수 조성물로서 이용하는 것이 가능하다. 바람직한 화학식 1의 화합물의 산 부가 염은, 1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온 또는 1-(1-tert-부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)옥탄-1-온의 염산염 (hydrochloride salt)이다.

상기 기재된 제1 양태에 따른 합성 방법은, 화학식 2의 글루타르이미드 화합물의 사용으로부터 시작된다. 상기한 바와 같이, 정확한 치환 패턴을 가지는 글루타르이미드 화합물이 상업적으로 입수가능하지 않을 수도 있고, 대규모 합성을 하는 경우에는 충분한 양을 지속적으로 획득하지 못할 수도 있다. 이러한 이유로 인해, 본 발명의 특정 양태에서, 제1 양태의 합성 방법에서 화학식 2의 화합물의 합성에 이르게 되는 하나 또는 그 이상의 단계를 포함할 수 있다.

아래의 단계 (i)에 기재된 바와 같이, 반응 시작물질은 상업적으로 손쉽게 입수가능한 화학식 6의 치환된 디카복실산 (substituted dicarboxylic acid)일 수 있으며, 이 화합물을 환형화시켜 화학식 7의 환형 무수물을 수득할 수 있다:

[화학식 6]

[화학식 7]

여기서, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화학식 1에 대한 양태에 기재된 바와 같다.

화학식 6의 화합물은 비교적 단순한 디카복실산으로서, 이에 속하는 많은 화합물들이 상업적으로 입수가능하거나 기존의 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 따라서, R₃내지 R₆ 그룹의 선택의 범위가 넓다. 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich) 카달로그에서 이와 같은 여러 종류의 디카복실산의 정보를 제공하고 있다.

상기 반응은, 상대적으로 과 초과량의 아세트산 무수물 (acetic anhydride, 약 3.5 몰당량 mole equivalent)을 사용하여 시작되는 데, 순수한 형태의 화학식 7의 화합물을 수득하기 위해서는 장시간의 증류 및 그 이후의 재결정화를 필요로 하게 된다. 이 반응을 통해 수율 89%로 생성물을 얻게 되지만, 워크업에 필요한 시간과 노력을 고려할 때에 상기 반응은 대규모 공정의 경우에는 이상적이지 않음을 의미한다. 또한, 이러한 전환 반응은, 4배 과량의 티오닐 클로라이드를 사용하여 이룰 수도 있다.

수율 및 필요한 정제 노력에 있어서 상기 반응의 효율을 향상시키기 위해, 연속 흐름 조건(continuous flow conditions)을 사용하기로 결정하였다. 연속 흐름 공정을 위한 플로우 반응기 (flow reactor)는 통상적으로 튜브형 또는 미세유체 칩-기초 시스템 (microfluidic chip-based system)인 데, 시약이 튜브내로 연속적인 흐름으로 상이한 시점/지점에서 유입되는 것으로서, 플라스크 또는 큰 탱크 (배치 반응기)에서 이루어지는 것과는 상이하다. 소형의 튜브 및 장착된 자동화 기능으로 인해, 온도, 압력 및 반응 시간이 상세하게 조절될 수 있다. 이로 인해, 규모의 대형화의 용이성, 높은 재현성, 신속한 혼합과 열전달, 작은 규모의 반응기와 위험한 중간체의 봉쇄에 따른 향상된 안전성이 내재되어 있는 등 실질적으로 여러가지의 잇점을 제공한다.

실험을 통해서, 화학식 6의 디카복실산 (A855의 합성의 경우, 3,3-디메틸글루타르산)을 화학식 7의 바람직한 무수물로 신속하게 전환시킬 수 있는 연속 흐름 시스템을 개발하였다. A855의 합성의 경우, 이는 양적인 수율 및 높은 처리량으로 이루어졌다. 연속 흐름 조건 (1.2 몰당량 vs. 3.5 몰당량)에 기인하여 아주 적은 과량의 아세트산 무수물만을 사용하여 이러한 전환 과정을 수행할 수 있음에 따라, 순수한 생산물을 얻는 데에 필요한 분리 과정은 잔류 용제를 증발시키는 것뿐이었다. 이 공정을 사용하여, 750g의 3,3-디메틸글루타르산을 약 669g의 3,3-디메틸글루타르 무수물로 전환시켰다. 이 경우, 3,3-디메틸글루타르산 무수물 (CAS# 4160-82-1)은 상업적으로 입수가능하며 제조 공정에 출발 물질로서 사용할 수 있지만, 출발 산 물질에 비해 2배 가량 비용이 비싸다. 또한, 시판되고 있는 무수물을 분석해보면, 상당량의 불순물이 존재함을 알 수 있다. 따라서, 상기한 환형 무수물을 다량 또는 질적인 수율로 간단한 방식으로 합성할 수 있다는 것은, 분명히 장점이 된다.

따라서, 바람직한 한 양태에서는, 단계 (i)는 배치 합성 (batch synthesis)이 아닌 연속 흐름 조건하에서 수행된다.

다음 단계는, 화학식 7의 환형 무수물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 반응이다. 이 단계는 아래의 단계 (ii)에 나타나있다:

[화학식 8]

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 상기에서 설명된 화학식 1에 대한 하나 또는 그 이상의 양태에 기재된 바와 같다.

본 반응은 무-용제 공정 (solvent-free process)으로서 수행될 수 있는 데, 이는 대규모 공정에는 적합하지 않은 것으로 연구결과 밝혀 졌다. 상기 반응에 대한 소규모 배치(small scale batch) 연구결과, 생산 수율은 높게 나타났으나 발열성이 큰 것으로 나타나, 상기 반응이 대규모로 수행될 때의 조절의 용이성과 관련한 안전성 문제가 대두되었다. 희석을 많이하는 반응 공정과 외부 냉각공정을 사용하는 것을 피하기 위해, 연속 흐름 공정을 고안함으로써 상기 반응이 좀 더 용이하게 조절될 수 있고 대규모로 수행되는 경우에도 안전하게 진행될 수 있도록 하였다. 이는, 산업적 또는 상업적인 규모로 생산물을 제공할 수 있도록 상기 반응이 수행될 때, 이러한 점들은 분명히 잇점을 제공하게 된다.

이러한 방식으로, DCM 또는 출발 물질의 용해성에 기초하여 쉽게 결정될 수 있는 다른 적합한 용제 중의 상기한 출발 무수물의 용액을, DCM 또는 기타 적합한 용제 중의 아민 용액과 혼합하고 나서, 이렇게 혼합된 스트림(stream)을 3분간 50℃로 가열된 일련의 코일을 통과시켰다. 그리고 나서, 이러한 용출 스트림을 희석된 HCl 용액으로 세척하여 과량의 아민을 제거하고, 진공하에서 용제를 제거하여, A855의 합성동안에, 99% 수율로 생성물을 수득하였다. 이러한 공정을 사용함으로써, 664g의 3,3-디메틸글루타르 무수물이 989g의 대응하는 글루타르아미드 생성물로 전환되었다.

따라서, 상기 단계 (ii)의 반응은, 배치 공정 조건 (batch process conditions)이 아닌 연속 흐름 조건 (continuous flow condition) 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 7의 화합물과의 반응에 사용하기위해 선택되는 아민은, 화학식 1의 최종 생산 화합물에서 필요로 하는 R₂ 모이어티에 기초하여 선택될 것이다. 매우 다양한 범위의 1차 아민 (primary amine)이 상업적으로 입수가능하고/하거나 용이하게 합성할 수 있기 때문에, 매우 다양한 R₂ 그룹을 선택할 수 있다. 따라서, 이 점에 있어서 화학적인 부분은 특별히 제한적이지 않다.

단계 (ii)의 반응은, 온도 10 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 70℃, 보다 바람직하게는 30 내지 65℃, 보다 더 바람직하게는 약 40 내지 약 60℃에서 수행될 수 있다. 선택되는 최종 온도는, 반응물 및 보다 크게는 반응에 사용되는 용제에 따라 결정된다.

화학식 2의 화합물을 제공함에 있어서 최종 단계는 아래의 단계 (iii)로서, 화학식 8의 펜타노익산(pentanoic acid)을 결정화함으로써 화학식 2의 환형 글루타르이미드를 수득하는 단계를 포함한다:

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기에서 설명된 화학식 1에 대한 하나 또는 그 이상의 양태에 기재된 바와 같다.

상기 단계 (ii)에서와 같이, 본 반응은 무-용제 공정 (solvent-free process)으로서 수행될 수 있는 데, 이는 대규모 공정에는 적합하지 않은 것으로 연구결과 밝혀졌다. 극초단파 가열 (microwave heating)을 이용하여 A855를 합성하는 동안에 초기의 소규모 배치 (small scale batch) 시험결과, 티오닐 클로라이드 존재하에 상기 출발물질의 CHCl₃ 용액을 10분간 80℃로 가열함으로써 상기 전환 반응이 이루어질 수 있음을 알 수 있었다. 다수의 소규모 극초단파 반응이나 잠재적으로 위험성을 가지고 있는 대규모의 봉합된 용기 (sealed vessel)를 사용해야 할 필요성을 없애기 위해, 상기한 초기의 극초단파 시험결과에 기초하여 연속 흐름 반응을 개발하였다.

따라서, CHCl₃ 중의 상기 출발 물질의 용액을, CHCl₃ 중의 티오닐 클로라이드 용액과 혼합한 후, 혼합된 시약 스트림을 95℃로 가열된 일련의 코일을 10분간 통과하도록 하였다. 수성 워크업 (aqueous work-up) 후, 생성된 글루타르이미드를 수율 97%로 수득하였다. 이러한 방식으로, 출발물질인 5-(이소부틸아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노익산 924g을 전환시켜, A855 합성하는 동안에 글루타르이미드 생성물 약 844g을 수득하였다. 다양한 다른 종류의 용제가 본 단계에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 보이며, 사용되는 특정 출발물질의 용해도에 기초하여 선택될 수 있다.

따라서, 바람직하게는, 단계 (iii)의 반응은 배치 공정 조건 (batch process conditions)가 아닌 연속 흐름 조건하에서 진행된다. 환형 공정(cyclisation)에 선택되는 시약은, 다양한 종류의 탈수제 (dehydrating agent)로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 다양한 무수물과 특정의 강산 또는 산 할라이드 (acid halide)가 적합할 수 있다. 바람직한 탈수제는 티오닐 클로라이드이다.

단계 (iii)의 반응은, 온도 10 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 95℃, 보다 바람직하게는 60 내지 90℃, 보다 더 바람직하게는 약 70 내지 약 85℃에서 수행될 수 있다. 선택되는 최종 온도는, 반응물 뿐만 아니라, 크게는 반응에 사용되는 용제에 따라 결정된다.

300g 규모로 A855를 생산하는 데에 사용되는 전체적인 합성 반응구성이 도 1에 나타나있다. 상기한 바와 같이, 구입한 화학식 2의 글루타르이미드 출발 물질을 사용하여 단계 3 이후부터 합성 반응을 시작할 수 있다. 하지만, 특히 A855 생산물을 대규모로 합성하는 경우, 화학식 6의 디카복실산으로부터 시작하는 반응공정을 따르는 것이 총 수율, 안전성 및 노동 강도 측면에서 잇점이 크다. 총 수율은 82 중량%로서, 생산되는 A588 화합물 100g 당 출발물질 산(starting acid) 122g (또는 무수물 108g)이 필요하다.

본 공정을 더 간소화할 수 있다. 도 1에 나타나있는 최초 3번째까지의 공정을 하나의 단일 연속 흐름 공정으로 통합할 수 있다. 또한, 그 이후의 2개의 후속 LiAlH₄ 환원 단계를 통합할 수 있는 데, 첫째 환원 워크-업에서의 에테르 용액을 둘째 환원 워크-업을 위한 LiAlH₄ 용액에 첨가함으로써 이루어질 수 있는 데, 이를 통해 용제 제거 단계를 회피할 수 있다.

화학식 2의 화합물을 합성하기 위한 상기한 단계 (i) 내지 (iii)을 대체하는 방법으로서, 화학식 4의 글루타르이미드의 N-알킬화 공정을 나타내는 단계 (ia)를 포함할 수 있다:

[화학식 9]

화학식 9의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 상기 단계 (i) 내지 (iii)에 대략적으로 기재된 방식과 동등한 방식으로 합성될 수 있는 데, 다만 R₂ 그룹을 아민을 경유하여 질소 상에 조기에 도입하지는 않는다.

촉매성 18-크라운-6 (catalytic 18-crown-6)의 존재하에 염기로서 칼륨 카보네이트를 사용하여 이소부틸 브로마이드 (isobutyl bromide)로 3,3-디메틸글루타르이미드 (CAS# 1123-40-6)의 알킬화에 대해 연구하였다. 이 반응을 통해, 비록 반응 시간이 장시간 (66 시간)이라는 점은 있으나, 가열하여 톨루엔 중에 환류시킴으로써 약 85%의 수율로 원하는 생성물을 수득하였다. 따라서, 바람직한 반응 경로는 아닐 지라도, 단계 (ia)의 접근방법은 단계 (i) 내지 (iii) 중 하나 또는 그 이상과 병행하여 또는 이를 대신하여 사용하는 데에 유용할 수 있다. N-알킬화는 비-3차 유기염화물 시약 (non-tertiary organohalide reagents)의 사용으로만으로 한정될 수 있다. tert-부틸 등과 같은 3차 그룹을 이용하여 알킬화시키는 것이 바람직한 경우, 알킬화 시약으로서 적합한 알코올을 사용하는 Mitsonobu 반응을 사용하여 바람직한 결과를 얻을 수 있다.

단계 (ia)로부터 시작하여 A855를 합성하는 합성 반응공정은 도 2에 나타나있는 데, 전환 공정 2, 3, 4 및 5는 이미 상기한 바와 같고 도 1에 기재된 것과 같다 (단계 2 및 3은 결합된 것으로서, 즉 도 1에서 "one-pot"이다).

상기한 제1 양태의 합성방법을 1-(1-tert-부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)옥탄-1-온 (이하, 화합물 319)의 합성에도 사용할 수 있다. 이러한 합성 공정은 도 3에 나타나있다. 도면에 나타난 단계들은 상기한 단계 (i) 내지 (iii)과 (a) 내지 (d), 및 이들의 변형 또는 대안에 직접적으로 대응하는 데, 유사한 조건들이 적용될 수 있다. 차이점은 도 3의 전환 공정 2에서의 아민의 특성에 있는 데, A855와 비교하여 R₂ 모이어티가 상이하고, 보다 장쇄의 R₁ 그룹을 제공하기 위해 최종 전환공정에서 산 클로라이드 (acid chloride)를 사용한다는 점이다.

따라서, 본 명세서에 기재된 일반적인 합성 방법은 기존의 공지 기술의 방법(A855의 합성에 관한 방법을 포함)에 비해 많은 장점을 가지고 있다. 예를 들면, 미국특허 제5,637,718호에서는 실시예 1, 25 및 26에서 3가지의 주요 합성 경로를 예시하고 있다. 추가적으로, 상기 미국특허에서는 알파-디하이드로피라논으로부터 시작하여 최종 화합물에 이르는 경로를 언급하고 있지만, 이러한 경로를 실제적으로 예시하고 있지는 않다. ICI에서 상기한 경로에 대해 발표하였다 (Synth. Commun. 1993, 23, 2355).

미국특허 제5,637,718호의 실시예 1에 나타나있는 경로의 경우, 우선, 출발 물질이 바로 입수가능하지 않으며, 2단계 공정을 거쳐 합성하여야 한다. 이를 위해서는, 독성 시약인 수은 아세테이트 (mercuric acetate)를 사용해야 한다. 또한, 라디칼 HBr 첨가를 필요로 하는 데, 이는 대규모 공정에서는 제대로 수행되지 못한다. 본 공정을 테스트함에 있어서, 연관된 라디칼 HBr 첨가와 관련하여 어려움이 있었다. 중요한 점은, 이러한 공정의 총 수율이 최적 수준에 미치지 못한다. 중간체를 증류시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 최종 생성물을 정제해야 하는 필요성이 있기 때문에, 잠재적으로 수율 저하 및 노동이 많이 드는 공정이다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 경우에도, 최종 생성물의 순도는 최적 이하이다.

미국특허 제5,637,718호의 실시예 25에 나타나있는 경로의 경우, ICI에 의한 Synth. Commun. 1993, 23, 2355에 기재되어 있는 바와 같은 많은 문제점들을 가지고 있다. 비교적 짧은 합성 경로를 가지고 있지만, 총 수율은 최상의 경우에도 중간 정도 (30-40%)이고, 3차 아민 (tertiary amine)을 엔아민으로 변환하는 경우에 중간 정도의 수율밖에 얻을 수 없으며, 매우 위험한 물질인 수은 아세테이트 (4-4.5 당량)을 매우 과량 사용하여야 하고 수소 설파이드 (hydrogen sulfide) 가스를 필요로 하며, 이 후에 과량의 수은 시약을 제거하기 위해 지루한 워크-업을 거쳐야 하기 때문에 실용성이 없는 것으로 판명되었다. 또한, 증류를 이용한 중간체의 정제 공정을 필요로 한다. 또한, 무수물을 이미드 화합물로 변환시키기 위해 과량의 아세트산 무수물을 사용하였다. 또한, 이러한 반응 경로는 산화환원 화학적인 측면에서 비효율적이다. 이미드 화합물은 3차 아민으로 완전히 환원된 후, 엔아민으로 다시 산화되어야 한다.

미국특허 제5,637,718호의 실시예 26에 나타나있는 경로는 실시예 1의 중간체 생성을 위한 대안적인 경로이다. 이는 장시간이 소요되는 합성 방법이며, 출발 물질은 즉시 입수가능하지 않다. 총 수율은 최적 이하인 데, 장시간에 걸친 합성 과정에 걸친 손실에 기인한다. 또한, 중간체의 증류 및 최종 생성물의 크로마토그래피가 필수적이다. 규모가 큰 공정에서 본 작업을 재현하고자 시도하였는 데, 여러 단계에서 규모를 늘림에 있어서 어려움에 직면하였다. 특히, 라디칼 HBr 첨가와 Rosamund 환원 공정의 규모를 늘림에 있어서 어려움을 확인하였다.

본 발명의 제2 양태에서는 화학식 3의 신규한 화합물을 제공한다:

[화학식 3]

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 은 상기에서 설명된 화학식 1에 대한 하나 또는 그 이상의 양태에 기재된 바와 같다.

바람직하게는, 화학식 3의 화합물은 아래의 화학식 3a의 화합물이다:

[화학식 3a]

여기서, R₂, R₅ 및 R₆은 C₁ 내지 C₁₂ 알킬, C₁ 내지 C₉ 알킬 또는 C₁ 내지 C₆ 알킬(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함)로부터 각각 독립적으로 선택된다.

도 1 및 2의 합성 반응도에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식 3의 화합물은 본 발명의 합성 방법의 접근방식에서 주요 중간체 물질이다. 본 발명의 매우 바람직한 한 양태에서, 화학식 3 또는 3a의 화합물은 아래에 도시된 6-하이드록시-1-이소부틸-4,4-디메틸피페리딘-2-온 또는 1-tert 부틸-6-하이드록시-4,4-디메틸피페리딘-2-온이다:

본 발명의 제3 양태는, 본 발명의 제1 양태에 따른 방법으로 합성되었을 때의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 상기 방법은 디카복실산, 글루타르이미드 또는 환형 무수물로부터 시작하는 어떠한 반응 경로라도 포함할 수 있다.

본 발명의 제4 양태는, 본 발명의 제1 양태에 따른 방법으로 합성되었을 때의 화학식 1의 화합물의 UV 흡수 화합물로서의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 UV 흡수제 또는 차단제로서 매우 효과적이며, 페인트 제제 또는 기타 다양한 재료 응용 분야에서와 같이 태양의 UV 광선으로부터의 보호가 중요한 분야에 유용하게 응용될 수 있다. 특히, 이러한 화합물은 자외선 차단제형 중의 UV 차단제로서 유효하다.

바람직하게는, 본 발명의 제4 양태에 따른 용도는 자외선 차단 조성물의 성분으로서의 용도이다. 화학식 1의 화합물은, 물, 다양한 현탁제 및 계면활성제와 같은 일련의 표준적인 제형 성분제제들과 함께 자외선 차단 조성물중에 포함될 수 있다.

본 발명의 제5 양태는, 화학식 1의 화합물의 합성에 있어서, 또는 화학식 3의 화합물의 전환을 포함하는 화학식 1의 화합물의 합성 방법에 있어서 제2 양태의 화합물의 용도에 있다.

실시예

A855 (1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)프로판-1-온)의 합성

A855 화합물의 합성 반응도는 도 1에 나타나있는 데, 글루타르이미드 화합물은 환형 아미드로 점차적으로 진행되는 것으로 표시되어 있다(즉, 원-포트(one-pot) 반응 공정의 특성으로 인해서 중간체의 히드록실기를 포함하는 화합물은 표시되어 있지 않다).

4,4- 디메틸디하이드로 -2H-피란-2,6(3H)- 디온 (3,3-디메틸글루타르산 무수물)의 제조

3,3-디메틸글루타르산 (375g, 2.34mol)을 THF 중에 용해시켜 총 용액 935ml를 수득한 후, 아세트산 무수물 (265ml, 2.81mol)로 처리하였다. 그리고나서, 상기 용액을, 110℃로 가열되어 있고 8 Bar 내산성 배압 조절기 (acid resistant backpressure regulator)와 함께 장착된 일련의 4x10 ml 반응기 코일 (PFA 튜빙, 1mm i.d.)을 통해 10ml/분의 속도로 주입되었다. 이렇게 혼합된 용리제 (eluent)를 진공 증발시킨 후, 톨루엔 (100 ml)을 첨가하고나서, 이렇게 얻은 혼합물을 다시 증발시켜, 무색의 고체인 본 표제의 화합물을 수득하였다 (335.0g, 100%).

본 화합물의 양자 NMR 스펙트럼은 도 4에 나타나있다. 스펙트럼 데이터는 아래와 같다: δ_H (CDCl₃, 400 MHz) 2.62 (s, 4H), 1.17 (s, 6H).

3,3-디메틸글루타르산 무수물의 합성에 사용된 연속 흐름 조건에 따른 대표적인 반응공정도는 아래와 같다:

5-( 이소부틸아미노 )-3,3-디메틸-5- 옥소펜타노익산의 제조

10 ml/분의 속도로 주입한 4,4-디메틸디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 용액 (DCM 중의 1.3M, 1791 ml, 2.33 mol)을, 3.12 ml/분의 속도로 주입한 이소부틸아민 용액 (DCM 중의 5M, 278ml, 2.79 mol)과 주위 온도에서 T-피스 (T-piece)를 통해 혼합한 후, 50℃로 가열되어 있고 8 Bar 내산성 배압 조절기와 함께 장착된 일련의 4x10 ml 반응기 코일 (PFA 튜빙, 1mm i.d.)을 통과시켰다. 상기 배합된 용리제를 희석된 HCl 용액 (2M, 500 ml)로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시켜 노란색 오일을 얻은 후에 서있는 상태에서(on standing) 고형화시킴으로써, 크림 고체의 본 표제 화합물을 수득하였다 (496.6 g, 99%).

본 화합물의 양자 NMR 스펙트럼은 도 5에 나타나있다. 스펙트럼 데이터는 아래와 같다: δ_H (CDCl₃, 400 MHz) 6.17 (s, br, 1H), 3.18 (t, J6.3, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.97 (d, J6.7, 6H).

이소부틸아민과 3,3-디메틸글루타르산 무수물의 반응에 사용된 연속 흐름 조건에 따른 대표적인 반응공정도는 아래와 같다:

1-이소부틸-4,4-디메틸피페리딘-2,6- 디온 (3,3-디메틸-N- 이소부틸글루타르이미드 )의 제조

2.96 ml/분의 속도로 주입한 5-(이소부틸아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노익산 용액 (CHCl₃ 중의 1.63M, 935 ml, 1.52 mol)을, 1.04 ml/분의 속도로 주입한 티오닐 클로라이드 용액 (CHCl₃ 중의 6.85M, 167ml, 2.29 mol)과 주위 온도에서 T-피스 (T-piece)를 통해 혼합한 후, 95℃로 가열되어 있고 2x8 Bar 내산성 배압 조절기와 함께 장착된 일련의 4x10 ml 반응기 코일 (PFA 튜빙, 1mm i.d.)을 통과시켰다. 상기 배합된 용리제를 진공 건조시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르 (1000 ml) 중에 용해시키고나서, 물 (2x500 ml) 및 Na₂CO₃ 수용액 (10% w/w, 500 ml)으로 세척하였다. 그리고나서, 상기 에테르 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시켜 오렌지색 오일을 얻은 후에 서있는 상태에서 (on standing) 고형화시킴으로써 옅은 오렌지색 고체의 본 표제 화합물을 수득하였다 (291.3 g, 97%).

본 화합물의 양자 NMR 스펙트럼은 도 6에 나타나있다. 스펙트럼 데이터는 아래와 같다: δ_H (CDCl₃, 400 MHz) 3.63 (d, J7.4, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.10 (s, 6H), 0.88 (d, J6.7, 6H).

5-(이소부틸아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노익산의 환형화를 통해 대응하는 글루타르이미드를 수득하는 데에 사용된 연속 흐름 조건에 따른 대표적인 반응공정도는 아래와 같다:

6- 하이드록시 -이소부틸-4,4-디메틸피페리딘-2-온의 제조

테트라하이드로퓨란 (2.5 ml) 중의 1-이소부틸-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 (0.5g, 2.53 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 20℃ 이하로 온도를 유지하기에 충분한 속도로 리튬 알루미늄 하이드라이드 (테트라하이드로퓨란 중 1M, 2.53 ml, 2.53 mmol)와 함께 적가하여 처리하였다. 상기한 첨가 공정이 완료되면, 교반을 방해하는 다량의 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 10분간 교반하고나서, 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 (sodium sulphate decahydrate, 1 g, 30 mmol H₂O)를 첨가하여 담금질(quenching)하였다. 그리고나서, 상기 냉각 배치(cooling batch)를 제거하고, 상기 혼합물을 10분간 교반하고나서 여과시킨 후, 추가의 톨루엔을 사용하여 여과 케이크 (filter cake)를 세척하였다. 그리고나서, 배합된 여과물을 진공 증발시키고나서, 0-100% v/v 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하였다. 용리제를 포함하는 생성물을 증발시켜, 옅은 노란색 오일의 형태로 6-하이드록시-1-이소부틸-4,4-디메틸피페리딘-2-온을 수득하였다 (0.2g, 40%).

양자 NMR 스펙트럼 데이터는 아래와 같다: δ_H (CDCl₃, 400 MHz) 4.98-4.91 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.38-1.98 (m, 5H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).

1-이소부틸-4,4-디메틸-3,4- 디하이드로피리딘 -2(1H)-온의 제조

디에틸 에테르 (590 ml) 중의 1-이소부틸-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 (118g, 544 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 30℃ 이하로 온도를 유지하기에 충분한 속도로 리튬 알루미늄 하이드라이드 (디에틸 에테르 중 1M, 283 ml, 283 mmol)와 함께 적가하여 처리하였다. 상기한 첨가 공정이 완료되면 (대략 20분 소요), 상기 혼합물을 10분간 교반하고 나서 희석된 HCl 용액 (2M, 40 ml)을 첨가하여 담금질 (quenching)하고나서, 투명한 2상 용액 (clear biphasic solution)이 얻어질 때까지 추가의 HCl 용액 (4M, 450 ml)로 처리하였다. 그리고나서, 상기 냉각 배치를 제거하고 나서, 혼합물을 25분간 교반하고나서, 수성상 (aqueous phase)을 제거하였다. 그리고나서, 유기상 (organic phase)은 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 증발시켜, 옅은 오렌지색의 본 표제의 화합물을 수득하였다 (87.6 g, 89%).

본 화합물의 양자 NMR 스펙트럼은 도 7에 나타나있다. 스펙트럼 데이터는 아래와 같다: δ_H (CDCl₃, 400 MHz) 5.90 (d, J7.8, 1H), 4.95 (d, J7.8, 1H), 3.28 (d, J7.4, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 0.91 (d, J6.7, 6H).

1-이소부틸-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로피리딘의 제조

리튬 알루미늄 하이드라이드 펠렛 (11.52 g, 303 mmol)을 디에틸 에테르 (250 ml)에 첨가하고 20분간 주위 온도에서 교반한 후, 부드러운 환류 (gentle reflux)를 유지하기에 충분한 속도로 디에틸 에테르 (250 ml) 중의 1-이소부틸-4,4-디메틸-3,4-디하이드로피리딘-2(1H)-온 (55 g, 303 mmol)과 함께 적가하여 처리하였다. 상기한 첨가 공정이 완료되면 (대략 20분 소요), 상기 혼합물을 추가적으로 1시간 동안 가열 환류시키고 나서, 나트륨 설페이트 데카하이드레이트 (sodium sulphate decahydrate, 25.9 g, 804 mmol)를 부분 첨가(portionwise addition)하여 담금질(quenching)하였다.

이로 인해 얻은 현탁물 (suspension)을 20분간 교반하고, 무수 나트륨 설페이트 (10 g)로 처리하고나서, 추가 10분간 교반한 후, 1 중량%의 BHT (1 중량%가 100% 수율을 가져온다고 가정하여 계산한 것임)를 함유하는 플라스크 안으로 여과시켰다. 여과 패드를 디에틸 에테르 (2x100 ml)로 세척하고, 배합된 여과물을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공 증발시켜, 옅은 노란색 액체로서의 본 표제 화합물을 수득하였다 (48.2 g, 95%).

본 화합물의 양자 NMR 스펙트럼은 도 8에 나타나있다. 스펙트럼 데이터는 아래와 같다: δ_H (CDCl₃, 400 MHz) 5.78 (d, J7.9, 1H), 4.10 (d, J7.9, 1H), 2.92 (t, J5.7, 2H), 2.61 (d, J7.3, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.60 (t, J5.5, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.88 (d, J6.6, 6H).

1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)프로판-1-온의 제조

DCM (250 ml) 중의 트리에틸아민 (34.5 ml, 248 mmol) 및 1-이소부틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (43.5 g, 260 mmol)의 용액을 BHT (출발 엔아민 화합물에 대해 1 중량%)로 처리한 후, 냉각조에서 냉각시킨 후, 용액의 온도를 5℃ 이하로 유지하기에 충분한 속도로 DCM (150 ml) 중의 프로피오닐 클로라이드 (21.62 ml, 248 mmol)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 상기 반응 혼합물에 1 중량%의 BHT를 첨가하여, 소정의 불순물 형성을 감소시킬 수 있다. 첨가 공정이 완료되면 (대략 25분 소요), 상기 혼합물을 추가적으로 45분간 교반한 후에 물 (300 ml)로 담금질을 하고나서 추가적으로 10분간 강하게 교반하였다. 그리고나서, 유기상을 분리하고, 탄산 나트륨 용액 (10% w/w, 250 ml)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 그리고 나서, 진공 증발시켜, 오렌지색 오일의 형태로 조 생성물 (57.4 g)을 수득한 후, 0-5% 디에틸 에테르: DCM (1.5L)의 실리카 패드 (대략 6 중량 실리카)로부터 용리시켜 정제하였다. 용출물을 증발시켜, 순도 약 97%의 밝은 오렌지색 오일 (48.4 g, 88%)을 수득하였다. 그리고나서, 이렇게 수득한 조 생성물을 30% 디에틸 에테르: 페트롤륨 에테르 (1.5 L)의 제2 실리카 패드 (대략 6 중량 실리카, 페트롤륨 에테르로 컨디셔닝한 후에 페트롤륨 에테르는 제거됨)로부터 용리시켰다. 용출물을 증발시켜, 순도 98% 이상의 노란색 액체 형태의 본 표제 화합물을 수득하였다 (41.66 g, 75%).

본 화합물의 양자 NMR 스펙트럼은 도 9에 나타나있다. 스펙트럼 데이터는 아래와 같다: δ_H (CDCl₃, 400 MHz) 7.15 (s, 1H), 3.12 (t, J55.8, 2H), 2.96 (d, J7.4, 2H), 2.46 (q, J7.5, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.62 (t, J5.9, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.10 (t, J7.5, 3H), 0.92 (d, J6.7, 6H).

본 화합물의 탄소 NMR 스펙트럼은 도 10에 나타나있다. 스펙트럼 데이터는 아래와 같다:

δ_H (CDCl₃, 100 MHz) 196.3, 147.9, 114.7, 64.3, 43.5, 39.4, 30.2, 29.9, 28.2, 27.6, 20.0, 10.5

도 11에서는, HPLC 크로마토그램에서 보여주는 바와 같이, 수득한 생성물의 순도를 나타낸다.

도 12는 주요 피크가 UV λ_max 307 nm을 갖는 생성물의 UV-Vis 스펙트럼이다.

1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)프로판-1-온의 염산염의 제조

1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온 생성물의 일부 (2g)를 디에틸 에테르 (15 ml) 중에 용해시키고나서, 디에틸 에테르 중의 염화수소 2 M 용액(6.72 ml, 13.43 mmol)으로 교반하에 적가하여 처리하였다. 그리고나서, 상기 혼합물을 진공 건조시키고 나서, 수득한 노란색 검을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 처리한 후, 노란색 고체가 형성될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 고체 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 균일한 크기로 파쇄한 후에 여과시켰다. 이후, 상기 고체를 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 재현탁시키고나서, 30분간 교반하에 가열 환류시켰다. 그리고나서, 이러한 노란색 액체를 여과로 제거한 후, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 재현탁시키고 30분간 가열환류시켰다. 이후, 거의 투명한 액체를 여과 제거하고나서, 약간 황백색(off-white)을 띄는 고체를 50℃ 오븐에서 건조시켜 염산염 (출발 물질에 기초하여 79% 회수율)을 얻었다.

δ_H (DMSO-d₆, 400MHz) 8.15 (s, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.64 (q, J7.5, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.62 (t, J5.7, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.07 (t, J7.5, 3H), 0.86 (d, J6.6., 6H)

UV λ_max 306 nm

그리고나서, 상기 염산염의 일부 (3.4g)를 페트롤륨 에테르 (50 ml)와 탄산 나트륨 용액 (10% w/w, 75 ml) 사이에서 현탁시키고나서, 상기 고체가 완전히 용해될 때까지 흔들었다. 이후, 유기상은 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 증발시켜, 무취 및 HPLC 순도 100%를 갖는 옅은 노란색 오일로서의 생성물을 수득하였다 (2.7g, 73% 회수율). 스펙트럼 데이터는 상기한 바와 동일하였다.

따라서, 본 발명에서는, 자외선 차단제 (특히, 인간에 사용되는 자외선 차단 조성물에 사용)로서 유용한 화학식 1의 화합물 및 이의 산 부가염을 합성하는 신규한 방법을 제공한다. 본원에 개시된 방법은 기존의 공지 기술에 비해 뚜렷한 잇점을 가지고 있다. 상기한 목표 화합물을 다량 합성할 필요가 있는 경우에, 본 발명의 잇점들이 특히 발현되고 최대로 나타난다. 예를 들면, 50 g 이상, 바람직하게는 100 g 이상을 합성하는 경우, 본 발명은 전체적으로 우수한 총 수율을 가지면서도 광범위한 정제 기법 (예를 들면, 컬럼 크로마토그래피)이 상대적으로 적게 요구되며 안전성 프로파일도 우수하다. 또한, 단계 (i) 내지 (iii)는, 바람직한 치환기를 가진 환형 무수물 또는 글루타르이미드 출발 물질이 입수가능하지 않거나 비용 또는 입수가능성에 제한이 있는 경우에 매우 유용한 대안을 제공한다.

발간물, 특허출원서 및 등록특허 등 본원에 기재된 모든 참조문헌들은, 각 참조문헌들이 개별적으로 및 구체적으로 참조를 통해 포함되고 각 문헌의 전체 내용이 본원에 기재된 것과 같이 "참조를 통한 혼입 (incorporated by reference)"된 것이다.

본 발명을 설명하기 위한 문맥 (특히, 이하 특허청구항의 문맥)에서 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시사 (referent)들은, 다르게 기재되어 있거나 문백상 분명히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석한다. 용어 "comprising", "having", "including" 및 "containing"은, 달리 표시되어 있지 않는 한, 개방형 용어 (open-ended terms, 즉, "포함하지만, 그것으로만으로 제한되지 않는 (including, but not limited to)")로 해석된다. 본원에서 기재된 수치의 범위는, 달리 표현되어 있지 않는 한, 그 범위내에 속하는 개별적인 수치들을 각각 지칭하는 것을 간략하게 표현한 것으로 사용되며, 각 개별적인 수치들은 각각의 수치가 본원내에 개별적으로 기재되어 있는 것처럼 본원에 혼입되어 있다. 본 명세서에 기재된 모든 방법들은, 달리 기재되어 있거나 문맥상 분명히 모순되는 경우가 아니면, 모든 적합한 순서대로 수행될 수 있다. "such as" 등과 같이 모든 종류의 예시를 나타내는 용어를 사용하는 경우, 본 발명을 보다 잘 나타내기 위한 목적만으로 해석되며, 달리 표현되어 있지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도한 것이 아니다. 본 명세서의 어떠한 용어들도, 본 발명의 실시에 필수적인 비-청구된 구성요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

달리 정의되어 있지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 당업계에서 통상적인 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

본 명세서에는, 본 발명을 실시하는 데에 발명자에게 알려져 있는 최적의 모드를 포함하여 바람직한 양태들이 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 여러 양태들은, 당업자라면 본원의 상기한 기재 내용을 검토하게 되면 본 발명의 바람직한 여러 양태들의 변형/변이 양태들이 명백해 질 수 있을 것이다. 당업자라면 이러한 변형/변이를 적절히 사용할 것이고, 본원에 구체적으로 기재된 것 이외에, 본 발명의 실시를 위해 본 발명의 범위 및 정신 내에 속하는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명은 관련 법령에서 허용되는 바와 같이 특허 청구항에 기재된 청구 내용의 변형 및 균등한 내용을 포함한다. 또한, 달리 기재되어 있거나 문맥상 분명히 모순되는 경우가 아니면, 본 발명은 상기 기재한 구성요소들의 모든 가능한 변형 형태의 결합을 포함한다.

Claims

(a) 글루타르이미드(glutarimide)를 환원반응에 적용시켜 카보닐 산소 원자 중 하나를 히드록실 그룹(hydroxyl group)으로 전환시키거나, 또는 글루타르이미드(glutarimide)를 탄소 친핵체(carbon nucleophile)와 반응시켜 환형 아미드(cyclic amide)를 형성하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 글루타르이미드(glutarimide)를 환원시켜 얻어진 생성물을 산성 조건에 노출시켜 환형 아미드(cyclic amide)를 형성하는 단계;
(c) 상기 (a) 단계 또는 (b) 단계의 환형 아미드(cyclic amide)를 환원시켜 이에 대응되는 엔아민(enamine)을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서의 엔아민(enamine) 생성물을 아실화(acylation) 시키는 단계를 포함하는, 화합물 또는 이의 염을 합성하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 환형 엔아미노케톤(enaminoketone) 화합물 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법:
[화학식 1]

여기서, R₁은 치환되거나 또는 치환되지 않은 C₁ 내지 C₁₂알킬, C₂ 내지 C₁₂ 알케닐(alkenyl), C₂ 내지 C₁₂ 알키닐(alkynyl), 아릴, 헤테로아릴, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬, C₃ 내지 C₇ 사이클로알케닐, C₂ 내지 C₉ 알카노일(alkanoyl) 및 카바모일(carbamoyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂는 치환되거나 또는 치환되지 않은 C₁ 내지 C₁₂ 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ 내지 C₇사이클로알킬 및 C₃ 내지 C₇ 사이클로알케닐(cycloalkenyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R₃ 및 R₄는 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, 히드록실(hydroxyl), C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy) 및 C₁ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R₃ 및 R₄는 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 환 (five or six-membered ring)을 함께 형성할 수 있고;
R₅ 및 R₆는 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬 및 C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R₅ 및 R₆는 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 환을 함께 형성할 수 있으며;
R₇은 치환되거나 또는 치환되지 않은 수소, C₁ 내지 C₁₂ 알킬, C₂ 내지 C₁₂ 알케닐(alkenyl), C₂ 내지 C₁₂ 알키닐(alkynyl), 아릴, 헤테로아릴, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬(cycloalkyl), C₃ 내지 C₇ 사이클로알케닐(cycloalkenyl), C₂ 내지 C₉ 알카노일(alkanoyl) 및 카바모일(carbamoyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 C₁ 내지 C₉알킬, C₂ 내지 C₉ 알케닐(alkenyl), C₂ 내지 C₉ 알키닐(alkynyl), C₂ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl) 및 C₂ 내지 C₆ 카바모일(carbamoyl), 벤질, 벤조일 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)로 이루어진 군에서 선택되며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 C₁ 내지 C₉ 알킬, 벤질, 페닐, 헤테로아릴 및 C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐로 이루어진 군에서 선택되며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 및 R₄는 수소, 히드록실(hydroxyl), C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy) 및 C₁ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R₅, R₆및 R₇은 수소, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알카노일(alkanoyl) 및 C₁ 내지 C₆ 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₅, R₆및 R₇은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(isopropyl), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀(isoamyl) 및 헥실(hexyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이들의 직쇄 또는 분지형을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1-(1-이소부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 1-(1-tert-부틸-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)옥탄-1-온, 및 이의 산성염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 산 부가염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 산 부가염이 염산염 (hydrochloride salt)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 단계가 화학식 2의 화합물을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 반응을 포함하거나, 또는 화학식 2의 화합물을 탄소 친핵체와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₂ 내지 R₇는 독립적으로 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제15항에 있어서, (a) 단계가 환원 반응인 경우에 (b) 단계는 화학식 4의 화합물을 얻기 위해 화학식 3의 화합물을 산성 조건에 노출시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₂ 내지 R₇은 독립적으로 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
제16항에 있어서, (c) 단계는 화학식 5의 화합물을 생성하기 위해 단계 (a) 또는 (b)로부터의 화학식 4의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₂ 내지 R₇은 독립적으로 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제17항에 있어서, (d) 단계는 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 형성하기 위해, 화학식 5의 화합물을 아실화(acylation)시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₁, 내지 R₇은 독립적으로 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 환원 반응이 알루미늄 하이드라이드 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서의 산성 조건으로의 노출이, 단계 (a)의 환원 반응의 반응 혼합물을 워크업 (work-up)하는 중에 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 탄소 친핵체 반응이 유기금속 시약 (organometallic reagent)을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 유기금속 시약이 화학식 R₈MgX (여기서, R₈은 C₁ 내지 C₁₂ 알킬이고, X는 할로겐)의 그리나드 시약 (Grignard reagent)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서의 환원 반응이 알루미늄 하이드라이드 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 단계 (c)의 생성물에 첨가하여 안정성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 아실화 반응(acylation)이 온도 20℃ 이하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 온도가 0 내지 10℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
제25항에 있어서, 아실화 반응이 알카노일 반응 (alkanoylation)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 아실화 반응이 항산화제 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 글루타르이미드 출발 물질이 환형 무수물 (cyclic anhydride)을 통해 디카복실산(dicarboxylic acid)으로부터 합성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제29항에 있어서, 환형 무수물을 수득하기 위한 디카복실산의 반응이, 화학식 6의 디카복실산 화합물을 반응시켜 화학식 7의 환형 무수물을 수득하는 반응인 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 독립적으로 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제30항에 있어서, 화학식 7의 환형 무수물을 아민과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 독립적으로 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제31항에 있어서, 화학식 8의 화합물을 환형화시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 9 화합물의 환 질소 (ring nitrogen)에서의 반응을 통해 화학식 2의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제33항에 있어서, 상기 반응이 N-알킬화 (N-alkylation) 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 3의 화합물:
[화학식 3]

여기서, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 은 독립적으로 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
제35항에 있어서, 화학식 3의 화합물은 하기의 화학식 3a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
[화학식 3a]

여기서, R₂, R₅ 및 R₆은 C₁ 내지 C₁₂ 알킬 (직쇄 및 분지형을 포함)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 방법에 의해 합성된 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
화학식 1의 화합물의 합성에 사용되는 제35항 또는 제36항의 화합물 또는 이의 이의 염의 용도.
화학식 3의 화합물의 전환 (transformation)을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법 (여기서, 화학식 1 및 3의 화합물은 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다).